Ergebnisse der neuen großen Diabetesstudien - Johannes Mann München 40. Heidelberger Nephrologisches Seminar, März 2016
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Ergebnisse der neuen großen
Diabetesstudien
Johannes Mann
München
40. Heidelberger Nephrologisches Seminar, März 2016
000
Hintergrund 1
2007: Weltweit 250 Millionen Diabetiker
2025: Weltweit 380 Millionen Diabetiker
(+ 400 Million Patienten mit gestörter
Glukosetoleranz)
2010: Primäre Ursache eines terminalen
Nierenversagens:
- Diabetes bei 20-40% weltweit
Atkins et al., Am J Med Sci, 2010
Verlust an Lebensjahren bei DM2
The ERFC. N Engl J Med 2011;364:829-41
65% of patients with T2D
will die as a result of a cardiovascular-related event
000
Hintergrund 2 2008: FDA verlangt Endpunktstudien von allen neuen Antidiabetika. Warum?: Mit manchen Glitazonen wurden eher vermehrt CV Endpunkte beobachtet trotz verbesserter BZ Kontrolle Diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, 2008
Herzinsuffizienz bei Typ2 DM,
Rosiglitazon vs Metformin/SU
%
ROSIGLITAZONE
METFORMIN/SU
Jahre 000
Große Diabetes Studien, 2013-2021 DPP4 Hemmer SAVOR, EXAMINE, TECOS, CARMELINA,CAROLINA SGLT2 HEMMER EMPA-REG, DECLARE, CREDENCE, CANVAS-R GLP1 Analoga ELIXA, LEADER, FREEDOM, REWIND, EXSCEL
TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit
CV Erkrankungen
Green et al, NEJM 2015, 373: 232-42
Methodik
- N= 14671 mit Typ 2 DM, alle mit CVE
- eGFR >30 ml/min
- Verlauf 3 J. im Mittel
- Randomisiert zu Sitagliptin 50-100 mg oder
Placebo + Standardtherapie bei allen
- Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, AP Hosp.
000TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit
CV Erkrankungen
Green et al, NEJM 2015, 373: 232-42
Methodik
- N= 14671 mit Typ 2 DM, alle mit CVE
- BP 135/77 mmHg
- BMI 30
- HbA1c 7.2%
- eGFR 75 ml/min (10%TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit
CV Erkrankungen
Green et al, NEJM 2015, 373: 232-42
Placebo
HbA1c
Sitagliptin
000TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit
CV Erkrankungen
Green et al, NEJM 2015, 373: 232-42
Prim. EP
Herzinsuff Tod
000TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit
CV Erkrankungen
Green et al, NEJM 2015, 373: 232-42
Weitere Ergebnisse
- Mit Sitagliptin vs Placebo:
- Gewicht gleich
- Blutdruck gleich
- 4 vs 0 Fälle von schwerer Pankreatitis
000SAVOR- TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 HbA1c 7.5% (Saxa.) 7.8% (Placebo)
SAVOR- TIMI Daten identisch mit oder ohne CKD: Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 GFR >50 ml/min: N= 13916 GFR 50-30 ml/min: N= 2240 GFR
SAVOR-TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 Kein Unterschied Saxagliptin vs Placebo: Dialyse oder Verdoppelung von Serumkreatinin (374 Endpunkte)
SAVOR-TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 Mehr Herzinsuffizienz mit Saxagliptin vs Placebo: Gilt auch für CKD 1-3.
DPP4 Hemmer - Sind sicher, auch bei CKD - Mortalität wie unter Placebo, - Kardiovaskuläre und renal Ereignisse wie unter Placebo - Herzinsuffizienz é mit Saxagliptin
EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
Methodik
- N= 7020 mit Typ 2 DM, alle mit CV Krankheit
- eGFR >30 ml/min
- Verlauf 3,1 J. im Mittel
- Randomisiert zu Empagliflozin 10 o. 25 mg/d
oder Placebo + Standardtherapie bei allen
- Primärer Endpunkt: MI, Apoplex, CV Tod
35EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
Methodik
- N= 7020 mit Typ 2 DM, alle mit CV Krankheit
- BP 136/76 mmHg
- BMI 30
- HbA1c 8%
- eGFR 72 ml/min
- Mikroalb 28%, Makroalb 11%
35EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
1. EP CV Tod
Tod Herzinsuff
000EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
000EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
- Gleich wirksam in allen Untergruppen.
- Gleich wirksam bei CKD
- Weniger wirksam bei BMI >30 kg/m2
000EMPA-REG: Empagliflozin
bringt‘s
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
- Nieren Endpunkte:
- 13 vs 28 Dialyse
- etc, s. Vortrag Christoph Wanner heute
000EMPA-REG: Warum bringt‘s
Empagliflozin?: HbA1c
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
9,0
8,5
Placebo
HbA1c -Werte (%), SE
8,0 Empagliflozin 10 mg
Adjustierte mittlere
Empagliflozin 25 mg
7,5
7,0
6,5
6,0
WocheEMPA-REG: Warum bringt‘s
Empagliflozin?: Gewicht
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
000EMPA-REG: Warum bringt‘s
Empagliflozin?: Blutdruck
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
000EMPA-REG: Welche Nebenwir-
kungen bringt Empagliflozin?
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
- Mehr Vaginalinfektionen
- Hämatokrit um 5% é
- LDL 3 mg/dl é, HDL 2 é, Harnsre 0,5 ê
- KEIN UNTERSCHIED für:
- ANV oder Volumendepletion
- E’lytprobleme, Hypoglykämie, Azidose
- Harnwegsinfekte
- Frakturen
000LEADER: EMPA-REG bekommt
Konkurrenz J
Marso, Mann, et al, NEJM Juni 2016 ??
•>9,000 adults with type 2 diabetes
•follow-up 4 years
•Liraglutid vs Placebo
•primary endpoint: CV death, MI, stroke.
•Superior reduction of primary endpoint
by Lira derived from all three
components of the endpoint.
000ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit
akutem Koronarem Syndrom
Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: 2247-57
Methodik
- N= 6028 mit Typ 2 DM, alle direkt nach MI
oder instab. Angina pect.
- eGFR >30 ml/min
- Verlauf 2,1 J. im Mittel
- Randomisiert zu Lixisenatid 20 mg s.c. oder
Placebo (Lixi. wirkt 3-6 Stunden !)
- Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, AP Hosp.
000ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit
akutem Koronarem Syndrom
Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: 2247-57
Prim. EP: Lixisenatid
•MI, Placebo
•Apoplex,
•CV Tod,
•Hosp. wg.
Instab. AP
000Was hat er gesagt ? 1) Sitagliptin, Alogliptin (DPP4-Hemmer), Lixisenatid (GLP1-Analoga) und Empagliflozin (SGLT2-Hemmer) sind sicher 2) Makrovaskuläre Ereignisse: Keine Unterschiede von neuen zu klassischen Antidiabetika AUSSER: Empagliflozin, Liraglutid 3) Vorteile einer besseren BZ-Kontrolle kommen erst nach >5-10 Jahren zur Geltung. ADVANCE, ACCORD, DCCT, ELIXA, EMPA-REG, EXAMINE, LEADER, ORIGIN, SAVOR, TECOS, UKPDS, VADT, 000
Fazit Empagliflozin: Risiko für ein CV Ereignis wird mit von etwa 44 auf 38 Fälle /1000 Patientenjahre reduziert Sterblichkeit (29 auf 20 Fälle) und renale Ereignisse werden noch besser reduziert. Kosten neuer Antidiabetika : Pro verhindertem Tod / Jahr vergleichbar oder höher als Dialyse 000
ACCORD: Intensive BZ Behandlung
bei diabet. Nephropathie
Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: 649-59
CKD
standard
HbA1c
Non-CKD
intensive
000ACCORD: Intensive BZ Behandlung
ohne diabet. Nephropathie
Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: 649-59
standard
intensive
Überleben
Non-CKD
000ACCORD: Intensive BZ Behandlung
bei diabet. Nephropathie
Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: 649-59
standard
Überleben
intensive
CKD
000ACCORD: Intensive BZ Behandlung
bei diabet. Nephropathie
Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: 649-59
intensiv standard
000VADT Langzeit: Standard vs
intensive HbA1c-Senkung
Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197
Methodik
- N= 1791 mit Typ 2 DM
- eGFR >30 ml/min
- Verlauf 5,6 J. im Mittel mit passiver
Nachbeobachtung für 10 Jahre im Mittel
- Randomisiert zu HbA1c 6,9% vs 8,4%
- Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, CHF Hosp.,
Amputation
000VADT Langzeit: Standard vs
intensive HbA1c-Senkung
Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197
HbA1c
000VADT Langzeit: Standard vs
intensive HbA1c-Senkung
Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197
Prim. EP
000VADT Langzeit: Standard vs
intensive HbA1c-Senkung
Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197
Tod
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
In absolute terms: giving1000 adults with diabetes and kidney
disease a combination of an ACE inhibitor and an ARB for 1
year might prevent 14 patients developing end-stage kidney
disease and induce regression of albuminuria in 208 people,
at the cost of 55 patients having acute kidney injury
and 135 individuals developing hyperkalaemia. Treatment
with an ARB alone in 1000 patients over 1 year
might prevent 11 cases of end-stage kidney disease,
induce regression of albuminuria in 118 people, but
lead to acute kidney injury in 17 patients and hyperkalaemia
in 70 individuals
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000Metaanalyse: Duale Hemmung des
RAS bei diabet. Nephropathie?
Palmer et al, Lancet 2015; 385: 2047–56
000ADVANCE study: intensive vs
standard glucose control
Macrovasular events Microvascular events
(CV death, MI, Stroke) (nephropathy, retinopathy)
HbA1c 7.3%
HbA1c 6.5%
HbA1c 7.3%
HbA1c 6.5%
CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction
Patel et al. N Engl J Med 2008;358:2560–72ACCORD: intensive glycemic
control increased all-cause
mortality
25 Primary outcome* 25 Death from any cause
20 20
Patients with events (%)
Patients with events (%)
15 Standard 15
therapy
Intensive
therapy
10 10
Intensive
therapy
5 5 Standard
therapy
0 0
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
Time (years) Time (years)
Non-significant reduction in CVD events in Increased mortality in intensive
intensive group (HR=0.90, p=0.16) group (HR=1.22, p=0.04)
*Major CVD event: non-fatal MI, non-fatal stroke or cardiovascular death
CVD, cardiovascular disease; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59ACCORD bei CKD
• 10251 Patienten, Vergleich HbA1c < 6% vs.
HbA1c 7-8%
• 64% normale Nierenfunktion,
• 14% CKD °I, 13% CKD °II, 8% CKD °III
Strengere BZ-Einstellung bei CKD:
• Gesamtmortalität um 31% erhöht
• Kardiovaskuläre Mortalität um 41% erhöht
Papademetriou et al. Kidney Int 2015HbA1c Is Associated With Outcomes
§ Increases in HbA1c correlate with micro- & macrovascular disease1,2
§ However, in clinical trials, interventions to lower HbA1c have only reduced
microvascular complications1,3,4
15 UKPDS: Microvascular 5
UKPDS: Fatal and Nonfatal
10 End Points1 Myocardial Infarction1
Hazard Ratio
1
1 37% increase per 1% increase in HbA1c 14% increase per 1% increase in HbA1c
PImpact of Intensive vs Conventional Glycemic-Lowering
Strategies Outcomes Is Unclear in Type2 Diabetes
Diabetes HbA1c: Baseline,
Antihyperglycemic Follow-up Microvascula Mortalit
Study Duration Between-arm CVD
Medication a (median) r y
(mean) Difference
7.1% (all
UKPDS1 10 years patients)b,
–0.9%c
↓ ↔ ↔
Newly
SU/insulin or metformina
diagnose
vs dietary restriction
UKPDS d No difference in
Long-term
follow-up2
10 years post
intervention
HbA1c between
treatment armsd
↓ ↓ ↓
Intensive glucose control
ADVANCE3 8 years including gliclazide vs
standard treatment
5 years
7.5% (both arms)b,
–0.8%d ↓ ↔ ↔
ACCORD4,
5 10 years
Multiple drugs in both
arms
3.4 years
8.1% (both arms)e,
–1.1%c ↓ ↔ ↑
VADT 6
11.5
years
Multiple drugs in both
arms
5.6 years
9.4% (both arms)b,
–1.5%d ↔ ↔ ↔
51State of the Art
Alle Studien mit neuen Antidiabetika
haben gezeigt:
- Verbesserte BZ Kontrolle
- Weniger mikrovaskuläre Ereignisse
- ABER: Keine Änderung von kardio-
vaskulären Ereignissen oder Mortalität
ADVANCE, ACCORD, ELIXA, EXAMINE, ORIGIN, SAVOR, TECOS,
000EMPA-REG: Warum bringt‘s
Empagliflozin?: Herzinsuffizienz
Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117
Rosiglitazon Empagliflozin
000EMPA-REG: Warum bringt‘s
Empagliflozin bei der Niere?
000Große Diabetesstudien mit DDP4-
Hemmern & GLP1-Analoga
2013 - 2021
Approximately 100,000 patients are being followed in CVOTs
SUSTAIN 6 REWIND
(Semaglutide, GLP-1) (Dulaglutide, OW GLP-1)
n=3260; duration ~2.8 yrs n=9622; duration ~6.5yrs
completion Q1 2016 completion Q2 2019
EXAMINE ELIXA NCT01703208 FREEDOM
(Nesina, DPP4i) n=5,380; (Lyxumia, GLP-1) (Omarigliptin, OW DPP4i) (ITCA 650, GLP-1 in DUROS)
follow-up ~1.5 yrs n=6000; duration ~4 yrs n=4000; duration ~3 yrs n=2–3000; duration ~2 yrs
Q3 2013 - RESULTS completion Q1 2015 completion Q4 2017 completion Q3 2018
SAVOR TIMI-53 LEADER EXSCEL
(Onglyza, DPP4i) (Victoza, GLP-1) (Bydureon, OW GLP-1)
n=16,492; follow-up ~2 yrs Q2 n=9340; duration 3.5-5 yrs n=14,000; duration ~7.5 yrs
2013 - RESULTS completion Q4 2015 completion Q4 2017
TECOS CARMELINA CAROLINA
(Januvia, DPP4i) (Tradjenta, DPP4i) (Tradjenta, DPP4i vs. SU)
n=14,000; duration ~4-5 yrs n= 8300; duration ~4 yrs n= 6000; duration ~8 yrs
completion Q4 2014 completion Q1 2018 completion Q3 2018
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Pre-approval Pre+post-approval Post-approval Other
CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; OW, once weekly; SU,
sulphonylurea
Source: ClinicalTrials.gov (April 2014). ‘Completion date’ is the estimated completion date for the primary outcomes measure. McMurray et al. Lancet
2013;2:843–51Große Diabetes Studien, 1990-2021 Intensive vs Standard BZ Kontrolle DCCT, UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT Glargin-Insulin ORIGIN DPP4 Hemmer SAVOR, EXAMINE, TECOS, CARMELINA GLP1 Analoga ELIXA, LEADER, FREEDOM, REWIND, EXSCEL SGLT2 HEMMER EMPA-REG, DECLARE, CREDENCE, CANVAS-R
ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit
akutem Koronarem Syndrom
Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: 2247-57
Methodik
- N= 6028 mit Typ 2 DM, alle direkt nach ACS
- BP 129/70 mmHg
- BMI 30 kg/m2
- HbA1c 7.7%
- eGFR 75 ml/min
- Ualb 10 mg/g; Mikroalb ??, Makroalb ??
000ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit
akutem Koronarem Syndrom
Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: 2247-57
HbA1c Placebo
Lixisenatid
000ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit
akutem Koronarem Syndrom
Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: 2247-57
Weitere Ergebnisse
- Mit Lixi vs Placebo:
- Gewicht um 0,7 kg geringer
- Blutdruck um 0,8 mmHg geringer
- Puls um 0,4 Schläge/min höher
- Mehr Übelkeit und Erbrechen
000Sie können auch lesen
