ANTI-MÜLLER-HORMON ZEIGT DIE OVARIELLE FUNKTIONSRESERVE AN - Bioscientia
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ANTI-MÜLLER-HORMON ZEIGT DIE OVARIELLE FUNKTIONSRESERVE AN
BIOSCIENTIA / Anti-Müller-Hormon
// OVARIELLE FUNKTIONSRESERVE
DARUM GEHT‘S PHYSIOLOGIE DER AMH-WIRKUNG KLINISCHE BEDEUTUNG UND
• Das Glykoprotein AMH ist ein AMH spielt während der Embryonalent- INDIKATIONEN
Marker für die Abschätzung der wicklung eine Rolle bei der Geschlechts- Die Größe des ruhenden Follikelpools
Ovar-Reserve, der Stimulierbarkeit differenzierung. Unter dem Einfluss des weist erhebliche, interindividuelle
der Eierstöcke und ein Prognose- in den Sertoli-Zellen gebildeten AMH Schwankungen auf. Die individuelle Posi-
faktor für IVF. werden beim männlichen Feten die Mül- tionierung einer Patientin auf dem Per-
ler´schen Gänge zurückgebildet. Dies zentilennormogramm erleichtert hierbei
• AMH wird nur von den potenziell führt zur normalen Entwicklung des die Interpretation von AMH-Messungen
reifungsfähigen Primärfollikeln und männlichen Genitale. Die fehlende Pro- wesentlich. (Abb. 2 [1]).
den Sekundärfollikeln gebildet. duktion dieses Hormons im weiblichen
Daher besteht eine sehr gute Korre- Entsprechend dem Verlust an ovarieller
Feten hingegen bewirkt die Ausbildung
lation zwischen dem Serum-AMH- Funktionsreserve sinkt der AMH-Spiegel
der Müller´schen Gänge zu den inneren
Spiegel und der Anzahl der poten- mit zunehmendem Alter kontinuierlich
weiblichen Geschlechtsorganen.
ziell reifungsfähigen Follikel und ab, wobei ein signifikanter Abfall schon
damit der Funktionsreserve des Seit der Geburt sind im Eierstock bereits deutlich vor einem eindeutigen Anstieg
Ovars. alle Eianlagen für das gesamte Leben des FSH nachweisbar ist [2].
vorhanden. Aus diesem Follikelpool (ca.
Ein AMH-Wert auf der 50. Perzentile
• Bei Frauen über 30 und besonders 500.000 Primärfollikel) entwickeln sich
(schwarze Linie) besagt, dass 50 % der
über 35 Jahre kann AMH als Scree- im Laufe des Lebens nur maximal 400 –
altersgleichen Frauen einen höheren,
ning-Test zum Abschätzen des Fer- 500 sprungreife Follikel.
aber auch 50% einen niedrigeren AMH-
tilitätsstatus eingesetzt werden. Bei der Frau wird AMH mit Beginn der Wert haben. AMH-Werte unter dieser
• Eine Prognoseabschätzung ist ins- Pubertät ähnlich wie Inhibin B von den 50. Perzentile sprechen dafür, dass die
besondere bei der Entscheidung Granulosazellen der heranwachsenden biologische Uhr, bezogen auf das Frau-
für oder gegen eine Kinderwunsch- Follikel des Ovars gebildet. Es hat we- enalter, vorgeht.
behandlung angeraten. sentliche Funktionen in der Selektion
AMH-Werte über dem 50. Perzentil deu-
des dominanten, zum Eisprung kom-
At vero eos et accusam et justo duo dolores et ten darauf hin, dass die biologische Uhr
menden Follikels und hemmt die Follikel-
ea rebum. Stet clita kasd gubergren, no nachgeht und somit noch eine relativ
rekrutierung aus dem Pool ruhender Ei-
sea takimata sanctus est Lorem ipsum hohe ovarielle Reserve vorhanden ist.
anlagen. Auch hemmt AMH die
dolor sit amet. Für jede Frau ist eine individuelle Einord-
FSH-Wirkung (FSH= Follikel-stimulieren-
nung auf ihre Perzentile möglich.
des Hormon) an wachsenden Follikeln
und erhöht die LH-Ausschüttung. Stei-
gende Spiegel von Östradiol hemmen
später die AMH-Produktion in den klei- TAB. 1 // AMH-SPIEGEL BEI FRAUEN
nen Follikeln (Abb.1: Hormonelle Regula-
FERTILE PHASE 1,3 –11,0 µg/l
tion des menstruellen Zyklus).
Anti-Müller-Hormon (AMH), auch Mulle- EINGESCHRÄNKTE
< 1,3 µg/l
rian Inhibiting-Substance (MIS) genannt, FERTILITÄT
ist ein homodimeres Glykoprotein aus
INFERTILE PHASE < 0,025 µg/l
der TGFß-Familie. Diese ist wesentlich
an Zellwachstum und -differenzierung
beteiligt. Mit einem Molekulargewicht Bei AMH-Spiegeln unter 1,3 µg/l weisen
von 140 kDa ist es viermal größer als LH über 80 % aller Frauen eine einge-
oder FSH. schränkte ovarielle Funktionsreserve auf.
02BIOSCIENTIA / ANTI-MÜLLER-HORMON
Anti-Müller-Hormon (AMH)
Heranwachsende Follikel
unter FSH- und LH-Einfluss
FSH
LH
Synthese von Östradiol
und Androgenen in den
wachsenden Follikeln
ruhender
AMH
Follikelpool
Eierstock
Graaf‘scher Follikel
Gelbkörper in verschiedenen kurz vor dem Eisprung
Stadien, Synthese von Progesteron
und Östradiol
Hemmung Förderung
ABB. 1 Hormonelle Regulation des menstruellen Zyklus. Das AMH hat wesentliche Funktionen in der Selektion des dominanten, zum Eisprung
kommenden Follikels. Es hemmt die Follikelrekrutierung aus dem Pool ruhender Eianlagen. Es hemmt die FSH-Wirkung (FSH= Folli-
kel-stimulierendes Hormon) an wachsenden Follikeln und es erhöht die LH-Ausschüttung. Steigende Spiegel von Östradiol hemmen
später die AMH-Produktion in den kleinen Follikeln. Quelle: Prof. Dr. med. Christian Gnoth
AMH ist der aufschlussreichste Marker Frauen, die Kinderwunsch haben, kann • Bei Patientinnen, die im Rahmen einer
zur Beurteilung der ovariellen Funktions- so eine Hilfestellung für ihre Familien- Stimulationsbehandlung ein ovarielles
reserve, weil: planung gegeben werden [4] (Abb. 3 [5]). Überstimulations-Syndrom entwickel-
ten, fand man sechsfach erhöhte
• es nur von den potenziell reifungsfähi- • Somit kann AMH zu jedem beliebigen
Spiegel im Vergleich zu normalen
gen Primärfollikeln und den Sekundär- Zeitpunkt des Zyklus untersucht
Kontrollen [8]. Vor jeder IVF/ICSI-
follikeln gebildet wird. werden, während für die Untersuchung
Behandlung sollte daher die AMH-
von FSH und Inhibin B der 3.– 5.
• es indirekt den Vorrat der potenziell Konzentration bestimmt werden.
Zyklustag gewählt werden sollte [6,7].
reifungsfähigen Follikel und damit die Die Bestimmung ermöglicht eine
Funktionsreserve des Ovars wider- • Erniedrigte Werte sprechen für eine Individualisierung der Therapie [4, 9, 10].
spiegelt [2, 3]. eingeschränkte ovarielle Funktionsre-
• Bei AMH-Werten < 0,025 µg/l befindet
serve und ein schlechtes Ansprechen
• es im Hinblick auf die Abschätzung der sich die Patientin bereits in der
auf eine ovarielle Stimulation.
ovariellen Funktionsreserve keine infertilen Phase [11].
zyklusabhängigen Schwankungen wie • Bei einem Wert von < 1,3 µg/l zeigen
• Bei AMH-Werten von < 0,13 µg/l ist
Inhibin B und FSH hat. altersunabhängig über 80 % der Frauen
eine IVF-Behandlung nicht mehr
eine eingeschränkte ovarielle Funkti-
• es eine deutlich bessere Aussagekraft sinnvoll.
onsreserve, und es zeigt sich bei 90 %
in Bezug der Ansprechrate auf eine
eine ungenügende ovarielle Antwort • Bei AMH-Werten von < 0,7 µg/l
ovarielle Stimulation gegenüber Inhibin
auf eine Stimulation. Daher benötigen können bei einer Stimulation mit einer
B hat [2].
Patientinnen mit niedrigen AMH-Wer- angepassten erhöhten rFSH-Dosis in
• Bei Frauen über 30 und besonders ten bei einer Stimulation deutlich der Regel maximal 2 Oozyten
über 35 Jahren kann AMH als höhere Dosen von rFSH als Frauen mit gewonnen werden [4].
Screening-Test zum Abschätzen des normalen oder hohen Spiegeln [7].
Fertilitätsstatus eingesetzt werden.
03BIOSCIENTIA / Anti-Müller-Hormon
7
6
5
AMH BC Access (ng/ml)
4
3 97. Perzentil
90. Perzentil
2 75. Perzentil
50. Perzentil
1 25. Perzentil
10. Perzentil
0 3. Perzentil
45
Alter
ABB. 2 Perzentilennomogramm für das Anti-Müller-Hormon (AMH).
Blau: die biologische Uhr ist zurückgestellt, Rot: die biologische Uhr ist vorgestellt. Quelle: Prof. Dr. med. Christian Gnoth
• Bei Patientinnen mit PCO-Syndrom • Die gesteigerte AMH-Bildung in • Die Bestimmung von AMH in
werden deutlich erhöhte AMH-Konzen- zystischen Ovarien könnte für das Kombination mit der Bestimmung von
trationen im Serum gemessen. Auch Scheitern von Follikelwachstum und Inhibin B und anderen Tumormarkern
die Konzentration in anovulatorischen Ovulation mitverantwortlich sein [12, kann nützlich sein bei der Therapie-
Zyklen ist stark erhöht. AMH unter- 13, 14]. und Verlaufs-Kontrolle von Granulosa-
drückt in den Ovarien das Follikel- zelltumoren nach operativer Tumor-
• Das AMH sinkt bei längerer Anwen-
wachstum. entfernung.
dung hormoneller, empfängnisverhü-
tender Mittel (z. B. Antibabypille) um
bis zu 30 %.
100 %
len ige
Zyk lmäß
t
e
ilitä
aus
75%
ät
rt
ege
nop
rilit
bfe
Ste
unr
Me
Su
50 %
25%
0%
21 31 41 51 61
Alter (Jahre)
ABB. 3 Altersabhängige Entwicklung der Fertilität, modifiziert nach te Velde & Pearson; 2002.
04BIOSCIENTIA / Anti-Müller-Hormon
// AMH-SCREENING //
< 50. PERZENTIL: > 50. PERZENTIL:
DIE BIOLOGISCHE UHR GEHT VOR DIE BIOLOGISCHE UHR GEHT NACH
HORMONE 3.– 5. ZT, BESTÄTIGUNG HORMONE 3.– 5. ZT
DURCH AFC BESTÄTIGUNG DURCH AFC
• AMH ≤ 0,7 • AMH ≤ 1,7 • FSH < 8 • FSH ≥ 10 • LH > FSH
• FSH ≥ 10 u. > 0,7 • E 2 ≤ 60 • E 2 ≤ 60 • Testosteron
• E 2 ≤ 60 • FSH < 10 • AFC hoch • AFC hoch erhöht
• E 2 ≤ 60 • AFC hoch
HOCHGRADIG MÄSSIG NORMAL Z.B. FSH- HYPER-
REDUZIERTE REDUZIERTE BEFUND: FERTIL REZEPTOR- ANDROGEN,
OFR OFR POLYMORPHIS- OVARIAL-
MUS INSUFFIZIENZ
Vorhaben Vorhaben Vorhaben Vorhaben Vorhaben
Familiengrün- Familiengrün- Familiengrün- Familiengrün- Familiengrün-
dung: dung: dung: dung: „noch et- dung: „noch et-
„fast verpasst“ „nur noch „genügend Zeit was Zeit bis 35, was Zeit bis 35,
wenig Zeit“ bis 35, auch ≥ 40 auch ≥ 40 noch auch ≥ 40 noch
noch realisti- realistische Chan- realistische Chan-
Hochdosis- Alter sche Chancen mit cen mit ART“ cen mit ART“
Stimulation, Alter unerheblich, ART“
und Dauer des 6 erfolglose Alter < 35 und 12 Alter < 35 und 12
KiWu unerheb- Zyklen, Alter < 35 und 12 erfolglose Zyklen: erfolglose Zyklen:
lich: sofort ART Start ART erfolglose Zyklen, Start ART Start ART
Alter ≥ 35 und 6
erfolglose Zyklen: Alter ≥ 35 und 6 Alter ≥ 35 und 6
erst 6 Zyklen erfolglose Zyklen: erfolglose Zyklen:
„fertility Start ART Start ART
awareness“
ABB. 4 Möglicher diagnostischer und therapeutischer Algorithmus für die Frau bei unerfülltem Kinderwunsch mit AMH in der Basisdiagnostik
Flussdiagramm des AMH-Screenings und Vorschläge für das weitere Vorgehen. ART umfassen ovarielle Stimulationen, intrauterine In-
seminationen und alle extrakorporalen Maßnahmen, „Fertility awareness“ ist optimales (Selbst-)Monitoring des Zyklus zum Ausschöp-
fen des maximalen Spontankonzeptionspotenzials – ein unauffälliges Spermiogramm vorausgesetzt. [16]
AFC = Antral follicle count, AMH = Anti-Müller-Hormon, ART = Maßnahmen der assistierten Reproduktion,
E2 = Östradiol, FSH = follikelstimulierendes Hormon, KiWu = Kinderwunsch, OFR = ovarielle Funktionsreserve,
ZT = Zyklustag
05BIOSCIENTIA / Anti-Müller-Hormon
TAB. 2 // AMH – MÖGLICHE KLINISCHE ANWENDUNGEN [11]
AMH-ANWENDUNG BEIM
MÄNNLICHEN GESCHLECHT
Beim männlichen Geschlecht kann die
PATIENTENGRUPPE Einsatzgebiet AMH-Bestimmung zur Untersuchung
der Gonadenfunktion, zur Differenzialdia-
FRAUEN IM REPRODUKTIVEN • Abschätzung der Ovar-Reserve gnose von Intersexualität und Kryp-
ALTER • Prognosefaktor für IVF torchismus /Anorchismus sowie der Dia-
gnose von Pubertas praecox/tarda
• Abschätzung der Stimulierbarkeit der Eierstöcke
und Anpassung der hormonellen Stimulation hilfreich sein.
• Perimenopause AMH ist geeignet, bei kryptorchen Jun-
gen das Vorhandensein von Hoden nach-
• Prämatures Ovarversagen (POF) zuweisen [15].
• Granulosazelltumor-Verlaufskontrolle,
Erfassung der Ovartoxizität bei Chemotheraphie
• Einschätzung der ovariellen Reaktion bei Fettlei-
REFERENZBEREICH
bigkeit und PCO Erwachsene Frauen, fertile Phase:
• Erfassung von Patientinnen, die von einem erhöh-
1,3 –11 µg/l Werte > 1,3 µg/l zeigen eine
ten OHSS-Risiko betroffen sind ausreichende ovarielle Restfunktion an.
Altersabhängige Referenzbereiche für
MÄNNER Männliche Infertilität, Hodenfunktion
Mädchen und Jungen sowie Männer,
siehe Befund.
FRAUEN Gonadenfunktion bei präpubertären Kindern (Kryp-
torchismus, Geschlechtsdifferenzierung, Einsetzen
der Pubertät u. a.)
MATERIAL
1 ml Serum (Postversand möglich)
06BIOSCIENTIA / Anti-Müller-Hormon
QUELLENANGABEN / LITERATUR
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nologie 4; 238–243, 2011.
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