Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht - Springer Link
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
327 23 Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht Inhaltsverzeichnis 23.1 Pathophysiologie der Gicht – 328 23.2 Pharmakotherapie der akuten Gicht – 332 23.3 Pharmakotherapie der chronischen Gicht – 333 © Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2021 R. Seifert, Basiswissen Pharmakologie, https://doi.org/10.1007/978-3-662-60504-2_23
328 Kapitel 23 · Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
Bei der Gicht kommt es zur Ausfällung von 23.1 Pathophysiologie der Gicht
Harnsäure, dem Endprodukt des Purinstoff-
wechsels, in Gelenken, Weichteilgeweben und In Deutschland leiden ca. 1–2 % der Bevölke-
harnableitenden Organen. Bei einer akuten rung an Gicht und ca. 20 % haben eine asym-
Gicht liegt eine Monoarthritis mit massiven ptomatische Hyperurikämie. Bei den über
Schmerzen, Bewegungseinschränkung und 65-Jährigen liegt die Gichtprävalenz bei 7 %.
23 Überwärmung vor. Die akute Arthritis kann Die Gicht ist wie der Typ-2- Diabetes eine
effektiv mit COX-Inhibitoren, GCR-Agonis- Wohlstandserkrankung und Resultat eines
ten, Mikrotubuli- und IL-1-Inhibitoren be- ungesunden Lebensstils (7 Kap. 19). Dem-
handelt werden. Bei einer chronischen Gicht entsprechend kann die Gicht durch Lebens-
kommt es zu fortschreitender Polyarthritis stilveränderungen vermieden und behandelt
mit Ruheschmerz und Bewegungseinschrän- werden. Die Pharmakotherapie sollte erst
kung. Die Basis der Gichtdauertherapie ist beim Nichtansprechen auf eine Diät zum Ein-
eine kalorienreduzierte und purinarme Er- satz kommen, aber in der Praxis wird wegen
nährung. In der Pharmakotherapie werden der Probleme bei der Umsetzung einer Diät
XO-Inhibitoren und URAT1-Inhibitoren, häufig schon früh mit einer Pharmakothera-
ggf. in Kombination, eingesetzt. Bei konse- pie begonnen. . Tab. 23.1 fasst ausgewählte
quenter Diät und Pharmakotherapie hat die Arzneistoffe zur Gichttherapie zusammen.
Gicht eine gute Prognose. Die Gicht ist eine Purinstoffwechselstö-
rung, deren Symptome durch Harnsäure
Merksätze (Urat) hervorgerufen werden. Sie ist Endpro-
55 Eine Hyperurikämie ohne Symptome be- dukt des Purinbasenabbaus (. Abb. 23.1).
darf keiner Pharmakotherapie. Aus dem Abbau von ATP entstehen Inosin
55 PZA, NCC-Inhibitoren und NKCC- und Hypoxanthin, aus dem Abbau von GTP
Inhibitoren können eine asymptomati- Guanin und Xanthin. XO wandelt Hypoxan-
sche Hyperurikämie verursachen. thin in Xanthin und Xanthin in Harnsäure
55 Beim Tumorlysesyndrom unter Zytostati- um. Diese wird glomerulär filtriert und im pro-
katherapie kann es zu gefährlicher Hy- ximalen Tubulus über URAT1 an der apikalen
perurikämie kommen. Seite und über OAT1 an der basolateralen
55 Akute Gicht wird mit COX-Inhibitoren, Seite im Austausch gegen verschiedene Anio-
GCR-Agonisten, Mikrotubuli- oder nen reabsorbiert (. Abb. 23.2). Weiter distal
IL-1-Inhibitoren behandelt. im Tubulus wird Harnsäure aktiv sezerniert.
55 Die Basis der Gichttherapie ist eine kalo- Harnsäure besitzt nur eine limitierte Lös-
rienreduzierte und purinarme Diät. lichkeit in Körperflüssigkeiten. Übersteigt
55 In der Therapie der chronischen Gicht ihre Konzentration 400 μmol/l, fällt Harn-
werden XO-Inhibitoren (Allopurinol) säure aus und bildet Kristalle. Bei höheren
und URAT1-Inhibitoren (Benzbroma- Temperaturen löst sie sich besser als bei
ron) eingesetzt. niedrigen. Daher fallen Harnsäurekristalle
55 XO-Inhibitoren verstärken die UAW von vor allem an den kühleren Akren (z. B. Ohr,
6-MP und Azathioprin durch Abbau- Finger- und Zehgelenke) aus. Da Harnsäure
hemmung. eine schwache Säure ist, ist die Kristallisa-.. Tab. 23.1 Übersicht über ausgewählte Arzneistoffe zur Behandlung der akuten und chronischen Gicht
Arzneistoff Arzneistoffgruppe Wichtige Wirkungen Wichtige Indikationen Wichtige UAW Weitere
Zusammenhänge in
Kapitel
Allopurinol XO-Inhibitor Urikostatisch durch Chronische Gicht, Übelkeit, Erbrechen, 7 Kap. 3, 11, 12, 31
Hemmung der Synthese Dosisreduktion bei Diarrhoe,
von Xanthin und CKD Leberfunktionsstörungen,
Hypoxanthin allergische Reaktion (Typ
23.1 · Pathophysiologie der Gicht
IV)
Benzbromaron URAT1-Inhibitor Urikosurisch durch Chronische Gicht, Übelkeit, Erbrechen, 7 Kap. 12
verstärkte renale Zusatztherapie bei Appetitlosigkeit,
Elimination von unzureichender Kopfschmerzen, allergische
Harnsäure Wirkung von Reaktionen, Gefahr der
Allopurinol. Auf Uratausfällung in
ausreichende Harnwegen bei
Flüssigkeitszufuhr und unzureichender
Harnalkalisierung Flüssigkeitszufuhr
achten
Canakinumab IL-1-Inhibitor Antiinflammatorisch Akute Gicht, bei Harnwegs- und 7 Kap. 11, 32
durch Blockade der Unverträglichkeit oder Atemwegsinfekte, lokale
Wirkungen von IL-1 Kontraindikationen für Reaktionen an der
Ibuprofen, Prednisolon Einstichstelle
und Colchicin
Colchicin (low dose) Mikrotubuli-Inhibitor Antiinflammatorisch Akute Gicht; neue Übelkeit, Erbrechen, 7 Kap. 1, 13, 31
durch Hemmung der Indikation mit guter Diarrhoe mit
Leukozytenmigration Wirksamkeit: Elektrolytverlust (akut).
und Phagozytose Perikarditis. Dies ist ein Seltener Haarausfall,
329
aktuelles Beispiel für Leber-, Nieren- und
erfolgreiches ZNS-Funktionsstörungen
Repurposing. (chronisch); Gefahr
schwerer Intoxikation bei
zu hoher Dosierung
23330 Kapitel 23 · Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
Klassische Zytostatika
Immunsuppression,
Tumorlyse- ATP Zytostase
Syndrom
Adenosin Extreme
Myelotoxizität
23
Inosin
GTP
Hypoxanthin
Purin - Guanosin (gute Löslichkeit) 6-MP
Recycling Azathioprin
XO
Guanin Xanthin Allopurinol XO
(gute Löslichkeit)
XO Ibuprofen (auch COX-1), Abbauprodukte
Etoricoxib
Harnsäure
(schlechte Löslichkeit)
LNS
PGE2
Kristalle in Akute
Gelenken Monozyten
Arthritis
IL -1
Colchicin (low dose)
GCR-Agonisten Canakinumab
.. Abb. 23.1 Übersicht über die (Patho-)Physiologie des Purinabbaus, Pathogenese der Gichtarthritis sowie
pharmakologische Angriffspunkte und toxikologische Probleme. LNS, Lesch-Nyhan-Syndrom
tionsgefahr bei niedrigem pH größer als bei In 90 % der Fälle ist eine verminderte renale
hohem pH. Harnsäurekristallablagerungen Elimination von Harnsäure ursächlich für
in den Weichteilen werden als Tophi be- Gicht, in 10 % eine Überproduktion, für die
zeichnet. Außerdem können sich Kristalle eine wichtige Ursache vorliegt, wenn im Rah-
in den ableitenden Harnwegen bilden (Uro- men einer zytostatischen Therapie massiv Tu-
lithiasis) (. Abb. 23.2). Dies kann zur CKD morzellen lysiert werden und Purinbasen an-
(7 Kap. 12) und zu sehr schmerzhaften fallen (7 Kap. 31). Eine seltene Ursache für
Koliken der ableitenden Harnwege führen. Harnsäureüberproduktion ist das X-chro-
Nierenkoliken können mit Butylscopolamin mosomale Lesch-Nyhan- Syndrom mit ge-
(7 Kap. 5), GTN (7 Kap. 9) und Metamizol störter Wiederverwertung (Recycling) von
(7 Kap. 10) behandelt werden. Purinbasen. In beiden Situationen müssen
XO gehemmt und der Harn alkalisiert wer-
>>Die Behandlung von Kolikschmerzen mit den, um ein Ausfällen von Harnsäure zu ver-
Arzneistoffen, die über unterschiedliche hindern (. Abb. 23.1 und 23.2).
Mechanismen glatte Muskelzellen relaxie- Bei einer Plasmaharnsäurekonzentration
ren, ist ein gutes Beispiel für eine funktio- < 400 μmol/l hat Gicht eine Inzidenz um
nelle Schmerztherapie. Das Beispiel zeigt 0,1 %. Im Bereich von 400–525 μmol/l steigt
auch auf, wie fragwürdig der Begriff sie auf 0,5 % und bei Konzentrationen
„Analgetika“ ist (7 Kap. 10). ≥ 525 μmol/l auf 5 %. Die antimykobateriell23.1 · Pathophysiologie der Gicht
331 23
apika l basolateral
Harn Proximale s Blut
Tubulusepithel
Anion Anio n
Benzbromaron
URAT1 OAT1
Anio n XO-Inhibitoren
Harnsäure ↓
Kalium-Natrium-
Hydrogencitrat
Harnsäure ↑ Harnsäure ↓
pH ↑ Urolithiasis ↑ Tophi ↓
Hohe
Flüssigkeits- Harnleiterkoliken
zufuhr
Chronische
Arthritis
Metamizol GT N Butylscopolamin
.. Abb. 23.2 Harnsäuresekretion in der Niere, Urolithiasis, Harnleiterkoliken und pharmakologische
Angriffspunkte
wirkenden Arzneistoffe PZA und EMB entwickeln sich innerhalb von 24 Stunden und
(7 Kap. 32), NCC-Inhibitoren und NKCC- klingen meist innerhalb von 14 Tagen ab. Das
Inhibitoren (7 Kap. 12) können eine meist dritte Stadium wird auch als interkritische
asymptomatische Hyperurikämie auslösen. Periode zwischen akuten Gichtanfällen be-
zeichnet. Es kommt zur weiteren Ablagerung
>> Das Vorliegen einer asymptomatischen
von Harnsäure in Gelenken, Weichteilgeweben
Hyperurikämie ist kein Behandlungsgrund.
und Niere, aber der Patient ist beschwerdefrei.
In der Praxis wird jedoch bei asymptomati- Im vierten Stadium, der chronischen Gicht,
scher Hyperurikämie noch viel zu häufig mit liegt eine Polyarthritis vor, die durch Schmer-
einer unnötigen Pharmakotherapie begon- zen in Ruhe und B ewegungseinschränkungen
nen, die UAW verursachen kann. gekennzeichnet ist. Hinzu kommen CKD und
Gicht wird in vier Stadien unterteilt. Im Harnleiterkoliken, die durch Harnsäurekon-
ersten Stadium kommt es zu asymptomati- kremente verursacht werden.
schen Harnsäureablagerungen in Gelenken, Die Diagnose „Gicht“ erfolgt durch
Weichteilgeweben und Niere. Zunächst muss Feststellung klassischer Symptome an Ge-
keine Therapie erfolgen. Im zweiten Stadium lenken, Verlaufsanalyse, Nachweis von To-
kommt es zur akuten Gicht, die sich als Mono- phi und Harnsäurekristallen in Gelenken
arthritis manifestiert. Das Gelenk ist stark ge- sowie Bestimmung der Plasmaharnsäure-
schwollen, überwärmt, schmerzhaft und stark konzentration, die jedoch auch im Normbe-
bewegungseingeschränkt. Die Harnsäurekris- reich das Vorliegen von Gicht nicht aus-
talle lösen eine akute Entzündungsreaktion im schließt. Die Gicht muss ab dem zweiten
Gelenk aus (. Abb. 23.1). Die Beschwerden Stadium behandelt werden.332 Kapitel 23 · Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
23.2 Pharmakotherapie der möglich gemieden werden (7 Kap. 10, 11
und 18).
akuten Gicht
Als Alternative zu den COX-Inhibitoren
Bei akuter Gicht liegt meist eine sehr kann der GCR-Agonist Prednisolon in einer
schmerzhafte Monoarthritis an einem Fuß- Dosierung von 30–35 mg (entspricht einer
23 gelenk vor. Ohne Therapie dauert die akute
Gicht zwischen 3 und 14 Tagen.
Cortisoläquivalenzdosis von 150–175 mg)
für 5 Tage gegeben werden (7 Kap. 11). Es
>>Therapieziel ist, bei akuter Gicht die Ent-
kann zu PUD und zur Entgleisung eines Dia-
zündung so rasch wie möglich zu hemmen
betes (7 Kap. 19) kommen. Außerdem kann
und die Bewegungsfähigkeit des betroffe-
der BD ansteigen (7 Kap. 15). Die Gefahr
nen Gelenkes wiederherzustellen.
eines Cushing-Syndroms ist jedoch bei einer
Kurzzeittherapie mit GCR-Agonisten nicht
Als Allgemeinmaßnahme empfiehlt sich gegeben. Kontraindiziert ist Prednisolon bei
Hochlagerung und Kühlung des erkrankten Infektionen, schlecht eingestelltem Diabetes,
Gelenkes. schlecht eingestellter Hypertonie und ulzerie-
>>Je eher mit der Therapie der akuten Gicht
renden Wunden.
begonnen wird, umso größer sind die Er-
Gicht ist durch die Einwanderung von
folgsaussichten.
Monozyten und neutrophilen Granulozyten
in das Entzündungsgebiet charakterisiert.
Die Therapie sollte spätestens 12–24 Stun- Die Zellmigration hängt vom Vorhandensein
den nach Auftreten der Symptome begin- intakter Mikrotubuli ab. Das in der Herbst-
nen. Gut wirksam ist die Therapie der aku- zeitlosen vorkommende Colchicin verhindert
ten Gicht mit einem COX-Inhibitor wie die Polymerisierung von Mikrotubuli und
Ibuprofen. Wichtig ist eine ausreichend hohe damit die Migration von Entzündungszellen.
Dosierung. Häufig wird Ibuprofen zu nied- Außerdem hemmt Colchicin die Phago
rig dosiert. Ibuprofen kann in einer Dosis zytose. Damit es bei akuter Gicht wirkt,
von bis zu 2,4 g/Tag gegeben werden. muss die Therapie innerhalb von 24 Stunden
Typische UAW der COX-Inhibitoren sind beginnen, weil sonst die Infiltration des Ge-
PUD, Ödeme, Einschränkung der Nieren- lenks mit Leukozyten bereits zu stark voran-
funktion und Hypertonie. Das PUD-Risiko geschritten ist. Wegen gravierender UAW
lässt sich durch PPI kontrollieren (7 Kap. 13) wird Colchicin besonders vorsichtig und
und eine Hypertonie ist durch Arzneistoffe niedrig dosiert.
mit antihypertensiver Wirkung gut einstellbar
(7 Kap. 15). Bei CKD, z. B. im Rahmen ei- >>Bei zu hoher Dosierung von Colchicin
ner Urolithiasis, dürfen COX- Inhibitoren können schwere Intoxikationen mit To-
nicht angewendet werden (7 Kap. 12). In al- desfolge auftreten!
ler Regel reicht eine 5- bis 10-tägige Therapie
mit nicht-selektiven COX-Inhibitoren aus, Um eine Überdosierung zu vermeiden, soll
um die akute Gicht zu behandeln. Die Wir- die Dosis von Colchicin vom Arzt auf dem
kung der COX- Inhibitoren kommt durch Rezept doppelt (als Ziffer und ausgeschrie-
eine COX-2- Hemmung zustande, wodurch ben) angegeben werden. Dies sensibilisiert
weniger PGE2 synthetisiert wird. PGE2 führt den das Rezept beliefernden Apotheker für
zu einer Hyperämie und steigert die Empfind- die besondere Bedeutung der Dosierung.
lichkeit von Schmerzrezeptoren (7 Kap. 10). Colchicin wirkt zytostaisch und hemmend
auf schnell proliferierende Zellen (7 Kap. 31).
>>Wegen des erhöhten kardiovaskulären Ri- Dies äußert sich vor allem in Übelkeit, Erbre-
sikos sollten COX-2-
Inhibitoren (Proto- chen und Diarrhoe. Bei längerer und höher-
typ Etoricoxib) bei akuter Gicht wenn dosierter Therapie kommt es auch zu Haar-23.3 · Pharmakotherapie der chronischen Gicht
333 23
ausfall und Funktionsstörungen an Leber, (. Abb. 23.2). Bei mehr als zwei Gichtanfäl-
Niere und im ZNS. Bei Leberinsuffizienz und len pro Jahr, Urolithiasis und Tophi muss eine
CKD muss die Colchicindosis erniedrigt wer- pharmakologische Dauertherapie beginnen.
den. Im Herbst kommt es häufig zu Colchicin- Die Plasmaharnsäurekonzentration sollte auf
vergiftungen bei Kindern, die die giftige einen Wert < 400 μmol/l eingestellt werden.
Herbstzeitlose essen (. Abb. 23.1). Der Standardarzneistoff zur Therapie
chronischer Gicht ist Allopurinol, das seit über
>>Die traditionelle Klassifikation von Col-
50 Jahren auf dem Markt ist. Daher sind zahl-
chicin als „Gichtmittel“ ist irreführend.
reiche Allopurinol-Generika verfügbar, die die
Colchicin (low dose) wirkt auch sehr gut
preiswerte Dauertherapie ermöglichen.
bei Perikarditis. Weitere neue Indikatio-
nen für Colchicin sind in der Entwicklung. >>Allopurinol wird traditionell als „Uriko-
statikum“ bezeichnet. Aus diesem Begriff
Harnsäurekristalle aktivieren Leukozyten
geht jedoch nicht der Wirkmechanismus
und führen zur Freisetzung proinflammatori-
hervor. So können gefährliche Interaktio-
scher Zytokine, insbesondere IL-1. Daher ist
nen von Allopurinol mit 6-MP leichter
die IL-1-Elimination aus dem Entzündungs-
übersehen werden.
gebiet ein Ansatz zur Therapie akuter Gicht.
Canakinumab ist ein humanisierter mono- Allopurinol ist ein XO-Inhibitor und verhin-
klonaler Antikörper, der IL-1 neutralisiert. dert somit die Umwandlung von Hypoxanthin
Er muss parenteral appliziert werden und zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure
stellt eine wirksame therapeutische Alterna- (. Abb. 23.1). Xanthin und Hypoxanthin be-
tive dar, wenn COX-Inhibitoren, GCR-Ago- sitzen eine bessere Löslichkeit als Harnsäure.
nisten und Colchicin nicht ausreichend wir- Somit wird die Gefahr der Harnsäurekristall-
ken oder kontraindiziert sind. bildung vermindert. Allopurinol verursacht
GI-Beschwerden und allergische Reaktionen,
insbesondere vom Typ IV (7 Kap. 3). Bei
23.3 Pharmakotherapie der CKD muss die Allopurinoldosis angepasst
chronischen Gicht werden. Die Therapie beginnt einschlei-
chend, kann aber bis auf 800 mg/Tag gestei-
Sobald die akute Gicht überwunden ist, gert werden. Das Tumorlysesyndrom und das
erfolgt eine Diagnostik zur Erfassung des Lesch-Nyhan-Syndrom (7 Abschn. 23.1 und
Gichtausmaßes: Neben der Bestimmung der . Abb. 23.1) werden ebenfalls mit Allopuri-
Plasmaharnsäurekonzentration muss nach nol behandelt. Allopurinol wird viel zu häufig
Tophi und Harnsäureablagerungen in Gelen- unkritisch zur „Laborkosmetik“ bei asympto-
ken sowie in der Niere und den Harnleitern matischer Hyperurikämie eingesetzt.
gesucht werden. Die Nierenfunktion muss Es gibt eine gefährliche Arzneistoff-
überprüft werden, da Gicht die Nieren schä- interaktion zwischen XO-Inhibitoren und
digt und dementsprechend die Dosierung von 6-MP sowie seinem Prodrug Azathioprin
Arzneistoffen anzupassen ist (7 Kap. 12). (7 Kap. 11 und 31). 6-MP wird über XO
Die Basis der Gicht-Langzeittherapie ist eine inaktiviert. Erhält ein wegen chronischer
kalorienreduzierte Ernährung. Übergewicht Gicht mit Allopurinol behandelter Patient
muss abgebaut werden und der Konsum von zusätzlich wegen einer Tumor- oder Auto-
Fleisch, Innereien, Krustentieren, Alkohol immunerkrankung 6-MP oder Azathioprin,
(insbesondere Bier und Spirituosen) sowie kommt es zu massiven UAW, insbesondere
fructosehaltigen Softdrinks ist zu vermin- Anämie, Leukozytopenie und Thrombope-
dern. Bei Patienten mit Urolithiasis muss nie (. Abb. 23.1). Um diese Interaktion zu
auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vermeiden, muss die Dosis von 6-MP und
(Tee und Mineralwasser) geachtet werden Azathioprin deutlich reduziert werden.334 Kapitel 23 · Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
Bei unzureichender Wirkung kann Allo- Inhibitoren bei der chronischen Gicht. Dies
purinol mit Benzbromaron kombiniert wer- ist ein aktuelles Beispiel für das Repurposing
den (. Abb. 23.2). von Arzneistoffen (7 Kap. 1).
>>Benzbromaron wird traditionell als „Uri- Fallbeispiel
kosurikum“ bezeichnet. Dieser Begriff
23 spezifiziert aber nicht den Wirkmechanis- Eine 66-jährige adipöse Frau kommt in
mus. Ihre orthopädische Sprechstunde und
klagt über starke Schmerzen im linken
Benzbromaron hemmt verschiedene Trans-
Vorfuß, die am Vortag aufgetreten sind.
porter. Für die Wirkung bei Gicht ist die
Bei der körperlichen Untersuchung im-
URAT1-Hemmung an der apikalen Tubulu-
poniert ein stark geschwollenes und ge-
sepithelzellmembran entscheidend. Damit
rötetes Metatarsophalangealgelenk des
wird die Wiederaufnahme von Harnsäure ge-
großen Zehs, welches bei Berührung
hemmt, was die Hemmung der Harnsäure-
stark schmerzt und in seiner Beweglich-
produktion durch Allopurinol synergistisch
keit massiv eingeschränkt ist
unterstützt. Da durch URAT1- Inhibitoren
die Konzentration von Harnsäure im Tubu-
lus erhöht wird, sind eine ausreichende Flüs-
sigkeitszufuhr und Harnalkalisierung wich- Übungsfragen zum Fallbeispiel
tig, um die Bildung von Harnsäurekristallen 1. Welche Verdachtsdiagnose stellen Sie
in den ableitenden Harnwegen zu verhindern. und wie gehen Sie zunächst therapeu-
URAT1-Inhibitoren verursachen vor allem tisch vor?
UAW im GI-Trakt und Kopfschmerzen. 2. Wie gehen Sie diagnostisch und
>> Eine interessante Neuentwicklung ist der therapeutisch weiter vor?
mögliche Einsatz der traditionell den „oralen Lösungen 7 Kap. 37
Antidiabetika“ zugerechneten SGLT-2-Sie können auch lesen
