Besser spät als nie? Vorteile einer frühen Diagnostik und Therapie endokrinologischer Begleiterkrankungen für die Patienten mit Muskeldystrophie ...
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Originalien/Übersichten
Besser spät als nie? Vorteile einer frühen
Diagnostik und Therapie endokrinologischer
Begleiterkrankungen für die Patienten mit
Muskeldystrophie Duchenne
J. HÖPPNER1, C. KÖHLER1,2, M. KLEBER2, T. LÜCKE1,2, C. GRASEMANN1,2
1
Centrum für Seltene Erkrankungen der Ruhr Universität und der Universität Witten/Herdecke,
Abteilung für Seltene Erkrankungen an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
St. Josef-Hospital Bochum, Bochum
2
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, St. Josef-Hospital, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität
Bochum, Bochum
Zusammenfassung Abstract Erkrankung mit progressiver Muskelschwä-
che und progredientem Verlauf. Basierend
Die Duchenne-Muskeldystrophie ist Duchenne muscular dystrophy is a rare auf Veränderungen im Dystrophin-Gen
eine seltene, klinisch durch progredien- X-linked disease, clinically characterized (xP21.2) kommt es zu einem Verlust des
te Muskelschwäche charakterisierte, X- by progressive muscular weakness. In the Proteins Dystrophin und somit zur Desta-
chromosomal vererbte unheilbare Erkran- course of the disease and the therapy with bilisierung der Myozyten. In Folge der de-
kung. Im Verlauf der Erkrankung und der glucocorticoids, almost all patients deve- generativen und reparativen Prozesse und
Therapie mit Glukokortikoiden treten bei lop osteoporosis and endocrine disorders den damit verbundenen entzündlichen
nahezu allen Patienten osteologische und which require proactive specialized care Veränderungen kommt es zu fibrotisch-
hormonelle Begleiterkrankungen auf, die and treatment. The most common endo- fettiger Umwandlung des Muskelgewebes
einer spezialisierten Versorgung und Be- crine comorbidities in DMD are osteopo- [1, 2].
handlung bedürfen. Zu den häufigsten rosis, short stature, pubertas tarda, and Erkrankte Jungen zeigen erste Zei-
osteologisch-endokrinologischen Beglei- a secondary adrenocortical insufficiency. chen einer Muskelschwäche in der frü-
terkrankungen bei DMD zählen: Osteopo- Early and thourough diagnosis and timely hen Kindheit. Ohne Therapie verlieren die
rose, Kleinwuchs, Pubertas tarda und eine therapy, especially of the delayed pubertal Kinder durchschnittlich im Alter von 13
sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. development and disorders of bone meta- Jahren die Gehfähigkeit und sind in der
Eine frühzeitige und vollständige Diag- bolism, are crucial to prevent pathological Folge auf die Nutzung eines Rollstuhls
nostik und rechtzeitige Therapie, insbe- fractures and the associated morbidity und im Weiteren auch auf unterstützen-
sondere der gonadotropen Achse und des and loss of quality of life. de Beatmungstherapie angewiesen [3].
Knochenstoffwechsels, können entschei- A specialized endocrine consultation/ Der Goldstandard der pharmakologi-
dend für die Vermeidung von Frakturen clinic for patients with DMD starting at schen Therapie der DMD besteht im Ein-
und damit einhergehenden Verlust der school-age seems therefore justified and satz von Glukokortikoiden (GCs) [4-6].
Lebensqualität sein. necessary. Die Therapie sollte bei Kindern mit DMD
im Alter von 4 Jahren oder älter, deren
Das Angebot einer spezialisierten
motorische Fertigkeiten ein Plateau er-
Hormon-Sprechstunde für Patienten mit Key words
reicht haben oder sich allmählich ver-
DMD ab dem Schulalter erscheint deshalb
DMD, Puberty, Osteoporosis, Short Sta- schlechtern, begonnen werden [7]. Für
gerechtfertigt und notwendig.
ture, fractures GCs konnten positive Auswirkungen auf
die Verbesserung der Motorik [4] und der
Schlüsselwörter Lungenfunktion [8], sowie eine Verringe-
Bibliography
rung des Skoliose-Risikos [9], eine Verzö-
DMD, Osteoporose, Pubertät, Klein- gerung des Verlustes der Beweglichkeit
wuchs, Addison Neuropaediatrie 2020; 19: 69–75, und möglicherweise eine Verzögerung
© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck, des Fortschreitens der Kardiomyopathie
Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID [10] und eine Verbesserung des Gesamt-
Better late than never? 101166293; OCoLc 53801270 überlebens [11] gezeigt werden. Neben
Patients with Muscular den positiven Effekten der GCs, zeigen
Dystrophy Duchenne benefit diese zum Teil erhebliche Nebenwirkun-
from early Detection and Einleitung gen, insbesondere das hormonelle Sys-
tem betreffend, die wiederum proaktive
Treatment of Endocrine Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) Maßnahmen und Therapien erforderlich
Comorbidities ist eine seltene, X-chromosomal vererbte machen [7, 12, 13].
2 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 19. Jg. (2020) Nr. 2Originalien/Übersichten Zu den häufigen osteologisch-endo- Osteoporose Geh- und Stehfähigkeit, aber auch bei im- krinologischen Begleiterkrankungen bei mobilisierten Patienten kommt der Kran- DMD zählen: Definition kengymnastik inkl. Sturz- und Schmerz- • Osteoporose mit erhöhter Frakturnei- Die Osteoporose im Erwachsenenal- prohylaxe eine wichtige Bedeutung zu, gung ter wird als eine Knochendichte die 2,5 auch wenn Krankengymnastik allein die • Kleinwuchs Standardabweichungen (SD) unter dem Entwicklung der Osteoporose nicht ver- • Pubertas tarda Mittelwert der Dual-Emissions-Röntgen- hindern kann. Proaktive Beratung und • Sekundäre Nebennierenrindeninsuffi- absorptionsmessung (DXA) liegt definiert Veränderungen der häuslichen Umgebung zienz [16]. Bei pädiatrischen Patienten, bzw. können das Risiko von Frakturen verrin- Während die sekundäre Nebennie- Patienten im Wachstum, gilt eine abwei- gern [27]. renrindeninsuffizienz als Folge einer chende Definition: gefordert sind mindes- Ernährung: Eine ausreichende Auf- GC-Therapie entsteht, ist eine eindeuti- tens zwei pathologische Frakturen, sowie nahme von Calcium über die Nahrung ist ge pathophysiologische Zuordnung der ein niedriger Knochenmineralgehalt oder in Form von Milchprodukten und anderen anderen Begleiterkrankungen schwierig. eine niedrige Knochendichte [16, 17]. kalziumreichen Lebensmitteln in der Re- Unerwünschte Nebenwirkungen der GC- Eine zunehmende Osteoporose ist bei gel gegeben. Eine Supplementation mit Therapie zum einen und der natürliche Patienten mit DMD nahezu regelhaft Calcium ist nur in Ausnahmefällen bei Verlauf der Erkrankung zum anderen, beschrieben und aufgrund der resultie- calciumarmer Ernährung oder Bisphos- spielen für die Entstehung von Kleinwuchs renden Frakturen verantwortlich für eine phonat Therapie notwendig und sollte und Osteoporose eine Rolle. Die verzöger- Einschränkung der Lebensqualität. Gerade insbesondere bei gleichzeitiger Therapie te Pubertätsentwicklung ist vermutlich nicht-entdeckte Wirbelkörperfrakturen mit Vitamin-D3 sorgfältig abgewogen eine Nebenwirkung der Glukokortikoid- und Mikrofrakturen führen bei rollstuhl- werden, um Hypercalcämien mit dem therapie. pflichtigen Patienten zu einer erheblichen Risiko einer Nierenschädigung zu ver- Die Beeinträchtigung der Patienten und belastenden Schmerzsymptomatik. meiden. Im Rahmen einer Ernährungs- durch die verschiedenen endokrinologi- In Ausgabe 01/2020 dieser Zeitschrift be- beratung sollte auch eine regelmäßige schen Erkrankungen ist individuell sehr richten Janisch et al., dass Schmerzen ein Erfassung der nutritiven Calcium- und unterschiedlich. In welchem Ausmaß die häufig berichtetes Symptom bei Patienten Vitamin-D Aufnahme und ggf. Ernäh- Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit DMD sind [18]. rungsumstellung erfolgen. emotional durch Kleinwuchs und späten/ Die osteoporotischen Veränderungen Vitamin-D: In den Sommermonaten ausbleibenden Pubertätseintritt beein- bei DMD sind sicher multifaktorieller Ge- wird eine moderate Sonnenexposition zur trächtigt werden ist nicht ausreichend un- nese: Neben dem fehlenden anabolen Sti- Bildung von Vitamin-D empfohlen. Darü- tersucht. Die Zunahme der Morbidität, das mulus der Sexualhormone aufgrund einer berhinaus sollte eine Vitamin-D-Supple- Auftreten von (chronischen) Schmerzen verzögerten Pubertät ([19-22], trägt die mentierung mit (500 –) 1000 IE Vitamin- und der Verlust der Lebensqualität durch (zunehmende) Immobilisierung stark zum D /Tag bei erniedrigten 25 OH-Vitamin-D rezidivierende, osteoporotische Frakturen Verlust der Knochenstärke bei. Unter die- Spiegeln (
Originalien/Übersichten
Wachstumsmaße die Sitzhöhe und die
Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der osteologisch-endokrinologischen
Armspanne (möglich auch: Ellenlänge,
Begleiterkrankungen bei Duchenne Muskeldystrophie
Schienbeinlänge, Kniehöhe) alle sechs
(modifiziert nach Birnkrant et al. 2018)
Monate gemessen werden. Nicht-stehen-
Diagnostik de Maße erlauben eine Wachstumsbeur-
teilung, wenn die Beweglichkeit verloren
• Mind. jährliche Bestimmung von Calcium- und
gegangen ist [6]. Zur Beurteilung der
Vitamin D Status und PTH
Körperlänge ist neben der Wachstums-
• Erfassung der Aufnahme von Calcium über die Nahrung2 geschwindigkeit und dem individuellen
Verlauf auch der genetische Zielgrößen-
• Jährliche Seitaufnahme der Wirbelsäure ab 10. LJ
bereich, der sich aufgrund der elterlichen
oder ab Verlust der Gehfähigkeit (früherer Zeitpunkt)
Körperlängen ergibt, von Bedeutung.
• Möglichst jährliche Bestimmung der Knochendichte
Osteoporose mittels DXA1 Management
Bei einem Abfall des jährlichen Län-
Therapie
genwachstums vonOriginalien/Übersichten
Vorliegen eines hypogonadotropen Hy- Zusammenfassung Academy of Neurology. Neurology, 2016. 86(5):
pogonadismus bei Patienten ab 14 Jahren p. 465-72.
empfohlen und kann bei Jungen ab dem Die Behandlung der Begleiterkrankun- 6. Birnkrant, D.J., et al., Diagnosis and management
12. Lebensjahr erwogen werden [6]. Die- of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagno-
gen von Patienten mit DMD ist komplex sis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine,
se Empfehlungen beruhen auf einer Ex- und erfordert eine enge interdisziplinäre and gastrointestinal and nutritional manage-
pertenempfehlung und weichen von den Zusammenarbeit. Aufgrund der Vielzahl ment. Lancet Neurol, 2018. 17(3): p. 251-267.
sonst üblichen Behandlungsempfehlun- der mitbetroffenen hormonellen Systeme 7. Bushby, K., et al., Diagnosis and management of
gen bei Pubertas tarda ab. empfiehlt sich eine Mitbetreuung der Pa- Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis,
Veröffentlichte Daten zur Verwen- tienten durch pädiatrische Endokrinolo- and pharmacological and psychosocial manage-
dung von Testosteron zur Behandlung gen ab dem Schulalter, jedoch spätestens ment. Lancet Neurol, 2010. 9(1): p. 77-93.
von Hypogonadismus bei DMD sind be- ab einem Alter von 12 Jahren. 8. Daftary, A.S., et al., Effect of long-term stero-
schränkt. Im Rahmen einer randomi- Besonderer Bedeutung kommt der
ids on cough efficiency and respiratory muscle
siert-kontrollierten Studie von Fenichel strength in patients with Duchenne muscular
Prävention von Frakturen bei Kindern dystrophy. Pediatrics, 2007. 119(2): p. e320-4.
et al. wurden 51 Jungen mit DMD auf und Jugendlichen mit DMD zu. Hierzu
entweder Oxandrolon (ein synthetisches 9. Lebel, D.E., et al., Glucocorticoid treatment for
sind der Erhalt der Mobilität, die regel- the prevention of scoliosis in children with Du-
Testosteron-Derivat) oder Placebo ran- mäßige Durchführung von Kranken- chenne muscular dystrophy: long-term follow-
domisiert und die Wirkung auf die Mus- gymnastik, eine zeitgerechte Pubertäts- up. J Bone Joint Surg Am, 2013. 95(12): p. 1057-
kelkraft untersucht. Obwohl sich keine induktion/bzw. Unterstützung der Pu- 61.
signifikanten Veränderung bei der manu- bertätsentwicklung und die umgehende 10. Markham, L.W., et al., Corticosteroid treatment
ellen Muskelkraft zeigten, fand sich eine Aufnahme einer Bisphosphonattherapie retards development of ventricular dysfunction
geringe (aber signifikante) Verbesserung bei Auftreten von Frakturen von beson-
in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul
bei quantitativen Muskeltests über einen Disord, 2008. 18(5): p. 365-70.
derer Bedeutung. Zur Überwachung der
Zeitraum von 6 Monaten in der behan- Knochengesundheit werden regelmäßige 11. Schram, G., et al., All-cause mortality and car-
delten Gruppe und die durchschnittliche diovascular outcomes with prophylactic steroid
Aufnahmen der Wirbelsäule, sowie jähr- therapy in Duchenne muscular dystrophy. J Am
Zunahme der Körpergröße war in der liche DXA-Scans empfohlen. Eine primä- Coll Cardiol, 2013. 61(9): p. 948-54.
Oxandrolon- Gruppe um 1,6 cm größer, re Substitution von Calcium wird nicht 12. Angelini, C., The role of corticosteroids in muscu-
verglichen mit der Placebo-Gruppe [35]. empfohlen, die Gabe von Vitamin-D lar dystrophy: a critical appraisal. Muscle Nerve,
Eine retrospektive Studie mit 14 Jungen, während der Wintermonate sollte aller- 2007. 36(4): p. 424-35.
berichtete über eine erhöhte Wachs- dings erwogen werden. Ebenso kann eine 13. Angelini, C. and E. Peterle, Old and new therapeu-
tumsgeschwindigkeit und hohe Patien- Ernährungsberatung sinnvoll sein. tic developments in steroid treatment in Duchen-
tenzufriedenheit [26]. ne muscular dystrophy. Acta Myol, 2012. 31(1): p.
Eine regelmäßige endokrinologische
Testosteron kann intramuskulär (i.m.) 9-15.
Vorstellung der Jungen und Jugendli-
oder transdermal verabreicht werden. Die 14. Landfeldt, E., et al., Health-related quality of life
chen mit DMD sollte der Überprüfung
intramuskuläre Injektion von Testoste- in patients with Duchenne muscular dystrophy:
des Längenwachstums, der Pubertäts- a multinational, cross-sectional study. Dev Med
ronestern [36] ist am besten untersucht,
entwicklung, der Funktion der Nebennie- Child Neurol, 2016. 58(5): p. 508-15.
jedoch wählen gerade Patienten mit Mus-
renrinde bei Änderung der GC-Therapie 15. Soderpalm, A.C., et al., Bone markers and bone
keldystrophie häufig eine transdermale
oder bei Substitutionsbedarf sowie der mineral density in Duchenne muscular dystrophy.
Applikation. Die Testosterondosen werden
Überwachung des Glukosestoffwech- J Musculoskelet Neuronal Interact, 2008. 8(1): p.
anfangs niedrig gewählt und sollten durch 24.
sels dienen. Das Therapiemonitoring bei
einen pädiatrischen Endokrinologen ge-
Einsatz von Vitamin-D, Testosteron oder 16. Uziel, Y., E. Zifman, and P.J. Hashkes, Osteoporosis
steuert werden. Kontrollen des Testoste- in children: pediatric and pediatric rheumatology
Bisphosphonaten sollte halbjährlich
ron-Spiegels und der Herzfunktion sollen perspective: a review. Pediatr Rheumatol Online J,
durch enge Zusammenarbeit der pädia-
regelmäßig erfolgen. [6]. 2009. 7: p. 16.
trischen Neuropädiatrie und Endokrino-
17. Gordon, C.M., et al., Special report on the 2007
logie erfolgen.
Pediatric Position Development Conference of
Nebennierenrindeninsuffizienz the International Society for Clinical Densitome-
try. South Med J, 2008. 101(7): p. 740-3.
Die sekundäre Insuffizienz der Neben-
enierenrinde stellt eine endokrinologische Quellen 18. Janisch M., N.-B.S., Boehme K., von der Hange
M., Palliativversorgung bei Muskeldystrophie Du-
Begleitkomplikation bei DMD mit poten- 1. Emery, A.E., The muscular dystrophies. BMJ, 1998. chenne - Versorgungssitutaion in Deutschland,
tiell tödlichen Komplikationen dar [6]. 317(7164): p. 991-5. Möglichkeiten und Perspektiven. Neuropädiatrie
Aufgrund der in der Regel langdauernden in Klinik und Praxis, 2020. 1: p. 12 - 25.
2. Flanigan, K.M., Duchenne and Becker muscular
und hochdosierten Gabe von exogenen dystrophies. Neurol Clin, 2014. 32(3): p. 671-88, 19. Allen, D.B., et al., Treatment of glucocorticoid-
Glukokortikoiden bei DMD kommt es zu viii. induced growth suppression with growth hor-
einer Suppression der Hypothalamus- 3. Bell, J.M., et al., Interventions to prevent and
mone. National Cooperative Growth Study. J Clin
Hypophysen-Nebennieren-Achse. Sowohl Endocrinol Metab, 1998. 83(8): p. 2824-9.
treat corticosteroid-induced osteoporosis and
ein abruptes oder zu schnelles Absetzten prevent osteoporotic fractures in Duchenne mu- 20. Dooley, J.M., S.A. Bobbitt, and E.A. Cummings, The
der GC oder eine ausgeprägte Stresssi- scular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev, impact of deflazacort on puberty in Duchenne
2017. 1: p. CD010899. muscular dystrophy. Pediatr Neurol, 2013. 49(4):
tuation (schwere Erkrankung) kann zu
p. 292-3.
Symptomen einer akuten Nebennierenin- 4. Matthews, D.J., et al., Use of corticosteroids in a
suffizienz mit u. U. lebensbedrohlichem population-based cohort of boys with duchenne 21. Bianchi, M.L., et al., Endocrine aspects of Du-
and becker muscular dystrophy. J Child Neurol, chenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord,
Verlauf (Addison-Krise) führen [37]. Im 2010. 25(11): p. 1319-24. 2011. 21(4): p. 298-303.
Falle von akuter Krankheit, Trauma oder
5. Gloss, D., et al., Practice guideline update sum- 22. Behre, H.M., et al., Long-term effect of testoste-
bevorstehender Operation ist deshalb eine mary: Corticosteroid treatment of Duchenne rone therapy on bone mineral density in hypogo-
sog. Stress-Dosierung der GC Therapie er- muscular dystrophy: Report of the Guideline nadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82(8):
forderlich [6]. Development Subcommittee of the American p. 2386-90.
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 19. Jg. (2020) Nr. 2 5Originalien/Übersichten
23. Patschan, D., K. Loddenkemper, and F. Buttgereit, 30. Bianchi, M.L., et al., Official positions of the Inter- 36. Soliman, A.T., M.M. Khadir, and M. Asfour, Tes-
Molecular mechanisms of glucocorticoid-indu- national Society for Clinical Densitometry (ISCD) tosterone treatment in adolescent boys with
ced osteoporosis. Bone, 2001. 29(6): p. 498-505. on DXA evaluation in children and adolescents. constitutional delay of growth and development.
24. Merlini, L., et al., Early corticosteroid treatment Pediatr Nephrol, 2010. 25(1): p. 37-47. Metabolism, 1995. 44(8): p. 1013-5.
in 4 Duchenne muscular dystrophy patients: 14- 31. Simm, P.J., et al., Consensus guidelines on the use 37. Broersen, L.H., et al., Adrenal Insufficiency in Cor-
year follow-up. Muscle Nerve, 2012. 45(6): p. of bisphosphonate therapy in children and ado- ticosteroids Use: Systematic Review and Meta-
796-802. lescents. J Paediatr Child Health, 2018. 54(3): p. Analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100(6):
25. Popp, A.W., et al., Glucocorticosteroid-induced 223-233. p. 2171-80.
spinal osteoporosis: scientific update on patho- 38. Wong, S.C. et al. 236th ENMC International
32. Wood, C.L., et al., Short stature and pubertal de-
physiology and treatment. Eur Spine J, 2006. Workshop Bone protective therapy in Duchenne
lay in Duchenne muscular dystrophy. Arch Dis
15(7): p. 1035-49. muscular dystrophy: Determining the feasibi-
Child, 2016. 101(1): p. 101-6.
26. Wood, C.L., et al., Testosterone Treatment of Pu- lity and standards of clinical trials Hoofddorp,
bertal Delay in Duchenne Muscular Dystrophy. 33. Rosen, H., M.L. Jameel, and A.L. Barkan, Dexa- The Netherlands, 1-3 June 2018. Neuromus-
Neuropediatrics, 2015. 46(6): p. 371-6. methasone suppresses gonadotropin-releasing cul Disord. 2019 29(3):251-259. doi: 10.1016/j.
hormone (GnRH) secretion and has direct pitu- nmd.2019.01.002. Epub 2019 Jan 12
27. Birnkrant, D.J., et al., Diagnosis and management
itary effects in male rats: differential regulation
of Duchenne muscular dystrophy, part 2: res-
of GnRH receptor and gonadotropin responses to
piratory, cardiac, bone health, and orthopaedic
GnRH. Endocrinology, 1988. 122(6): p. 2873-80. Korrespondenzadresse
management. Lancet Neurol, 2018. 17(4): p. 347-
361. 34. Rutter, M.M., et al., Growth hormone treatment PD Dr. med. Corinna Grasemann
28. Huber, A.M., et al., Prevalent vertebral fractures in boys with Duchenne muscular dystrophy and Abteilung für seltene Erkrankungen
among children initiating glucocorticoid therapy glucocorticoid-induced growth failure. Neuro- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
for the treatment of rheumatic disorders. Arthri- muscul Disord, 2012. 22(12): p. 1046-56. St. Josef-Hospital
tis Care Res (Hoboken), 2010. 62(4): p. 516-26. 35. Fenichel, G.M., et al., A randomized efficacy and Universitätsklinikum der
29. Bachrach, L.K., I.N. Sills, and E. Section on, Clinical safety trial of oxandrolone in the treatment of Ruhr-Universität Bochum
report-bone densitometry in children and adole- Duchenne dystrophy. Neurology, 2001. 56(8): p. corinna.grasemann@rub.de
scents. Pediatrics, 2011. 127(1): p. 189-94. 1075-9.
6 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 19. Jg. (2020) Nr. 2Sie können auch lesen
