Therapie des Diabetes mellitus
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Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ
in Kooperation mit der Ärztekammer
Hamburg und der KV Hamburg
Hamburg, 16. Oktober 2013
Therapie des Diabetes mellitus
Hans Wille
Institut für Klinische Pharmakologie
Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen
www.pharmakologie‐bremen.de
1 H. Wille
Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ
in Kooperation mit der Ärztekammer
Hamburg und der KV Hamburg
Hamburg, 16. Oktober 2013
Therapie des Diabetes mellitus
… vom Typ 2
… medikamentöse Therapie
… mit Fokus auf (neue) orale Antidiabetika
Hans Wille
Institut für Klinische Pharmakologie
Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen
www.pharmakologie‐bremen.de
2 H. Wille
potenzielle Interessenskonflikte • Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell) • Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen (institutionell) • Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐BV nach § 73 Abs. 8 SGB V (institutionell) • Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐ Bewertungen (institutionell) • verschiedene Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS Essen, HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin, KVNO, ÄK‐Hamburg …) • Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“ • ordentliches Mitglied der AKdÄ 3 H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
4 H. Wille
AM‐Nutzen nach AM‐Nutzen‐Verordnung
§ 2 Begriffsbestimmungen
…
(3) Der Nutzen eines Arzneimittels i.S. dieser Verordnung ist
der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere
hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustands, der
Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des
Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder
einer Verbesserung der Lebensqualität.
(4) Der Zusatznutzen eines Arzneimittels im Sinne dieser
Verordnung ist ein Nutzen im Sinne des Absatzes 3, der
quantitativ oder qualitativ höher ist als der Nutzen, den die
zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist.
…
5 AM‐NutzenV vom 28.12.2010 H. Wille
Verfahren der AM‐Nutzenbewertung
• die Nutzenbewertung nach der AM‐NutzenV wird durch
G‐BA durchgeführt
– i.d.R. nach „Beratung“ durch das IQWiG (Dossier‐Bewertungen)
• die Nutzenbewertung erfolgt gegenüber der vom G‐BA
benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie
– nach internationalen Standards der EbM zu bestimmen
– „anerkannter Kenntnisstand im Anwendungsgebiet“
– nicht zwingend Arzneimittel – wenn, aber nur zugelassene
• Nutzen‐ & Schadensaspekte werden parallel bewertet
d.h. ein Zusatznutzen kann durch ein Mehr an Nutzen und/
oder – aber auch allein durch ein Weniger an Schaden
erbracht werden
6 H. Wille
patientenrelevante Endpunkte beim Dm2
• makrovaskuläre Ereignisse
• Infarkte, Insulte, periphere Gefäßverschlüsse …
• mikrovaskuläre Spätschäden
• relevante Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie …
• Symptome / Beschwerden durch Hyperglykämie
• Koma, Polyurie, Polydypsie, Schwäche …
• Lebensqualität
• ...
• unerwünschte Nebenwirkungen unter der Therapie
• kardiovaskuläre Ereignisse
• Pankreatitis, Pankreas‐Karzinome
• symptomatische Hypoglykämie
• relevante Gewichtszunahme
•…
7 H. Wille
Surrogatendpunkte beim Dm2
• Blutzuckerwerte
– nüchtern
– postprandial
• asymptomatische Hypoglykämie
• HbA1c‐Werte
• (wie?) geringe Gewichtszunahme
• …
Bisher ist keiner dieser Surrogatendpunkte bzgl. der
Prädiktion patientenrelevanter Therapieeffekte
ausreichend validiert!
– dies gilt auch für den HbA1c‐Wert …
8 H. Wille
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
9 H. Wille
HbA1c‐Ziel: nach ADA/EASD 6,5–7,5% 1. „More stringent HbA1c targets (e.g. 6.0–6.5%) might be considered in selected patients (with short disease duration, long life expectancy, no significant CVD) if this can be achieved without significant hypoglycaemia or other adverse effects of treatment. 2. Conversely, less stringent HbA1c goals — e. g. 7.5–8.0% or even slightly higher — are appropriate for patients with a history of severe hypoglycaemia, limited life expectancy, advanced complications, extensive comorbid conditions and those in whom the target is difficult to attain despite intensive selfmanagement education, repeated counselling and effective doses of multiple glucose‐lowering agents, including insulin“ 10 Diabetologia 2012; 55: 1577 H. Wille
relevante Endpunkt‐Studien für den Dm2
Pat./ Einschlusskriterien Therapiezielwerte & Antidiabetika Erzielter
Studie
Dauer Alle: Typ‐2‐Diabetes Prüfgruppe Kontrollgruppe HbA1c
UKPDS 3.867 neuer DM2, 25 – 65a; NBZ < 110 mg%, NBZ < 270 mg%,
34 & 33 ø 53a, HbA1c ø 7,1% möglichst langeSymptomfreiheit 7,1% vs.
11a 7,9%
1998 MF bzw. SH/Ins üblich Therapie
10.251 mit CV‐Risiko, 40 – 79a, HbA1c < 6% HbA1c 7 – 7,9%,
ACCORD HbA1c ≥7,5%; ø: 62a, 6,4% vs.
Antidiabetika‐ üblich Therapie
2008 3,5a 7,5%
HbA1c 8,1%, Dm 10a Kombinationen
11.140 mit CV‐Risiko, ≥ 55a; HbA1c < 6,5% HbA1c nach
ADVANCE ø: 63J, HbA1c 7,2%, lokaler Leitlinie, 6,5% vs.
Gliclazid + and.
2008 5a 7,3%
Dm 8a Antidiabetika üblich Therapie
1.791 unkontroll. Dm2, ≥ 55a; HbA1c < 6% HbA1c 8 – 9%,
VADT HbA1c ≥7,5%; ø: 60a, 6,9% vs.
Antidiabetika‐ üblich Therapie
2009 5,6a 8,4%
HbA1c 9,4%, Dm 12a Kombinationen
12.537 mit CV‐Risiko, ≥ 55a; NBZ < 95mg% üblich Therapie,
ORIGIN ø: 64a, HbA1c 6,4%, nach lokalen 6,2% vs.
Glargin + orale
2012 6,2a 6,5%
Dm 5a Antidiabetika Leitlinien
11 H. Willerelevante Endpunkt-Studien für den Dm2
Studie Erzielter makrovask. mikrovask. Hypoglykämie KG
Tod
Bezugszeit HbA1c Ereignisse Ereignisse schwere / Jahr Δ in kg
UKPDS 10,7a 7,4% vs.
‐7,1%* ‐8,8%* ‐2,5% ±0 ±0
(Metformin) 8,0%
UKPDS 11,1a 7,0% vs. +0,5%* +2
‐0,8% ‐2,3% ‐2,8%(*)
(SH bzw. Ins) 7,9% bzw. +1,2%* bzw. +4
ACCORD 6,4% vs. I. ‐0,6%
+1%* ‐0,3% +1,9%* +3,1
3,5a 7,5% II. ‐1,3%
ADVANCE 6,5% vs.
‐0,7% ‐0,6% ‐1,5%* +0,3%* +0,7
5a 7,3%
VADT 6,9% vs. N: ‐2,5%(*)
+0,9% ‐3% +1,5%* +4
5,6a 8,4% R: ‐5,8%(*)
ORIGIN 6,2% vs.
‐0,2% +0,5% ‐0,6% +0,7%* +2,1
6,2a 6,5%
12 %‐Angaben: ARR über Bezugszeitraum; * = signifikant; (*) = grenzwertig signifikant H. WilleUKPDS‐Nachbeobachtung (weitere 10 Jahre)
1. im Arm mit SH (Glibenclamid) oder Insulin
– (neu …) signifikante Minderung RRR ARR
• der Herzinfarktrate 15% 3,2%
• der Sterblichkeit 13% 3,5%
• mikrovaskulärer Komplikationen 24% 3,2%
2. im Arm mit Metformin bei Übergewichtigen
– (weiterhin …) signifikante Minderung RRR ARR
• der Herzinfarktrate 33% 6,3%
• der Sterblichkeit 27% 7,2%
– weiterhin kein Einfluss auf mikrovaskuläre Komplikationen
• in beiden Armen kein Einfluss auf Insulte oder pAVK
Hinweise für verzögerten Nutzen („legacy effect“) einer mäßig
intensiven BZ‐Einstellung mit Glibenclamid oder Insulin
13 NEJM 2008; 359: 1577 und 1565 H. WilleFazit – HbA1c‐Ziel & makrovaskuläre Schäden
der Nutzen einer normnahen BZ‐Einstellung …
– HbA1c‐Zielbereich ≤6,0‐6,5% vs. weniger strikt
– NBZ‐Zielbereich ≤95‐110mg% vs. weniger strikt
… wurde in mehreren Metaanalysen* zusammen getragen:
normnahe BZ‐Einstellung
¾vermindert nicht die Gesamt‐ oder kardiovaskuläre Mortalität
¾vermindert nicht das Gesamtrisiko makrovaskulärer Ereignisse
¾vermindert das Risiko nicht‐fataler Myokardinfarkte um 15%
¾(mehr als) verdoppelt das Risiko schwerer Hypoglykämie
¾führt bei speziellen Subgruppen zu mehr Schaden als Nutzen
– ältere Patienten mit längerem oder schlecht eingestelltem Dm2
– Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
14 * z.B.: H. WilleFazit – HbA1c‐Ziel & mikrovaskuläre Schäden
die Daten zum Nutzen einer normnahen BZ‐Einstellung
bzgl. mikrovaskulärer Folgeschäden sind nicht schlüssig
1) geringer Nutzen nur erkennbar für einzelne Subkriterien
– bspw. Rate an Albuminurie und Retinopathie – Relevanz?
2) Nutzen bzgl. patientenrelevanter Endpunkte nicht belegt
Makro‐ Progress relevanter
Dialyse Neuropathie
Albuminurie Retinopathie Visusverlust
UKPDS 33 n.s. 0,6% vs. 0,8% n.s. 7,9% vs. 11,2% 2,9% vs. 3,9%
ACCORD 4,4% vs. 6,1% 2,7% vs. 3,0% 3 von 4 Tests 19,1% vs. 20,7% 8,1% vs. 8,1%
ADVANCE 2,9% vs. 4,1% 0,4% vs. 0,6% 42% vs. 42% 6,0% vs. 6,3% ø
VADT 4,1% vs. 6,6% 0,8% vs. 1,2% 44% vs. 44% 17,0% vs. 22,1% ø
ORIGIN ø ø ø ø ø
15 = signifikanter Unterschied = grenzwertig signifikant H. WilleSchaden durch Gewichtszunahme unter AM?
• Gewichtszunahme in den relevanten (s.o.) Langzeitstudien
zwischen 0 kg und 4 kg
– 3 – 4 kg bei Ziel‐HbA1c unter 6%
– 2 – 4 kg unter Insulin
– 1 – 2 kg unter Sulfonylharnstoffen
– 0 kg unter Metformin
Gewichtszunahmen um 2‐4 kg unter Therapie sind für das
Risiko an Folgekomplikationen des Dm2 nicht relevant!
• indirekt bestätigt durch Ergebnisse der Look AHEAD‐Studie
– intensive Life‐Style Intervention bei Dm2 über 9,6 Jahre
16 H. WilleErgebnisse von Look AHEAD
kardiovaskuläre Todesfälle,
Infarkte, Insulte und/oder
stationäre Aufnahmen
wegen Angina pectoris
Gewichtsdifferenz im Mittel über den kardiovaskuläre Ereignisse
Studienverlauf 4% = 4 kg identisch
17 NEJM 2013; 369: 145 H. WilleNVL: Individualisierung der HbA1c‐Zielwerte
• ein HbA1c‐Zielkorridor von 6,5 % – 7,5 % (48 – 58mmol/mol)
zur Primärprävention von Folgekomplikationen
• aber der individuell adäquate Zielkorridor hängt zudem von
weiteren Aspekten ab
– Patientenwille nach Aufklärung über Nutzen / Risiken
– Alter und Komorbiditäten
• je jünger & gesünder, desto „strenger“
– Abwägung von Nutzen & Risiken der eingesetzten Substanzen
• Hypoglykämien, Gewichtszunahme
– speziell
• mit Metformin ca. 7 %; bei guter Verträglichkeit ev. darunter
• mit SH (Glibenclamid) und Insulin maximale Senkung auf 7%
18 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. WilleÜberblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
19 H. WilleDatenlage für Monotherapie beim Dm2
• valide (wenn auch sehr begrenzte) Nutzenbelege aus RCTs
mit patientenrelevanten Endpunkten existieren bisher nur
für
– Metformin
– Humaninsulin
– Glibenclamid, Chlorpropamid* (und Gliclazid?)
• die Datenlage für die verschiedenen SH ist unterschiedlich
– Glibenclamid Nutzen belegt UKPDS
– Chlorpropamid* Nutzen belegt UKPDS
– Gliclazid Nutzen möglich ADVANCE
– Tolbutamid* Schaden wahrscheinlich UGPD
– Glimepirid
– Gliquidon
Nutzen / Schaden‐Relation unklar,
– Glipizid* keine Daten aus adäquaten Studien!
20 * in D nicht im Handel H. WilleDatenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare RCT‐Daten mit patientenrelevanten Endpunkten
liegen bis heute (!) für diese häufige (!) Situation nicht vor …
wir haben nur ...
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs. Insulin (!) allein
– Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (sekundärer Endpunkt)
– HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von
Metformin + SH (Glibenclamid, Chlorpropamid) vs. SH (!) allein
– Zunahme Diabetes‐bedingter Todesfälle + 96% (p=0,039)
– Zunahme aller Todesfälle + 60% (p=0,041)
– trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
– in Substudie der UKPDS 34 mit 537 Patienten …
21 H. Wille2. Kombination Insulin + Metformin vs. Insulin
HOME-Studie
kein Ereignis (%)
Kombination makrovaskulärer Ereignisse
HR 0,61 mit p=0,02; ARR 6,5% NNT = 16
Insulin in beiden Gruppen als Basistherapie
22 Kooy: Arch. Intern. Med. 2009; 169: 616 H. WilleDatenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare Daten aus RCTs mit patientenrelevanten Endpunkten
liegen bis heute (!) für diese häufige (!) Situation nicht vor …
wir haben nur ...
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs. Insulin (!) allein
– Reduktion makrovaskulärer Ereignisse (sekundärer Endpunkt)
– HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von
Metformin + SH (Glibenclamid, Chlorpropamid) vs. SH (!) allein
– Zunahme Diabetes‐bedingter Todesfälle + 96% (p=0,039)
– Zunahme aller Todesfälle + 60% (p=0,041)
– trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
– in Substudie der UKPDS 34 mit 537 Patienten …
23 H. WilleDatenlage Zweifachkombinationen beim Dm2
belastbare Daten aus RCTs mit patientenrelevanten Endpunkten
Beide
liegenStudien
bis heuteerlauben keine
(!) für diese Antwort
häufige auf die
(!) Situation wichtige
nicht vor …
Frage, welches Mittel bei unzureichender Wirkung von
wir habenMetformin
nur ... eingesetzt werden soll / kann !!
1. gewisse Hinweise für einen Nutzen von Metformin + Insulin
vs.Genau
Insulindas wäre aber die für die Praxis relevante
(!) allein
– Fragestellung
Reduktion makrovaskulärer !! (sekundärer Endpunkt)
Ereignisse
– HOME‐Studie mit 390 Patienten über im Mittel 4,3 Jahre …
Dennoch hat der G‐BA für die Zweifachkombination
2. Hinweise für größeren Schaden unter der Kombination von
bei
unzureichender
Metformin + SHWirkung vonChlorpropamid)
(Glibenclamid, Metforminvs. alsSH
zweckmäßige
(!) allein
– Vergleichstherapie Metformin
Zunahme Diabetes‐bedingter + Glibenclamid
Todesfälle /
+ 96% (p=0,039)
– Zunahme allerGlimepirid
Todesfälle vorgegeben. + 60% (p=0,041)
– trotz besserer HbA1c‐Werte (7,7% vs. 8,3%)
–Dasinist nach der
Substudie derStudienlage
UKPDS 34 mitnicht nachvollziehbar
537 Patienten … !!
24 H. WilleÜberblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
25 H. Willeorale Antidiabetika – VO 2012 vs. 2011, Mio. DDD
• Biguanide 605 +‐0%
– Metformin
• Sulfonylharnstoffe 362 ‐12%
– Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid, Gliquidon
• Glinide 27 +‐0%
– Repaglinid, Nateglinid
• Glitazone 5 ‐35%
– (Pioglitazon)
• DDP4‐Hemmer = Gliptine 231 +29%
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, (Linagliptin)
• Gliflozine (SGLT‐2‐Hemmer) ø –
– Dapagliflozin
• Disaccharidase‐Hemmer 8 ‐15%
– Acarbose, Miglitol
26 H. WilleInkretin‐basierte Therapie bei Dm2
GLP‐1: Glugacon‐like‐peptide‐1
DPP‐IV: Dipeptidyl‐peptidase‐4 Exenatide
Liraglutid
Lixisenatid
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
(Linagliptin)
27 H. WilleWirkmechanismus der Gliptine
• sie hemmen glukoseabhängig die Dipeptidylpeptidase‐4
(DPP‐4) und so den Abbau von Inkretinen
– Glucagon‐like‐Peptid 1 (GLP‐1)
– Glucose‐dependent insulinotropic Peptid (GIP)
Stimulation der Insulin‐Sekretion &
Hemmung der Glukagon‐Sekretion
ABER:
• die Gliptine hemmen auch den Abbau von Chemokinen,
Zytokinen und Neuropeptiden
– als „natürliche“ Substrate der DPP‐4
• langfristige immunologische Folgen einer DPP‐4‐Hemmung
sind bisher nicht ausreichend bekannt / abschätzbar
– Hinweise für entsprechende Störwirkungen existieren (ff.)
28 H. WilleInkretin‐basierte Therapie bei Dm2
1. Inkretinmimetika, auch GLP‐1‐Rezeptoragonisten, ‐Analoga
– Exenatide (Byetta®) 2 x tgl. 5 – 10 µg s.c.
– Liraglutid (Victoza®) 1 x tgl. 0,6 – 1,2 mg s.c.
– Lixisenatide (Lyxumia®) 1 x tgl. 10 → 20 µg s.c.
2. Dipeptidylpeptidase 4 (DPP‐4)‐Hemmer = Gliptine zugel.
– Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®) 1 x tgl. 100 mg p.o. 2007
– Vildagliptin (Galvus®, Jalra®) 1 – 2 x tgl. 50 mg p.o. 2008
– Saxagliptin (Onglyza®) 1 x tgl. 2,5 – 5 mg p.o. 2009
– Linagliptin (Trajenta®) nicht im Handel 2011
Therapieprinzip ist jeweils die Verstärkung des Inkretinsystems
– GLP‐1‐Rezeptoragonisten: längere Wirkdauer als GLP‐1
– DPP‐4‐Hemmer: Blockade des Inkretin‐Abbaus
Tagestherapiekosten (TTK) je etwa 2€ – 10fach vs. SH / Metformin
29 H. Willezugelassene Indikationen für Gliptine
• Monotherapie, falls Diät unzureichend wirksam und
Metformin ungeeignet ist
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
• Zweifachkombination mit Metformin oder SH (oder Glitazon)
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
• Dreifachkombination* mit Metformin plus SH
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
• Kombination mit Insulin (mit / ohne Metformin)
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin
* Sitagliptin und Saxagliptin auch in Kombination mit Metformin + Glitazon
30 August 2013, aktuelle Fachinformationen H. Willezweckmäßige Vergleichstherapie lt. G‐BA*
für die Nutzenbewertung nach AMNOG
Gliptine Vergleichstherapie
als Monotherapie Glibenclamid o. Glimepirid
(Diät unzureichend, Metformin ungeeignet)
in Zweifachkombinationen
Metformin + Metformin +
Gliptin Glibenclamid o. Glimepirid
(falls Metformin ungeeignet) Glibenclamid o. Glimepirid +
Glibenclamid o. Glimepirid + Gliptin Humaninsulin
in Dreifachkombination
Metformin + Glibenclamid o. Glimepirid + Metformin + Humaninsulin,
Gliptin ggfs. nur Humaninsulin
in Kombination mit Insulin
Insulin + Gliptin Humaninsulin +/‐ Metformin
31 * nach Vorgabe des G‐BA für die Nutzenbewertung der Gliptine, 2012 H. WilleNutzen der Gliptine: das Fazit vorweg …
1. weniger symptomatische Hypoglykämien als unter
SH und Insulin – aber keine Reduktion schwerer*
Hypoglykämien bei einer Leitlinien‐getreuen Therapie
2. keine Belege für „positiven“ Nutzen i.S. der Reduktion
typischer Diabeteskomplikationen – vs. Placebo oder
anderen Antidiabetika !!
Als Beleg für einen Zusatznutzens gegenüber SH oder
Insulin erscheint diese Datenlage unzureichend !!
* per Definition Hypoglykämien, die medizinischer Fremdhilfe bedürfen
32 H. WilleBeispiel 1:
Monotherapie: Gliptine vs. SH (oder Insulin)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
Patienten HbA1c Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG
symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
Dauer (Wo) Δ % Δ kg
schwer** % %
Sitagliptin
Arjona Sitagliptin (25‐)50*mg / d; fix
2013 Glipizid 2,5‐20mg / d; Titration, falls NBZ > 120mg% und keine Hypos
(423) 303* 2,7 vs. 8,4 n.s.
0,11 ‐ 1,8 Ø Ø
54 2,0 vs. 1,9 (Tod: 0 vs. 4)
Saxagliptin
Ø
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
Vildagliptin
Ø
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
33 * relevant gemäß Zulassung; ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten H. WilleBeispiel 1:
Monotherapie: Gliptine vs. SH (oder Insulin)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
IQWiG‐Bewertung
Patienten HbA1c von Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG Sitagliptin auf Basis der Studie:
symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
Dauer (Wo) Δ% Δ kg
schwer** % %
• (zu Recht) kein Nachweis eines Zusatznutzen vs.
Sitagliptin
Glipizid (ohnehin in D nicht zugelassen …)
Arjona Sitagliptin (25‐)50*mg / d; fix
Glipizid 2,5‐20mg / d; Titration, falls NBZ > 120mg% und keine Hypos
2013• Gründe
(423) 303* 2,7 vs. 8,4 n.s.
0,11 ‐ 1,8 Ø Ø
¾Titration
54 von Glipizid vs.2,0
Fix‐Dosis
vs. 1,9 von Sitagliptin
(Tod: 0 vs. 4)
Saxagliptin
¾auffällige Differenz der NBZ‐Werte unter Sitagliptin vs.
Ø
kein RCT Glipizid
Ø (unter
Ø Glipizid
Ø im Mittel ca. 15mg%
Ø niedriger)
Ø Ø
Ø
¾Reduktion der symptomatischen Hypoglykämien
Vildagliptin
„nicht mehr als geringfügig“Ø= nicht relevant
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
34 * relevant gemäß Zulassung; ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten H. Willezusätzlich zu Metformin:
Beispiel 2:
Saxagliptin bzw. Linagliptin vs. SH
Patienten HbA1c KG Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
Dauer (Wo) Δ % Δ kg schwer** % %
Saxagliptin
Göke Saxagliptin 2 x 50mg / d; fix
2010 Glipizid 5‐20 / d; Titration NBZ > 110mg% und keine Hypos
858 3 vs. 36,3 1,9 vs. 2,1
0,06 ‐ 2,2 Ø Ø
52 0 vs. 0,9° n.s.
Linagliptin
Gallwitz Linagliptin 1 x 5mg / d; fix
2012 Glimepirid 1‐4mg / d; Titration NBZ > 100mg% und keine Hypos
0,4 vs. 12,6
1.551 1,6 vs. 3,4*
0,2 ‐ 2,7 0,2 vs. 1,5 Ø Ø
52 p=0,02
p=0,038
* kombinierter sekundärer Endpunkt; sign. Reduktion der Insulte (0,4% vs. 1,4%);
Häufung der Ereignisse unter Glimepirid in den ersten Wochen …
35 ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten; ° = n.s. H. WilleHbA1c‐Verlauf Linagliptin vs. Glimepirid
Zunahme der kardiovaskulären Ereignisse unter
Glimepirid sehr wahrscheinlich bedingt durch
1. normnahe BZ‐Einstellung als Ziel
2. forcierte Titration & HbA1c‐Senkung
Δ HbA1c ≈0,4%
36 Gallwitz: Lancet 2012; 380: 475 H. Willezerebrale Ereignisse und Hypoglykämien
zerebrale Ereignisse
zeitliche Korrelation
Hypoglykämien
37 Dossierbewertung Linagliptin, IQWiG‐Bericht 144 vom 29.11.2012 H. WilleBeispiel 3:
zusätzlich zu Metformin: Sitaliptin vs. SH
Patienten HbA1c Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG
symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
Dauer (Wo) Δ % Δ kg
schwer** % %
Sitagliptin
Arecha‐ Sitagliptin 100mg / d; fix
valeta Glimepirid 1‐6mg / d; Titration bei HbA1c > 6,5% und keine Hypos
2011 1.035 0,6 vs. 6,4
0,07 ‐2 0,2 vs. 0,6 Ø n.s. n.s.
30 n.s.
Seck Sitagliptin 100mg / d; fix
2010 Glipizid 5‐20mg / d; Titration bei NBZ > 110mg% und keine Hypos
1.172 0,9 vs. 8,2 Tod*
0,03 ‐2,3 0,2 vs. 1,5 Ø 0,2 vs. 1,4 Ø
104 p=0,01 p=0,02
* Todesfälle nur bei Männern: 1 vs. 8; 3x kardial; 3x Tumor; 1x Suizid; 1x Sepsis;
laut Autoren Glipizid nicht Ursache der Todesfälle
38 ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten H. WilleBeispiel 3:
zusätzlich zu Metformin: Sitaliptin vs. SH
Patienten HbA1c Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
KG
symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
Dauer (Wo) Δ % Δ kg
schwer** % %
IQWiG‐Bewertung
Sitagliptin von Sitagliptin auf Basis der Studien:
Arecha‐ Sitagliptin 100mg / d; fix
1. Anhalt
valeta
für einen geringen Zusatznutzen vs. Glimepirid
Glimepirid 1‐6mg / d; Titration bei HbA1c > 6,5% und keine Hypos
als Add‐On zu Metformin0,6 vs. 6,4
2011 1.035
2. Anhalt für einen 0,07erheblichen
‐2 0,2 vs.Zusatznutzen
0,6 Ø vs. n.s.
Glipizidn.s.
30 n.s.
bei Männern, für nicht quantifizierbaren bei Frauen
Seck Sitagliptinzu
100mg / d; fix
als Add‐On Metformin
2010 Glipizid 5‐20mg / d; Titration bei NBZ > 110mg% und keine Hypos
… aber nur bei normnaher BZ‐Einstellung
1.172 0,9 vs. 8,2 als Therapieziel!
Tod*
0,03 ‐2,3 0,2 vs. 1,5 Ø 0,2 vs. 1,4 Ø
104 p=0,01 p=0,02
nachvollziehbar ???
* Todesfälle nur bei Männern: 1 vs. 8; 3x kardial; 3x Tumor; 1x Suizid; 1x Sepsis;
laut Autoren Glipizid nicht Ursache der Todesfälle
39 ** medizinische Hilfe notwendig; Ø = keine Daten H. WilleIQWiG‐Bewertung nicht nachvollziehbar
1. ist unklar, ob die unter Glipizid häufigeren
schweren Hypoglykämien bedingt sind durch
‐ normnahe BZ‐Einstellung
‐ forcierte Titration
‐ die Substanz
HbA1c‐Abfall
2. die Studie war nicht auf Mortalität
angelegt – und lt. Autoren Glipizid nicht
für die 8 Todesfälle verantwortlich
40 IQWiG‐Bericht 175 nach Seck: Int. J. Clin. Pract. 2010; 64: 562 H. WilleProbleme aller bisherigen Gliptin‐Studien
• Vergleich von fixer Dosierung (Gliptine) mit Titration (SH)
• forcierte Titration der Vergleichssubstanz (SH, Insulin) mit
dem Ziel einer normnahen BZ‐Einstellung
– die als generelles Therapieziel nach aktuellen Leitlinien‐
Empfehlungen nicht mehr zeitgemäß ist …
• Dauer der Vergleichstudien viel zu gering
– maximal 102 Wochen = 2 Jahr
– notwendig sind Studien über 5 Jahre und mehr
• keine Studien mit mikro‐ / makrovaskulären Ereignissen als
primären Endpunkt
41 H. Willeerste „Sicherheitsstudien“ zu Gliptinen
• FDA fordert seit 2008 FDA für alle neuen Antidiabetika Daten
zur kardiovaskulären Sicherheit
– nach den Erfahrungen mit Rosiglitazon (u.a. RECORD‐Studie)
• Exzess‐Risiko für CV‐Ereignisse soll ausgeschlossen werden !
– ein Exzess‐Risiko bis 80% bzw. 30% (vor bzw. nach Zulassung)
wird hierbei noch toleriert (im Rahmen der 5%‐Fehlergrenze) !
Wollen wir nicht wissen, ob das kardiovaskuläre Risiko bei
Patienten mit Dm2 durch Antidiabetika gesenkt wird ??
Daten von 2 dieser Studien beim ESC‐Kongress 2013 berichtet:
SAVOR für Saxagliptin & EXAMINE für Alogliptin
42 H. WilleSAVOR‐TIMI 53‐Studie
als Add‐On zu
Antidiabetika !
MACE
43 Am. Heart J. 2011; 162: 818 H. WilleErgebnisse von SAVOR (nach median 2,1 Jahren) Ziel erreicht: keine Zunahme sog. CV‐Ereignisse unter Saxagliptin ... keine Reduktion der CV‐Ereignisse trotz HbA1c von 7,8% auf 7,5% Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz + 0,7% p
Ergebnisse von SAVOR (nach median 2,1 Jahren)
„Diese große kardiovaskuläre
Endpunktstudie setzt einen neuen
Standard für die Prüfung der Sicherheit
von Diabetestherapien“
D. Bhatt, Boston, Co‐Leiter der SAVOR‐Studie
(Ärztezeitung,
Ziel erreicht: keine Zunahme sog.16. September 2013
CV‐Ereignisse unter Saxagliptin ...
keine Reduktion der CV‐Ereignisse??? trotz HbA1c von 7,8% auf 7,5%
Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz + 0,7% pErgebnisse von EXAMINE (nach median 18 Monaten)
unter Alogliptin:
HbA1c: im Mittel 0,36% ↓
CV‐Ereignisse gleich
Hypoglykämien gleich
Pankreatitiden gleich
46 H. WilleVerträglichkeit Gliptine
• Hypoglykämien (auch schwere Formen) selten
• keine Gewichtszunahme (eher ‐abnahme ca. 1kg)
ABER: z.B. nach Vigilanzdaten
• Leberfunktionsstörungen
– Vildagliptin ist deshalb von FDA bisher nicht zugelassen
• auffällige Steigerung von Infektionen um 30‐50%
– z.B. der Harnwege und oberen Luftwege
• Überempfindlichkeitsreaktionen
– Anaphylaxie, Angioödem, Stevens‐Johnson, Vaskulitiden
• Varia
– Myalgie, Depression, Nierenversagen, Ödeme, Lungenaffektion
• Pankreas! >>>
47 Rev. Prescrire 2012; 32: 654 H. Willedie Gliptine & das Pankreas
• bereits 2004 – 2009 bei FDA für Sitagliptin 88 Fälle von –
teils nekrotisierenden – Pankreatitiden, 7faches Risiko
– Aufforderung: Sicherheitsstudie bis 2011 durchzuführen
– Anfang 2012 noch keine Daten: Androhung von Zwangsgeld durch FDA
– derzeit (August 2013) offenbar im Review‐Prozess bei der FDA
• Pankreatitiden unter Gliptinen gelten als Gruppeneffekt
– Warnhinweise in allen Fachinformationen
– vom Wirkmechanismus erklärbar
– Häufigkeit unklar (Übelkeit / Erbrechen als „blande“ Form?)
• nach FDA‐Daten auch Risiko für Pankreas‐Ca 3fach erhöht
– Publikationsbehinderungen durch Hersteller
– publizierten Daten mussten teils zurückgerufen werden
48 H. WilleRegisterdaten aus den USA
unter Sitagliptin Risikoerhöhung auf das 2 bis 3fache !!
49 JAMA Intern. Med. 2013; 173: 534 H. Willevergleichende Autopsiebefunde
vergleichende Obduktionsbefunde an Menschen …
Proliferation, Hyperplasie und Dysplasien
endokriner und exokriner Pankreasstrukturen ...
50 Diabetes 2013; 62: 2595 H. Willederzeitige Bewertungen von EMA und FDA
• EMA (26.7.2013)
¾Auslösung von Pankreatitiden möglich; wenn, ist das
Risiko aber nur gering …
¾keine Beweise für Auslösung von Pankreas‐Tumoren
¾bisherige Warnhinweise in Fachinfos ausreichend
• FDA
¾Bewertungsverfahren noch nicht abgeschlossen
51 H. Wille„GLP‐1‐therapy and Pancreas:
… innocent bystander or friendly fire?“
! !
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…
52 aus Butler: Diabetologia 2010; 53: 1‐6 H. Willeorale Antidiabetika – VO 2012 vs. 2011, Mio. DDD
• Biguanide 605 +‐0%
– Metformin
• Sulfonylharnstoffe 362 ‐12%
– Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid, Gliquidon
• Glinide 27 +‐0%
– Repaglinid, Nateglinid
• Glitazone 5 ‐35%
– (Pioglitazon)
• DDP4‐Hemmer = Gliptine 231 +29%
– Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, (Linagliptin)
• Gliflozine (SGLT‐2‐Hemmer) ø –
– Dapagliflozin
• Disaccharidase‐Hemmer 8 ‐15%
– Acarbose, Miglitol
53 H. WilleSGLT‐2‐Hemmer – Gliflozine 54 aus: FDA‐Briefing Dapagliflozin, Juli 2011 H. Wille
Gliflozine = Glukosurika
• reversible, selektive und kompetitive Hemmstoffe des
ATP‐abhängigen Natrium+‐GLucose‐Co‐Transporters‐2
im proximalen Nierentubulus
• Hemmung der ATP‐abhängigen Rückresorption von
Glukose aus dem Primärharn
– abhängig von Nierenfunktion und BZ
• vermehrte Glukose‐Ausscheidung
– ca. 70g pro Tag entsprechend 280kcal bei Dapagliflozin
– konsekutiv osmotische Diurese (≈ 375ml / Tag)
– durch Kalorienverlust & Diurese Gewichtsabnahme (≈ 3kg)
• Abnahme des BZ und des HbA1
– HbA1‐Senkung vs. Plazebo (als mono & add‐on) 0,5‐0,7%
55 H. WilleZulassungsstatus Dapagliflozin
1.
2.
10mg/d für erwachsene Typ 2 Diabetiker zu TTK von 2,20€
56 Fachinfo Forxiga® April 2013 H. Willedas Fazit zu Dapagliflozin vorweg …
• kein Nachweis eines patientenrelevanten Nutzens
• Nachweis (häufiger) spezifischer Störwirkungen
• zudem Hinweise für bedrohliches Risikopotenzial
Nutzen‐Schaden‐Bilanz nach derzeitigem
Kenntnisstand negativ
57 H. WilleMonotherapie – Dapagliflozin vs. SH (andere AD)
… bei Patienten mit Unverträglichkeit von / Kontras für Metformin !!!
Patienten Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
HbA1c KG
Dauer (Wo) Δ % Δ kg symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
schwer** % %
Sulfonylharnstoffe
kein RCT Ø
Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
Insulin
Ø
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
andere Antidiabetika
Ø
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
keine Studien für die Bewertung des Nutzens gegenüber
einer zweckmäßigen Vergleichstherapie!
58 H. WilleAdd‐On‐Kombinationen mit Dapagliflozin
Patienten Hypos (%) mikrovask. kardiovask.
HbA1c KG
Dauer (Wo) Δ % Δ kg symptom./ Ereignisse Ereignisse QoL
schwer** % %
Add‐On zu Metformin
Nauk Dapagliflozin 1 x 10mg / d; fix
2011 Glipizid 5‐20 / d; Titration NBZ > 110mg% und keine Hypos
3,5 vs. 40,8
814
±0 ‐ 4,8 0 vs. 0,7 Ø Ø Ø
52
n.s.
Add‐On 1. zu Sulfonylharnstoff bzw. 2. zu Insulin
1. Metformin (als zweckmäßige Vergleichstherapie)
vs.
2. Insulin ± Metformin (als zweckmäßige Vergleichstherapie)
Ø
kein RCT Ø Ø Ø Ø Ø Ø
Ø
59 H. WilleAdd‐On Metformin – Dapagliflozin vs. Glipizid 60 Nauck: Diabetes Care 2011; 34: 2015 H. Wille
Sicherheit & Verträglichkeit Dapagliflozin • sehr selten Hypoglykämien („Plazebo‐Niveau“) • keine Gewichtszunahme (geringe Abnahme) • unwirksam bei Kreatinin‐Clearance
Überblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
62 H. WilleTherapie‐Algorithmus der aktuellen NVL Dm2 Stufe 2 63 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. Wille
Position von DDG/DGIM
für die Wahl der Alternative bei Metformin‐Kontraindikation
Stufe 2
DDG/DGIM präferieren als Alternative DPP‐4‐Hemmer,
Insulin oder ein Gliflozin (in dieser Reihenfolge)
64 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. WillePosition von AKdÄ/DEGAM
für die Wahl der Alternative bei Metformin‐Kontraindiaktion
Stufe 2
AKdÄ‐Position bei Kontraindikation für Metformin:
Glibenclamid (kein anderes SH) oder Humaninsulin
65 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. WilleTherapie‐Algorithmus der aktuellen NVL Dm2 Stufe 3 Stufe 4 66 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. Wille
Optionen, wenn Metformin nicht reicht
Stufe 3
... jeweils als add‐on
67 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. WilleOptionen, wenn Metformin nicht reicht
Stufe 3
ausreichend valide Daten liegen nur für Option 3A (Insulin) vor !
68 NVL Therapie Dm2, August 2013 H. WilleÜberblick
• Verfahren der AM‐Nutzenbewertung, patientenrelevante
Endpunkte in der Therapie des Dm2, Surrogat‐Endpunkte
• HbA1c‐Werte: gibt es einen optimalen Zielbereich ?
• Nutzenbelege für etablierte Substanzen
• Stellenwert neuer oraler Antidiabetika
– als Alternativen zu Metformin in der Monotherapie,
wenn Metformin nicht möglich ist (Stufe 2 der NVL)
– als Kombinationspartner, wenn Metformin allein
unzureichend ist (Stufe 3 der NVL)
• Leitlinienempfehlungen (NVL von 2013)
• Fazit
als Anhang: Sicherheit von SH
69 H. Willestatt Fazit: Nutzenbewertung nach AMNOG
IQWiG‐Bewertung SN der AKdÄ Beschluss G‐BA
kein Beleg für kein Beleg für Zusatznutzen nicht
Linagliptin
Zusatznutzen Zusatznutzen belegt
in (Fix‐)Kombi mit
kein Beleg für kein Beleg für Metformin Anhalt
Saxagliptin
Zusatznutzen Zusatznutzen für geringen
Zusatznutzen vs. SH
als add‐on zu Glimepirid in Kombination mit
Anhalt für geringen, zu kein Beleg für Metformin Anhalt
Sitagliptin
Glipizid für erheblichen Zusatznutzen für geringen
Zusatznutzen* Zusatznutzen vs. SH
kein Beleg für kein Beleg für Zusatznutzen nicht
Vildagliptin
Zusatznutzen Zusatznutzen belegt
kein Beleg für kein Beleg für Zusatznutzen nicht
Dapagliflozin
Zusatznutzen Zusatznutzen belegt
* nur bei einer normnahen BZ‐Einstellung als Therapieziel !
70 H. WilleVielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!
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