Adventssymposium Notfall- und Intensivmedizin Bad bugs - no/new Drugs? Update Antiinfektiva 2011 - Dr. med. Béatrice Grabein

2. Adventssymposium Notfall-
und Intensivmedizin

Bad bugs – no/new Drugs?
Update Antiinfektiva 2011

Dr. med. Béatrice Grabein
Klinische Mikrobiologie und
Krankenhaushygiene am KUM

Aktuelle Situation

                                      Resistenzentwicklung

                                        Antibiotika-Entwicklung

       1999                            2011
                       Zeit (Jahre)

© B. Grabein

Neuere Antibiotika

§ Was steht vor der Tür?
       – Telavancin
       – Ceftarolin
       – Fidaxomicin
§ Was könnte kommen?
       – Plazomicin
       – Avibactam
       – Weiterentwicklungen vorhandener Klassen

© B. Grabein

Telavancin

• Lipoglykopeptid
• Schnelle Bakterizidie
• Dualer Wirkmechanismus
  • Hemmung der Peptidoglykansynthese
     • Hemmung des Crosslinkings
  • Membrandepolarisation
• Aktivität gegenüber grampositiven
  Erregern, auch MRE
• In USA zugelassen zur Therapie von cSSSI

               Saraf AJ et al.: Inf Drug Res 2011;4:87-95
               Saravolatz LD et al.: Clin Inf Dis 2009;49:1908-14

Telavancin

• Intravenöse Applikation
• Dosierung 10mg/kg KG pro 24 Stunden
• Infusionsdauer 1 Stunde(!)
• Lineare Pharmakokinetik, hohe
  Plasmaeiweißbindung, HWZ ca. 8h
• Gute Gewebepenetration
• Renale Elimination
    • Dosisanpassung bei Nierenfunktionseinschränkung
• Beeinflussung von Gerinnungstests
    • INR, Prothrombin-Zeit, aktivierte PTT, Faktor Xa
                   Saraf AJ et al.: Inf Drug Res 2011;4:87-95
                   Saravolatz LD et al.: Clin Inf Dis 2009;49:1908-14

Telavancin zur Therapie der
          HAP

§ Zwei identische Zulassungsstudien, ATTAIN
   1 und 2 bei Patienten mit nosokomialer
   Pneumonie durch grampositive Erreger, vor allem
   MRSA
§ Telavancin 10mg/kg KG 1xpro Tag, Vancomycin
   2x1g/Tag für 7-21 Tage
§ Primärer Endpunkt: Klinischer Erfolg bei TOC
   Visite

                    Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40

Telavancin zur Therapie der
           HAP

§ 2005 bis 2007: 1532 Patienten an 274
   Studienzentren in 38 Ländern randomisiert,
   767 T, 765 V
§ Klinisch evaluierbare Population n=654
   (312 T, 342 V)
§ Mikrobiologisch evaluierbare Population
   n= 480 (243 T, 237 V)
§ Hoher Anteil von S.aureus (ca 90%), davon 60%
   MRSA

                      Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40

Telavancin zur Therapie der
           HAP

§ Heilungsraten in beiden Studiengruppen gleich
   hoch (AT: 58,9% T, 59,5% V,
   CE: 82,4% T, 80,7% V)
§ In der Gruppe der Patienten mit einer
   monomikrobiellen SA-Infektion (MSSA und MRSA)
   war Telavancin wirksamer als Vancomycin
   (84,2% versus 74,3%)
§ Telavancin war bei Vancomycin MHK ≥1mg/l
   besser wirksam als Vancomycin
§ Nephrotoxizität etwas höher als bei Vancomycin
                   Rubinstein E et al.: Clin Inf Dis 2011;52:31-40

Ceftarolin

§ Neues Cephalosporin Gruppe 5
§ Bindung bevorzugt an PBP2a – MRSA-
   Wirksamkeit(!)
§ In vitro aktiv gegenüber grampositiven und
   gramnegativen Erregern
§ Keine Aktivität gegenüber ESBL-Bildnern,
   P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii,
   E. faecium

                 Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831
                 Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760

Ceftarolin

§ Kurze HWZ (2,6h), Niedrige
   Plasmaeiweißbindung (20%), renale
   Elimination
§ Nur intravenöse Formulierung
§ Vorgesehene Dosierung:
   2x600mg pro Tag (!)

               Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831
               Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760

Ceftarolin

§ Jeweils zwei identisch designte Studien zu
   cSSSI und CAP
§ cSSSI: Ceftarolin versus Vancomycin/
   Aztreonam
§ CAP: Ceftarolin versus Ceftriaxon
§ Wirksamkeit gleich, UAWs ähnlich
§ Zulassung in den USA für cSSSI und CAP
§ In Europa inzwischen auch zugelassen
                Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69:809-831
                Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:743-760

Fidaxomicin

§ Makrozyklisches Antibiotikum,
   Fermentationsprodukt von Dactylosporangium
   aurantiacum
§ Bakterizid wirksam durch Hemmung der RNA-
   Polymerase
§ Schmales Wirkspektrum
   – C.difficile
   – Andere Clostridien
§ Fäkale Wirkspiegel bis etwa 4000 x MHK90 bei
   Probanden und Patienten

Fidaxomicin

§ Phase 3 Studie, prospektiv, randomisiert,
   doppel-blind, multizentrisch (USA, Kanada)
§ Vergleich von Fidaxomicin 2x200mg/d und
   Vancomycin 4x125mg/d jeweils oral für 10
   Tage
§ Primärer Endpunkt: Klinische Heilung zwei
   Tage nach EOT
§ Sekundäre Endpunkte: rekurrierende
   Infektion und Heilung 4 Wochen nach EOT
                          Louie TJ et al., NEJM, 2011,364:422-31

Fidaxomicin

• 629 Patienten eingeschlossen, 548 in PP-Gruppe

                            Louie TJ et al., NEJM, 2011,364:422-31

Fidaxomicin

Randomisierte Doppelblindstudie
§ Fidaxomicin (FDX) versus Vancomycin (VAN)
§ 162 Patienten mit 1. CDAD-Rezidiv
§ Endpunkt: Prävention eines 2. Rezidivs

Ergebnisse
§ 2. Rezidiv
      § FDX 13/66 (20%) vs. VAN 22/62 (36%); p = 0,045
§ Frühes 2. Rezidiv (binnen 14 d)
      § FDX 5/66 (8%) vs. VAN 17/62 (27%); p = 0,003
                       Cornely O et al., ICAAC 2010, Poster L1-1305

Monoklonaler Antikörper

• Humanisierter AK gegen Toxin A und B
  adjuvant zur AB-Therapie, 1x je 10mg/kg KG
  • Deutliche
    Reduktion der
    Rezidivrate
  • Kein Einfluss
    auf Schwere der
    Erkrankung oder
    Hospitalisations-
    Dauer
                                 Lowy I et al., NEJM, 2010,362:197

Was ist noch in der
          Pipeline? Alte Klassen

§ Neue Polymyxin-Analoga (CB-182,804)
§ Neue Cephalosporine (CXA-101) (hohe
   Pseudomonas-Aktivität) (plus Tazobactam)
§ Neue Betalaktamaseinhibitoren (MK-7655)
§ Neue Tetracycline
§ Neue Ketolide
§ Neue Oxazolidinone
§ Neue Chinolone

In klinischer Entwicklung

              Jabes D: Curr Op Microbiol 2011;14:564-69

Was ist noch in der
            Pipeline? Neue Klassen

§ Aminoacyl-t-RNA-Synthetase-Inhibitoren
  – enthalten Bor-Atome
  – in vitro-Daten und Tiermodelle
§ Synthetische Monocyclische Betalaktame
  – Monosulfactame, Monocarbame
  – Aktivität gegen Carbapenem-resistente Stämme
  – potentieller Synergismus mit Meropenem
  – Aktivität gegenüber CTX-M-Bildnern
  – in vitro-Daten und Tiermodelle

Avibactam (NXL-104)

§ Betalaktamaseinhibitor
§ Inhibiert ESBL und KPC, aber nicht
   Metallobetalaktamasen
§ Derzeit Studien in Kombination mit Ceftazidim
   (cUTI versus Imipenem, cIAI plus Metronidazol
   versus Meropenem) laufend, in Kombination mit
   Ceftarolin geplant
§ In vitro auch Studien zu Aztreonam plus
   Avibactam

Plazomicin (ACHN-490)

§ Neoglykosid
§ Hohe Aktivität gegenüber gramnegativen
   Erregern, einschließlich Pseudomonas
   aeruginosa und Acinetobacter baumannii
§ Aber: Organismen mit rRNA Methyltransferase
   sind resistent (NDM-1!)
§ Phase 2-Studie bei cUTI laufend (versus
   Levofloxacin)

Danke
                   für Ihre
               Aufmerksamkeit!

© B. Grabein

© B. Grabein