RSV INFEKTIONEN - PROPHYLAXE UND THERAPIE AUS PÄDIATRISCHER SICHT - Volker Strenger

RSV INFEKTIONEN –
PROPHYLAXE UND THERAPIE AUS
PÄDIATRISCHER SICHT
Volker Strenger

Conflict of Interest

u   Vortragshonorare, Advisory Boards und Unterstützung für
    Besuch von Fortbildungen:

    u   Abbvie
    u   Gilead
    u   GSK
    u   Janssen
    u   MSD
    u   Pfizer
    u   Sanofi
    u   Vifor

Respiratory Syncytial Virus
RSV

u   RNA Virus, Familie der Pneumoviridae
u   doppelschichtige Lipidhülle
u   Glycoproteine: Fusions- und Adhäsions-Protein (F- und G-Protein)
u   2 Gruppen (Antigenstruktur des G-Protein): A > B
u   Replikation in zilientragenden Epithelzellen der Atemwege
u   F-Protein => Synzytienbildung + Immunreaktion => Schädigung der Epithelien
u   Zelldetritus + Mucus => Verlegung der (kleinsten) Atemwege (Überblähung offener Areale)
u   Regeneration nach 4-8 Wochen
                                                  Bergeron et al., Immunopathology of RSV: An Updated Review. Viruses 2021
                                                  Carvajal et al. Host Components Contributing to Respiratory Syncytial Virus
                                                  Pathogenesis. Front Immunol 2019

RSV
     Erkrankung

     u    respiratorische Infektionen in jedem Lebensalter
     u    von banal bis (lebens-)bedrohlich
     u    Neugeborene/Säuglinge und Ältere
     u    NG/Sgl. in der 1.                (2.)   RSV-Saison: Bronchiolitis
           u   Apnoen
           u   Elektrolyt-Entgleisung
           u   Ateminsuffizienz

     u    hohe Krankheitslast in dieser Altersgruppe

Bergeron et al., Immunopathology of RSV: An Updated Review. Viruses 2021

RSV – Bronchiolitis
Saisonalität

                  Univ. Klinik f. Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Graz

Bronchiolitis
Klinik

u Reduzierter AZ, Trinkverweigerung, evtl. Dehydratation
u Husten, Rhinitis
u Atemnotsymptomatik:
    Tachypnoe, Einziehungen, Nasenflügeln,
    Einsatz der Atemhilfsmuskulatur, evtl Zyanose
u Hypoxie, Hyperkapnie
u Auskultation: Knistern, evtl. Giemen, evtl. „silent chest“
u   Th-Rö: evtl. nur diskrete Infiltrate, evtl. Atelektasen   (re OL),
    Überblähungsareale

RSV
Bronchiolitis

                NIV

RSV
Bronchiolitis

                HFO in Bauchlage

RSV
Bronchiolitis

                ECMO

RSV - Prophylaxe

                   Pollard et al., A guide to vaccinology: from basic principles to new developments.
                   Nature Reviews Immunology volume 21, 83–100 (2021)

                               aktive ó passive Immunisierung

Impfkonzepte im 1. Lebensjahr
   Geburt

                                                           ung
                                            ch aktiver Impf
                                     e Ak na
                             kindlich

            mütterliche
                        Ak

                                                         Protektiver Ak-Spiegel

Impfkonzepte im 1. Lebensjahr

                                                                             ?
   Geburt

                                                                    ung
                                                     ch aktiver Impf
                                              e Ak na
                                      kindlich

   m ütterliche
                  Ak
                                                                  Protektiver Ak-Spiegel

                       Erste Wintersaison

Aktive Immunisierung zur
RSV-Prophylaxe

u   1960er Jahre
u   Formalin-inaktivierter RSV Impfstoff
u   schwere Entzündungsreaktion bei erster Infektion nach
    Impfung:
„vaccine induced enhanced respiratory disease“ (ERD)

u   Rückschlag für die (RSV-) Impfstoff-Entwicklung

Aktive Immunisierung zur
RSV-Prophylaxe für Senior*innen

u   RSVPreF3

u   fast track approval bei FDA und EMA beantragt

u   Erwachsene ab 60 Jahren

u   Zulassung frühestens Sommer 2023

u   keine Zulassung für Neugeborene/Säuglinge oder
    Schwangere geplant

Impfkonzepte im 1. Lebensjahr
Impfung der Mutter in der Schwangerschaft

                                            Geburt

                                                     mütterliche
                                                                 Ak

                                                                                  Protektiver Ak-Spiegel

                                                             Erste Wintersaison

Aktive, maternale Immunisierung zur
   passiven RSV-Prophylaxe             LRTI

   u      Schwangere, n=4636
   u      RSV F Protein Vakzin
   u      2:1 randomisiert
   u      Outcome 90 Tage bzw. 1. Lebenshalbjahr

Bis Tag 90        Maternale   Placebo   Vaccine
                  Impfung               efficacy
RSV LRTI             1.5%        2.4%       39.4%                      LRTI
in-/outpatient                           (CI 5.3 – 61.2)
                                                            Hospitalisation
RSV LRTI             2.1%        3.7%       44.4%
Hospitalisation                          (CI 19.6 – 61.5)

Impfkonzepte im 1. Lebensjahr
   Geburt

            Ak nach passiver Immunisierung

                                             Protektiver Ak-Spiegel

                     Erste Wintersaison

RSV-Prophylaxe aktuell
passive Immunisierung

u   Monoklonaler Anikörper (MAB)
u   (Respigam =>) Palivizumab (Synagis® )
     u   rekombinant, humanisiert, IgG
     u   gegen F-Protein
u   Kinder mit Risiko
     u Frühgeborene (nach Risikoscore)
     u Kinder mit hämodynamisch relevantem Herzfehler
     u …mit pulmonologischer Indikation (CF, PCD, ILD, CDH)
     u …mit neuromuskulären Erkrankungen
     u …mit Trisomie 21
     u …mit Immundefizienz

u   i.m., monatlich während der ersten* Saison
     (*in Ausnahmefällen auch in der zweiten Saison)

RSV-Prophylaxe mit
Palivizumab (Synagis®)

u   Meta-Analyse 5 RCT

                                 !?
u   n=3.343
                                 !

u   i.e.L.   Kinder mit Risiko

u   Schutzwirkung…
    …könnte besser sein

Impfkonzepte im 1. Lebensjahr
   Geburt

            Ak nach passiver Immunisierung

                                             Protektiver Ak-Spiegel

                     Erste Wintersaison

Langwirksamer monoklonaler Ak (MAB)
Nirsevimab (Beyfortus®)

u   rekombinanter, humaner, monoklonaler Antikörper (IgG1 kappa)
u   1x pro Saison, i.m.
u   bindet an F1 und F2 Subunits des RSV Fusions-Proteins
u   verhindert viral entry
u   in vitro und in vivo bessere Neutralisierung als Palivizumab

u   zugelassen seit 3.11.22 zugelassen
                                                            Zhu et al, Sci Transl Med 2017;9

RSV-Prophylaxe mit Nirsevimab
   Frühgeborene
                                                                       RSV- LRTI

   u      FG, 29. bis 35. SSW, n=1453
   u      2:1 randomisiert
   u      1. RSV Saison
   u      Outcome bis 150 Tage
                                                                    RSV-LRTI
            nach Injektion                                    Hospitalisation

                  Nirsevimab   Placebo   risk                p-value
                                         reduction
RSV LRTI             2.6%         9.5%       70.1%

RSV-Prophylaxe mit Nirsevimab
   Reifgeborene (+ späte FG)
                                                 Immunisierung (aller?)
   u      >35. SSW, n=1480                   Neugeborenen ohne Risikofaktor?
                                                                  Kosten?
                                                             Kostenübernahme?
   u      2:1 randomisiert
                                                                          RSV-LRTI
   u      1. RSV Saison
   u      Outcome bis 150 Tage
            nach Injektion
                  Nirsevimab   Placebo   risk                p-value
                                         reduction
RSV LRTI             1.2%         5.0%       74.5%

Therapie der
RSV-Infektion

u   supportiv, intensiv-medizinisch:
    u   Flüssigkeits-Substitution
    u   Elektrolyt-Management
    u   O2
    u   Atemunterstützung
u   KEINE Evidenz für Benefit von:
    u   Steroide
    u   Bronchodilatator
u   Ribavirin?

Pipeline
Antivirale Therapie

u   inhalativ oder systemisch:
    u   ALX-0171(Fusionsinhibitor)
    u   ALN-RSV01 (interferrierende RNA, targeting RSV-N)
    u   Rilematovir (INI-53718678, Fusionsinhibitor)
    u   Presatorvir (GS-5806)
    u   EDP-938 (targeting RSV-N)

Antivirale Therapie
EDP-938: RSV Inhibitor

u   Erwachsene (n=115+63)
u   Virus Challenge
u   unterschiedliche Dosierungen vs. Placebo
u   Parameter:
    u   Viruslast
    u   Symptome
    u   Mukus-Produktion (Mukus-Gewicht)

Zusammenfassung
u   respiratorische Infektionen in jedem Lebensalter, saisonal
u   von banal bis (lebens-)bedrohlich, altersabhängig
u   bei Neugeborene/Säuglinge: Bronchiolitis
u   Prophylaxe:
     u   dzt. nur passive Immunisierung
          u   Palivizumab ó Nirsevimab
     u   aktive Immunisierung >60a? 2023?
     u   maternale, aktive Immunisierung
u   Therapie:
     u   dzt. supportiv
     u   evtl. neue antivirale Substanzen

u   Zukunft…?

Danke!

   Kinderzentrum Graz,
   Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde,
   Medizinische Universität Graz, Österreich
   volker.strenger@medunigraz.at