Ototoxische Medikamente - PD Dr. med. Dr. h. c. Andreas Schapowal - Akustika.ch

Ototoxische Medikamente
   PD Dr. med. Dr. h. c. Andreas Schapowal
      Facharzt für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
 Facharzt für Allergologie und klinische Immunologie
Psychosomatische und psychosoziale Medizin (SAPPM)
            Medizinische Hypnose (SMSH)
   Phytotherapie (SMGP), Manuelle Medizin (SAMM)

                      Landquart

              Akustika-Kongress, Bern, 23. 6. 2018

Ototoxizität - Definition

• Ototoxizität ist die Eigenschaft einer Substanz,
  das Innenohr bzw. den Nervus vestibulo-
  cochlearis zu schädigen. Dadurch kann es zu
  einer Beeinträchtigung des Gehörs bzw.
  Schwerhörigkeit, zu Gleichgewichtsstörungen
  bzw. Schwindel und/oder zu Tinnitus kommen.

35.000
Neurone

Physiologie des Hörens

• Frequenzbereich ca. 16 – 20.000 Hz
• Jede Frequenz wird nach dem
  Amplitudenmaximum der Wanderwelle im Innenohr
  an einem Ort der Basilarmembran abgebildet
• Schalltransformation in elektrische Energie
• Reizfortleitung und Verarbeitung

3.500 innere
Haarzellen
bekommen 95%
der 35.000
sensorischen
Neurone

Haarzell-Stereozilien
regenerieren in 48 h

Innenohrschwerhörigkeit

    Gehörlosigkeit

Assoziiert mit
                          Innenohr-Erkrankungen
           Augen
               - Usher-Syndrom          • Hereditär                       •   Rötelnembryopathie
                                                                              -Amaurose, Herzfehler
               - Refsum-Syndrom
           Niere
                                        • Degenerativ                         -Mikrozephalie, Retardierung
               - Alport-Syndrom         • erworben                        •   konnatale Lues
           Schilddrüse
               - Pendred-Syndrom        • Congenital                          -Hutchinson-Zähne
                                                                              -interstitielle Keratitis
•   Labyrinthitis                       • Peri- / postnatal               •   Toxoplasmose
•
•
    Zoster oticus
    Lyme-Borelliose
                                        • Entzündlich                     •
                                                                              -ZNS-Symptome
                                                                              Zytomegalie
•   HIV-Infektion                       • Toxisch                             -ZNS-Symptome
•   Antibiotika                         • Traumatisch                     •   Meningitis/Meningoenzephalitis
•   Schleifendiuretika                                                    •   Parotitis epidemica (Mumps)
•   Salizylate
                                                                          •   Masern (seröse Labyrinthitis)
•   Zytostatika
                                                                          •   Otitis media

      •   Commotio/Contusio             •   Knalltrauma          •   Presbyakusis
          labyrinthi                    •   Explosionstrauma     •   Akute Hörminderung („Hörsturz“)
      •   Felsenbeinquerfraktur         •   Akutes Lärmtrauma         – Genese?
      •   Fensterruptur                 •   Akustischer Unfall        – ZMK, HWS, Endokrinologie, Kreislauf,
      •   Barounfall/CaissonKrankheit                                     Neurologie
                                        •   Chronische Lärm-
                                            schwerhörigkeit      •   M. Menière
                                                                 •   Kapselotosklerose

Ototoxische Medikamente - Antibiotika

           Aminoglykoside
               Amikazin
              Gentamycin
              Kanamycin
               Neomycin
               Netilmicin
             Streptomycin
              Tobramycin

Ototoxizität - Mechanismus

Aminoglykoside bilden in den Haarzellen Komplexe mit
Membranlipiden und Eisenionen, wodurch Sauerstoff-
radikale gebildet werden. Der folgende oxidative Stress
induziert die Bildung von Enzymen (Caspasen), die den
programmierten Zelltod (Apoptose) der Haarzellen
induzieren können.
Hochspringen, Huth et al: Mechanisms of Aminoglycoside Ototoxicity and
Targets of Hair Cell Protection. Intern J Otolaryngol 2011

Hochspringen, Kranzer et al.: A systematic review and meta-analysis of the
efficacy and safety of N-acetylcysteine in preventing aminoglycoside-induced
ototoxicity: implications for the treatment of multidrug-resistant TB. Thorax
2015

Ototoxische Medikamente - Antibiotika

              Makrolide
             Erythromycin

        Glykopeptid-Antibiotika
              Teicoplanin
              Vancomycin

Ototoxische Medikamente -
         Tuberkulosetherapie
     4fach-Kombination für 2 Monate
      Isoniazid – Risiko: Polyneuropathie
       Rifampicin – Risiko: Leberschäden
      Pyrozinamid – Risiko: Leberschäden
   Ethambutol – Risiko: Entzündung Sehnerv
             Reservemedikament:
   Streptomycin – Risiko: Innenohrschäden,
                 Nierenschäden

Initialtherapie bei Kindern 3fach ohne Ethambutol

Anschliessend 4 Monate Isoniazid und Rifampicin

Ototoxische Medikamente – Antibiotika,
  die auch Tinnitus auslösen können

                Makrolide
               Erythromycin
               Clarithromycin
               Roxithromycin

        Chinolone/Gyrasehemmer
                Ciprofloxacin
                  Ofloxacin

  Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfonamid)

Ototoxische Medikamente - Diuretika

            Actazolamid
             Bumetanid
            Etacrynsäure
             Furosemid

Ototoxische Medikamente - NSAID

               Acetylsalicylsäure

ASS hemmt nicht nur die Blutgerinnung, sondern
verändert    auch    die    Übertragung    zwischen
Innenohrhaarzellen und dem Hörnerven. Ab einer
Tagesdosis von 2 g können Hörschäden und
Tinnitus auftreten. Dies ist nach Absetzen von ASS
in der Regel reversibel.
Cave: ASS ist nie zur Tinnitustherapie geeignet!

Ototoxische Medikamente –
         Antimalaria-Medikamente

       Chloroquin / Hydroxychloroquin
                    Chinin

Nebenwirkungen: Hörstörung, Tinnitus, Schwindel,
Retinopathie, gastrointestinale Beschwerden

KI von Chloroquin bei Schwangeren wegen
möglicher Teratogenität: Hörverlust, Erblindung,
Missbildungen, Aborte

Ototoxische Medikamente –
    Chemotherapeutika

          Cisplatin
         Bleomycin
         Vincristin

Tinnitusauslösung durch Veränderung
        des Hirnstoffwechsels
                  ACE-Hemmer

ACE-Hemmer werden zur Therapie der Hypertonie
und der Herzinsuffizienz eingesetzt. Sie können über
eine Veränderung der Hirndurchblutung und des
Hirnstoffwechsel vermehrt zu Tinnitus führen.

Sonstige Toxine - Alkohol

Alkohol kann bei Vergiftung die Haarzellen direkt
schädigen oder töten.

Alkohol verändert auch in geringen Mengen die
Hirndurchblutung, die Wahrnehmung und
Verarbeitung von Sinnesreizen.

Sonstige Toxine – Nikotin
Nikotin ist nervenaktiv und ein Zellgift. Er verändert
den Hirnstoffwechsel und kann eine veränderte
Wahrnehmung des Tinnitus bewirken.

Langfristig kann Zigarettenrauchen Gefässschäden
hervorrufen    und     durch    Minderdurchblutung
Haarzellschäden und Tinnitus auslösen.

Sonstige Toxine – Koffein

Koffein verändert die Hirndurchblutung und führt zu
einer   vermehrten    Ausschüttung    von   Neuro-
transmittern, dadurch zu erhöhter Aufmerksamkeit
und    Wachheit.    Sinnesreize   können    stärker
wahrgenommen werden, was zu einer verstärkten
Tinnituswahrnehmung führen kann.

Sonstige Toxine

       Blei
   Quecksilber
Schwefelkohlenstoff
       Zinn

Tinnitus – Entstehungsmechanismen
Funktionsveränderungen
in der gesamten Hörbahn

Gesteigerte
Nervenaktivität im
auditorischen Kortex

          Arnold et al. 1996
          Langguth et al. 2006

Tinnitus
1-3 Hz

    Normales Hören
    7 – 12 Hz
                     Dysfunktion im Hörkortex und in
                     Nachbarregionen

                     - Deltarhythmus (1-3 Hz)
                        bevorzugt
                     - Reduzierte Alphaaktivität
                       (7-12 Hz)
                     - Korrelation mit Disstress r=0,72

Hörbahn mit komplexen zentralen Verschaltungen
Verbindungen der Formatio reticularis zum Cortex
und zu Kerngebieten in Hirnstamm

                           „Tinnitus-Netzwerk“

Beteiligung frontaler und limbischer Areale

        Komplexe Interaktion des Geistes und seiner Funktionen
Hohe Plastizität, Chance für Veränderungen durch „bottom-up“- und „top-
                             down“-Aktionen

Symptome und Problembereiche bei Tinnitus

Vegetative Symptome
  – Schlafstörungen
  – Erschöpfung
  – Nervosität
  – Innere Unruhe

Symptome und Problembereiche bei Tinnitus

Affektive Beeinträchtigungen
   – Reizbarkeit
   – Emotionale Labilität
   – Depressivität
   – Suizidalität

Symptome und Problembereiche bei Tinnitus

Kognitive Beeinträchtigungen
  – Grübelneigung
  – Perseverieren
  – Kognitive Einengung
  – Katastrophisieren
  – Aufmerksamkeitsfokussierung
  – Interessenverschiebung
  – Störung der Merkfähigkeit
  – Störung der kognitiven Leistungsfähigkeit

Symptome und Problembereiche bei Tinnitus

Soziale Folgen und Verhaltensänderungen
  – Sozialer Rückzug
  – Soziale Vereinsamung
  – Verlust der sozialen Kompetenz
  – Partnerschaftliche Probleme
  – Arbeitsunfähigkeit
  – Erwerbsunfähigkeit
  – Juristische Auseinandersetzungen

Psychosomatische Krankheits- und
       Erklärungsmodelle

Psychosomatische Krankheits- und
       Erklärungsmodelle
       Kognitiv-Behaviorales Modell
                                Auslöser
                       - Körperliche Schädigung
                      - Psychosoziale Belastung

                           Symptome
 Körp. Reaktion                                   Wahrnehmung
 - Erregung/arousal                               - Aufmerksamkeits-
 - Spannung/Tonus                                    fokussierung
   - Schonhaltung                                 (checking behavior)

              Gefühle                      Bewertung
                   -                            -
          Angst/ausgeliefert           Bedrohung/Gefahr
          - Depressiv/hilflos            - Unerträglich
            - Aggressivität            - Unkontrollierbar

Tinnitus und psychische Komorbidität

Klinische Erfahrung des psychosomatischen Zusammenhangs

1. Prädisposition für neurotiforme Störungen und Mangel an
   Copingfähigkeit spielen bei Tinnitus-Betroffenen eine bedeutende
   Rolle im Verlauf der Erkrankung
2. Chronifizierung des Tinnitus hängt von pathologischen
   Plastizitätsmechanismen ab
3. Schwere des Tinnitus scheint von persönlichkeitsspezifischen und
   charakterlichen Eigenschaften, psychopathologischen Aspekten
   und der Stress-Intensivität abzuhängen
                Salviati et al.: Tinnitus: clinical expereince of the psychosomatic connection
                       Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014; 10: 267 - 275

Tinnitus und psychische Komorbidität
Tinnitus-Betroffene haben häufig eine psychische
                  Komorbidität.

         Aus: Zirke, Goebel, Mazurek: Tinnitus und psychische Komorbiditäten.
                               HNO 2010; 58: 726 - 732

Tinnitus und psychische Komorbidität

      Aus: Zirke, Goebel, Mazurek. Tinnitus und psychische Komorbiditäten.
                            HNO 2010; 58: 726 - 732

Tinnitus und psychische Komorbidität

     Aus: Zirke, Goebel, Mazurek. Tinnitus und psychische Komorbiditäten
                          HNO 2010; 58: 726 - 732

Tinnitus und psychische Komorbidität

Die Symptomatik des dekompensierten Tinnitus wird sich
ohne Behandlung der psychischen Komorbidität nicht
verbessern.

Prävention von Ototoxizität

– Risiko kennen und ototoxische Medikamente nur
  verordnen, wenn unbedingt notwendig

– Ausschalten von Risikofaktoren für vaskuläre
  Erkrankungen (Nikotin, Alkohol, Ernährung)

– Prophylaktische Therapie mit Ginkgo-biloba-Extrakten
  in der Tagesdosis von 240 mg

Zusätzliche Prävention von Tinnitus

– Konsequenter Lärmschutz in Beruf und Freizeit

– „Hörhygiene“: Akustische Reizüberflutung vermeiden

– Stressreduktion, Erlernen von Entspannungstechniken

Therapie des toxischen
               Innenohrschadens

•   Counseling
•   Kortison (oral, i.m., i.v., intratympanal)
•   Rheologische Therapie, z. B. Ginkgo-Extrakte
•   Therapeutische Lokalanästhesie
•   Hörgeräteversorgung, CI

Therapie des akuten Tinnitus
•   Counseling
•   Kortison
•   Rheologische Therapie, z. B. Ginkgo-Extrakte
•   Therapeutische Lokalanästhesie
•   Rauschgenerator, Hörgeräteversorgung, CI
•   Manuelle Medizin
•   Entspannungstraining (Autogenes Training, Progressive
    Muskelrelaxation nach Jacobson)
•   Medizinische Hypnose
•   Musik- und Hörtherapie
•   Psychotherapie
•   Embolisation bei AV-Fistel (pulsatiler Tinnitus)

Ginkgo biloba – Silberbaum

Wirkungen
• Förderung der Durchblutung
• Steigerung der Hypoxietoleranz
• Inaktivierung toxischer Sauerstoffradikale
• Hemmung der Plättchenaggregation
• Steigerung der Gedächtnisleistung und des
    Lernvermögens
•   Kompensation von Gleichgewichtsstörungen
•   Neuroprotektive Wirkung

Indikationen nach Swissmedic

• Tinnitus
• Schwindel
• Symptomatische Behandlung von Einbussen der
  geistigen Leistungsfähigkeit
• Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke bei
  Claudicatio intermittens
• Dosierung: 240 mg Ginkgo-biloba Extrakt/Tag
  (Ginkgo Sandoz, Rezirkane, Symfona, Tebokan)

Therapie des chronischen Tinnitus
•   Counseling
•   Rauschgenerator, Hörgeräteversorgung, CI
•   Selbsthilfe-Gruppe
•   Tinnitus-Retraining-Therapie (TRT, TBT)
•   Entspannungstraining (AT, Jacobson)
•   Achtsamkeitstraining (mindfulness)
•   Medizinische Hypnose
•   Musik- und Hörtherapie
•   Psychotherapie
•   Ggfls. Psychopharmaka
•   Ggfls. stationäre Therapie
•   Embolisation bei AV-Fistel (pulsatiler Tinnitus)
•   Neuromodulation, Neurofeedback (Studie USZ/Psych. Inst.)
•   Elektro-, Magnetstimulation (Studie USZ/Psych. Inst.)

Relaxane® Filmtabletten

 Zusammensetzung 1 Filmtabl 185: 90 mg Trockenextrakt aus
  Pestwurzwurzeln, 90 mg Baldrianwurzeln, 90 mg       Passions-
  blumenkraut, 60 mg Melissenblättern
 Indikation: Nervosität, Spannungs- und Unruhezustände,
  Prüfungsangst, die sich u. a. in krampfartigen Magen-Darm-
  Beschwerden, erhöhter Reizbarkeit, gelegentlichen Ein- und
  Durchschlafstörungen äussern können
 Dosierung: Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren 3 x 1 Tabl

Redormin® / Redormin® 500 Filmtabletten

 Zusammensetzung:      1 Filmtabl Ze 91019: 250/500 mg
  Trockenextrakt aus Baldrianwurzel, 60/120 mg Trockenextrakt
  aus Hopfenzapfen
 Indikation: Ein- und Durchschlafstörungen sowie unruhiger
  Schlaf
 Dosierung: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 2 - 3 Tbl
  Redormin bzw. 1 - 1 ½ Redormin 500 eine Stunde vor dem
  Schlafengehen, Kinder ab 6 Jahren 1 Redormin bzw. ½
  Redormin 500

Rebalance® 250/500 Filmtabletten

 Zusammensetzung 1 Filmtabl Ze 117: 250/500 mg Johanniskraut-
  Trockenextrakt
 Indikation: Bei gedrückter Stimmung, Stimmungslabilität, innerer
  Unruhe, Ängstlichkeit, Spannungszuständen und damit einher
  gehender Ein- und Durchschlafstörung
 Dosierung: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 2 x 250
  mg/1 x 500 mg

Tinnitus und CI
         bei einseitiger Gehörlosigkeit
Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2012 Oct;20(5):398-403. doi: 10.1097/MOO.0b013e3283577b66.
Review: Cochlear implants as a treatment of tinnitus in single-sided deafness.
Arts RA, George EL, Stokross RJ, Vermeire K.
Source: Department of ENT/Head and Neck Surgery, Maastricht University Medical Centre, Maastricht,
The Netherlands. remo.arts@mumc.nl

• Tinnitus wird in den meisten Studien durch
    CI unterdrückt
•   In einigen Studie komplette Suppression
•   Keine Verschlechterung des Tinnitus
•   Erfolg stellt sich nach 3 – 6 Monaten ein

Tinnitus und CI
   bei beidseitiger Gehörlosigkeit

• Wirkung durch zwei Effekte:
  - Maskierung durch das Hören selbst
  - Suppression des Tinnitus durch
    elektrische Stimulation des Hörnerven
    durch das CI

• Erfolg in Studien 50 % - 2/3

Tinnitusklinik Chur
           www.tinnitusklinik.ch

Realisiert im Januar 2006 auf der Psychotherapie-Station
der kantonalen psychiatrischen Klinik Waldhaus in Chur

Indikationen für die stationäre
                    Therapie

•   Schwergradiger Tinnitus: TF-Sore > 47
•   Schwergradige Hyperakusis: GÜF-Score > 18
•   Phonophobie
•   Psychische Komorbidität, z. B. Depression,
    Angststörung
•   Begutachtung („Reha vor Rente“)

Tinnitusklinik Chur
Multimodaler KVT-Behandlungsansatz

Forschung Innenohrerkrankungen

• Gentherapie
• Stammzelltherapie
• Molekulare Therapie: STR001 - Pioglitazon,
 Strekin AG, Basel

Pioglitazon - C19H20N2O3S

• Wirkmechanismus: Pioglitazon aktiviert im Zellkern
  den PPARy-Rezeptor (Peroxisom-Proliferator-aktivierten
  Rezeptor-gamma), der an der Regulation verschiedener
  Mechanismen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel
  beteiligt ist.
• Folge: Erhöhung der Sensitivität der Zellen von Leber,
  Muskulatur und Fettgewebe für Insulin. Fettbausteine und
  Glukose werden vermehrt in die Zellen aufgenommen und
  verstoffwechselt. In der Leber verringert sich die
  Neubildung von Glukose.
• Indikation: Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Pioglitazon – Kontraindikationen und
              Nebenwirkungen

• Kontraindikationen: Leberschäden,
    Herzinsuffizienz
•   Nebenwirkungen: Gewichtszunahme, Abnahme
    der Knochendichte und dadurch erhöhtes
    Frakturrisiko, Erhöhung der Erkrankungsrate
    für Blasenkrebs
•   FDA und EMEA sehen weiterhin ein positives
    Nutzen-Risiko-Verhältnis

STR001 - Pioglitazon
• Präklinische Studie durch Prof. Bodmer,
    Basel: In einer Gewebekultur wird die durch
    Streptomycin induzierte Apoptose von
    Haarzellen durch STR001 fast vollständig
    vermieden.
•   Präklinische Studie durch Dr. Anna-Rita,
    Fetoni, Rom: Bei Mäusen wird der durch Lärm
    induzierte Hörverlust durch sofortige
    intratympanale Gabe von STR001 vermieden,
    bei Gabe nach 48 h vermindert.

STR001 - Pioglitazon

• Phase-II-Studie bei CI:
  Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie zur
  Erhaltung des niederfrequenten Restgehörs bei CI in
  vier Ländern, n = 100. STR001 wurde in die Perilymphe
  injiziert. Studie wird ausgewertet.

• RESTORE-Studie bei Hörsturz (Phase III):
  Plazebo-kontrollierte multizentrische Studie zur
  Hörsturz-Therapie in Basel, Bern, Luzern, Zürich, n =
  165. Beginn innert 48 h, STR001 oder Plazebo initial
  intratympanal, dann 3 Monate oral. Studie hat 2018
  begonnen.

Sekretariat STL

• Luise Sigron
  Bombachhalde 28
  8049 Zürich
• Tel.: 043-818 46 67
  Fax: 043-536 36 91
• info@tinnitus-liga.ch
  www.tinnitus-liga.ch

Herzlichen Dank für Ihre
   Aufmerksamkeit!

 andreas@schapowal.ch