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This supplement contains the following items:
1. Original protocol, final protocol, summary of changes.
2. Original statistical analysis plan, final statistical analysis plan, summary of changes
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Nicht-intubierter versus intubierter Zustand während der
endovaskulären Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls
SIESTA
Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke TreAtment
Leiter der Studie:
PD Dr. med. Julian Bösel
Oberarzt
Neurologische Universitätsklinik
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
Telefon 06221/56-39145
Leitende Prüfärztin:
Frau Dr. med. Silvia Schönenberger
Weitere Beteiligte:
Neurologische Universitätsklinik
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Werner Hacke
Prof. Dr. med. Peter Ringleb
PD Dr. med. Simon Nagel
Anästhesiologische Universitätsklinik
PD Dr. med. Cornelius Busch
Dr. med. Sascha Klemm
Neuroradiologische Universitätsklinik
Prof. Dr. med. Martin Bendszus
Dr. med. Markus Möhlenbruch
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Zusammenfassung
Der Goldstandard der Akutbehandlung des ischämischen Schlaganfalls ist die
intravenöse Thrombolyse. Bei Patienten mit einem Verschluss der großen proximalen
Hirngefäße führt diese Behandlung jedoch nur in etwa 30% der Fälle zur
Rekanalisierung. Daher kommen zunehmend endovaskuläre bzw. intraarterielle, also
lokale katheterbasierte, Rekanalisierungsmethoden zur Anwendung. Mit diesen, bzw.
mit der Kombination aus intravenösen und intraareriellen Verfahren sind
Rekanalisierungsraten zwischen 70 und 90% erreichbar, wenn auch der Nachweis
einer korrelierenden klinischen Verbesserung in ausreichender Studienqualität noch
aussteht. Diese Verfahren werden derzeit in mehreren großen Multizenterstudien
geprüft, ihre Anwendung verbreitet sich rasant, und es ist in den kommenden Jahren
mit einer deutlichen Zunahme zu rechnen.
Für den Erfolg der endovaskulären Schlaganfallbehandlung sind jedoch nicht allein
die technischen Verfahren der Rekanalisierung im engeren Sinne, sondern auch das
periinterventionelle Management ausschlaggebend. Diesbezüglich ist in letzter Zeit
insbesondere die Frage kontrovers diskutiert worden, welche Art der
Patientensedierung für die Prozedur ideal ist. Wie jüngere Studien gezeigt haben,
scheint die von den meisten Interventionalisten bevorzugte Allgemeinnarkose mit
Intubation gegenüber einem leicht sedierten, nicht-intubierten Status Nachteile für
das funktionelle Outcome zu haben. Die Problematik der Intubationsnarkose in der
Situation der Schlaganfallakutbehandlung ist auch pathosphysiologisch plausibel.
Bisher liegen dazu aber nur retrospektive Daten vor.
In dieser Studie soll prospektiv randomisiert untersucht werden, ob der nicht-
intubierte gegenüber dem intubierten Status bei der endovaskulären
Schlaganfallbehandlung für den Patienten vorteilhaft ist.
Es handelt sich nicht um die Überprüfung eines spezifischen Medikaments (MAG-
Studie) oder Medizinprodukts (MPG-Studie), sondern eines prozeduralen Ablaufs,
also um eine „sonstige“ Studie.
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung 2
Inhaltsverzeichnis 3
Abkürzungen 4
Einleitung Klinische Situation und Studienlage 5
Einleitung Prüfverfahren 5
Ziele der Studie 12
Studiendesign 12
Zu prüfende Verfahren 14
Einschlusskriterien 17
Ausschlusskriterien 17
Studienablauf 18
Begleittherapie 19
Sicherheitskriterien 20
Abbruchkriterien 21
Endpunkte 21
Statistisches Design 25
Randomisierungsverfahren 26
Ethische und rechtliche Aspekte 27
Unterschriftenseite 32
Amendements statistisches Design 35
Literatur 36
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Abkürzungen
AIS Akuter ischämischer Schlaganfall
APACHEII Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
BDsys Systolischer Blutdruck
BDdiast Diastolischer Blutdruck
CNAP kontinuierlicher nichtinvasiver arterieller Blutdruck
EST Endovaskuläre Schlaganfalltherapie
EKG Elektrokardiographie
etCO2 Exspiratorische CO2-Konzentration
FiO2 Inspiratorische Sauerstoffkonzentration
GCS Glasgow Coma Scale
I Status „intubiert“
NI Status „nicht-intubiert“
NIRS Nahinfrarotspektroskopie
IAT Intraarterialle Thrombolyse
ICB Intrazerebrale Blutung
INT Intensivstation
ITN Intubationsnarkose
IVT Intravenöse Thrombolyse
PEEP Positiver endexspiratorischer Druck
Pinsp Inspirationsdruck
MV Minutenvolumen
MT Mechanische Thrombektomie
mRS modified Rankin Scale
NIHSS National Institute of Health Stroke Score
SAB Subarachnoidalblutung
SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung
STWA Schlaganfall- und Wachstation
TV Tidalvolumen
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Einleitung
Klinische Situation und Studienlage:
Bedeutung und Weiterentwicklung der endovaskulären Schlaganfalltherapie
Der Goldstandard der Akutbehandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls (AIS)
ist die intravenöse Thormbolyse (IVT) innerhalb von 4.5h nach Infarktbeginn.(1-4)
Allerdings führt diese Therapie nur bei etwa 30% der Patienten zur Wiedereröffnung
des thrombembolisch verschlossenen Hirngefäßes (Rekanalisierung), sofern diese
einen Verschluss großer, proximaler zerebraler Gefäße erlitten haben (1, 5). Die
frühe Rekanalisierung stellt einen wichtigen, wenn nicht sogar den wichtigsten,
Faktor für die Wiederherstellung der Patientengesundheit dar (6). Daher werden
Patienten, die einem akuten Schlaganfall auf dem Boden eines großen
Gefäßverschlusses erleiden, zunehmend einer endovaskulären Schlaganfalltherapie
(EST), also einem interventionell angiografischen Katheterverfahren zur lokalen
intraarteriellen Thrombolyse (IAT) oder mechanischer Thrombektomie (MT), z.B.
mittels sog. Stent-Retrievern, zugeführt (Übersichten (7, 8)). Diese Prozeduren
haben in den letzten 10 Jahren eine rasante Entwicklung genommen. Die EST, bzw.
ihre Kombination mit der IVT („Bridging“) vermag in mehr als 70% (in einzelnen,
jüngeren Studien 80-100%) der Fälle zu einer Rekanalisierung führen. Eine damit
korrelierende Verbesserung des Patientenzustandes muss allerdings noch in
qualitativ ausreichenden Studien unter Beweis gestellt werden (Übersicht „Bridging“
(9)). Die zunehmende Verbreitung der EST- Technik und Expertise, der weltweite
Start mehrerer randomisierter Multicenterstudien und die pathophysiologische
Plausibilität lassen die Voraussage einer deutlichen Zunahme dieser Form der
Schlaganfallbehandlung in den nächsten Jahren zu. Das gilt auch für das
multidisziplinäre Schlaganfallzentrum der Universitätsklinik Heidelberg.
Kontroverse Intubation vs Nicht-Intubation bei der EST
Unter den Kontroversen, die mit dieser jungen Form der Schlaganfallbehandlung
verbunden sind, hat in letzter Zeit insbesondere die Frage nach der optimalen
Patienten-Ruhigstellung Aufmerksamkeit erregt und zu Untersuchungen geführt.
Während einige wenige Zentren die Schlaganfallpatienten nur leicht medikamentös
sedieren, aber nicht intubieren, sie also im Fast-Wachzustand bzw. leichten
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Dämmerszustand behandeln, bevorzugen es die meisten Interventionalisten, wenn
der Patient sich in Intubationsnarkose befindet, also tief analgosediert und beatmet
wird (10). Gründe für diese Bevorzugung sind (i) die angenomme höhere
Patientensicherheit durch weniger Patientenbewegung und somit weniger Gefahr
einer Gefäßverletzung durch den Draht oder Katheter, (ii) weniger Aspiration sowie
die (iii) schnellere und wirkungsvollere Intervention, wobei diese subjektiven
Annahmen nie in Studien nachgewiesen wurden. Dagegen haben drei retrospektive
Arbeiten in jüngerer Vergangenheit nahegelegt, dass die Intubationsnarkose
(„Intubated state“, „general anesthesia“) verglichen mit der leichten Sedierung ohne
Intubation („Conscious sedation“, „non-intubated state“) während der EST nachteilig
für den Patienten sein könnte: So zeigte sich in einer retrospektiven Studie an fast
1000 Patienten, die bei akuten Schlaganfällen der vorderen Strombahn einer EST
unterzogen wurden, dass die Intubationsnarkose gegenüber einer leichten Sedierung
ein hochsignifikanter Prädiktor für schlechteres Outcome und Mortalität war (11). In
einer weiteren Studien wurde bei 126 EST Patienten der intubierte mit dem nicht-
intubierten Status verglichen. Hier war der nicht-intubierte Status nicht nur assoziiert
mit einem kürzeren Intensivaufenthalt und weniger Komplikationen (der
Intervention!), sondern auch ein unabhängiger Prädiktor für kleinere Hirninfarkte,
reduzierte Mortalität und besseres Outcome (12). Die Arbeitsgruppe von Davis und
Kollegen haben schließlich in einer dritten retrospektiven Studie bei 96 Patienten mit
akutem ischämischen Schlaganfall und EST die Allgemeinnarkose mit
Lokalanästhesie/Sedierung verglichen und herausgefunden, dass die
Allgemeinnarkose im Gegensatz zu den anderen Verfahren signifikant mit
Hypotension assoziiert war, und das beides, Allgemeinnarkose und Hypotension, mit
schlechterem Outcome korrelierten (13). Diese retrospektiven Studien können
natürlich keine Kausalität nachweisen, sind hinsichtlich der Erfassung von
Behandlungsdetails limitiert und leiden auch unter einem gewissen Selektionsbias,
weil natürlich die schwerer betroffenen Patienten (unruhiger, unkooperativer, weniger
stabil in Bezug auf die Vitalfunktionen, schwereres neurologisches Defizit) eher
intubiert wurden und somit auch eher diejenigen mit einer höheren
Wahrscheinlichkeit auf eine schlechteres Outcome waren, wenngleich immer
statistisch für Krankheitsschwere korrigiert wurde. Es ist aktuell unklar, wie die
optimale Ruhigstellung des Patienten bei er EST aussehen sollte, aber die
suggerierten nachteiligen Effekte einer Intubationsnarkose sind auch
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020pathophysiologisch plausibel: Zum einen ist fast jede Intubationseinleitung mit einer
Absenkung des Blutdrucks verbunden (14). Eine solche Hypotension, ja schon
relevante Blutdruckschwankungen, haben sich in der Akutphase des Schlaganfalls
als nachteilig erwiesen (15). Zum anderen kann bei einer zu aggressiven invasiven
Beatmung eine Hyperventilation auftreten, die über eine Absenkung des
Kohlendioxidpartialdrucks im Blut zu einer zerebralen Vasokonstriktion führen kann.
Beides, Blutdruckinstabilität und Hirngefäßverengung, dürften sich ungünstig auf den
durchblutungsgeminderten Randbereich des Hirninfarkts, die sog. Penumbra,
auswirken.
Bisherige periinterventionalle Durchführung der EST in unserem Zentrum:
Intubierter Zustand
Seit ca. 10 Jahren ist in unserem Schlaganfallzentrum die EST Teil des mehrstufigen
Schlaganfallbehandlungskonzepts, meistens als Teil einer kombinierten intravenösen
und intraarteriellen Rekanalisierungstrategie („Bridging“). Die Patienten werden nach
folgendem Protokoll behandelt:
Standard Thrombolyse Neurologie Heidelberg (Version August 2012)
Schema zur Thrombolyse
G. Anhänge
Lyseschema
!
6#%*)&.W!Die Überprüfung dieses übergeordneten Behandlungsstandards ist NICHT Teil der
vorgelegten Studie.
Sofern die Entscheidung fällt, den Patienten endovaskulär zu behandeln, also wenn
• sich zu einem relevanten klinischen Defizit (Schlaganfallskala NIHSS > 10)
• der passende Verschluss eines proximalen Hirngefäßes nachweisen lässt
sowie
• eine Rekanalisierung therapeutisch sinnvolle Konsequenzen hätte und
• keine Kontraindikationen bestehen,
Wird der Patient gemäß eines weiteren Protokolls behandelt, das die Vorbereitung
der Intervention und die periinterventionelle Begleitung betrifft:
9
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020SOP Endovaskuläre Schlaganfalltherapie im intubierten Zustand:
10
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Das Verfahren wird vom Ablauf her seit 2009 so durchgeführt, seit 2011 ergänzt um
die Zielparameter und das nicht-invasive Monitoring, das im Protokoll aufgeführt wird.
Es kann als sehr gut etabliert und funktionsfähig angesehen werden und wurde
insbesondere hinsichtlich seines zeitsparenden Potentials auch bereits untersucht
und veröffentlicht (16). Die Betreuung des Patienten während der EST, von der
Intubation über die intrainterventionelle Überwachung und Stabilisierung bis zur
Nachbehandlung auf der Intensivstation, obliegt den Ärztinnen und Ärzten der
Neurologischen Intensivstation, die darin geschult und erfahren sind. Gegen dieses
etablierte Protokoll, dass die standardisierte und zielwertgesteuerte
Intubationsnarkose (I) und Beatmung beinhaltet, und das als Kontrolle dienen wird,
soll ein zweites Protokoll bezüglich des periinterventionellen Management untersucht
werden.
Prüfverfahren:
Nicht-intubierter Zustand bei der EST
Bei dem zu prüfende Verfahren wird der Patient im leicht sedierten, nicht-intubierten
Zustand, also spontan atmend, der EST unterzogen.
Dieses Verfahren wird ebenfalls in unserem Zentrum angewandt und stellt sich so
dar:
11
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020SOP Endovaskuläre Schlaganfalltherapie im nicht-intubierten Zustand:
12
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Ziel der Studie
In der Studie untersucht werden sollen die Auswirkungen des nicht-intubierten (NI)
vs. des intubierten (I) Zustandes während der endovaskulären Therapie (EST) des
akuten ischämischen Schlaganfalls (AIS) der vorderen Zirkulation bezüglich:
• Neurologische Verbesserung nach 24 Stunden
• Funktionellem Outcome nach 3 Monaten
• Krankenhausmortalität
• Mortalität nach 3 Monaten
• Krankenhausaufenthaltsdauer
• Intensivstationsaufenthaltsdauer
• Beatmungsdauer
• Schlaganfallstationsaufenthaltsdauer
• Größe des resultierenden Hirninfarkts
• Dauer bis zum Beginn der EST
• Dauer bis zur Rekanalisierung
• Dauer der EST
• Durchführbarkeit der EST
• Komplikationen vor der EST
• Komplikationen während der EST
• Komplikationen nach der EST
• Rekanalisierungsgrad
• Notwendigkeit der Intubation
• Zirkulatorische und respiratorische Stabilität während der EST
• Zerebrale und systemische Monitoringparameter während der EST
• Art und Menge der eingesetzten Medikamente während der EST
• Patientenwohlempfinden vor, während und nach der EST
• Behandlungskosten
13
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Studiendesign
Es handelt sich um eine prospektive, monozentrische, randomisierte
Interventionsstudie mit den beiden Armen nicht-intubierter (NI) und intubierter (I)
Zustand bei der endovaskulären Therapie (EST) des akuten ischämischen
Schlaganfalls (AIS) der vorderen Zirkulation. Geplant ist der Einschluss von 50
Patienten in jeden Arm der Studie.
Das Protokoll für beide Behandlungsgruppen würde so aussehen:
Abgesehen davon, dass eine andere Art der Ruhigstellung angewandt wird und der
Patient in Ermangelung einer mechanischen Beatmung nach dem Eingriff auch auf
der Schlaganfall- und Wachstation (STWA) statt auf der Intensivstation (INT)
weiterbehandelt werden kann, bestehen KEINE Unterschiede in der Behandlung. Für
nicht-beatmungspflichtige Patienten mit Schlaganfällen kann die Behandlung auf
STWA oder INT als äquivalent angesehen werden. Der situationsangemessene
Austausch von Patienten zwischen STWA und INT ist in unserem Zentrum seit vielen
14
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Jahren üblich und gut etabliert. Wann immer möglich, werden Schlaganfallpatienten
der INT zeitnah auf die STWA verlegt und von dort in die Rehabilitationsklinik.
Nur, wenn gemäß Sicherheitskriterien eine Intubation und Beatmung während der
EST notwendig wird, erfolgt die Weiterbehandlung auf der INT.
Das Protokoll des Prüfverfahrens beinhaltet zwar prinzipiell keine Prozeduren, die
dem Team der INT, die auch dieses Protokoll ausführen wird, komplett fremd wären.
Trotzdem soll zur Vergleichbarkeit hinsichtlich reibungsarmer Abläufe, zur Erlangung
einer ausreichenden Souveränität bei der Festlegung des optionalen
Intubationszeitpunkts, zur Optimierung der Sedierungssteuerung und zur Aufdeckung
etwaiger bisheriger Unwägbarkeiten neue Protokoll für ein halbes Jahr im laufenden
Betrieb getestet werden, bevor die Studie begonnen wird. Während dieser Testphase
und auch während der Studiendurchführung wird eine enge Zusammenarbeit mit der
Anästhesiologie gepflegt werden, die ohnehin bei jedem Atemwegsnotfall o.ä. in der
Kopfklinik sofort hinzugezogen wird.
Es werden in dieser Studie keine Effekte von Medikamenten oder Medizinprodukten
überprüft, sondern zwei unterschiedliche, in unserem Haus bereits etablierte Abläufe
verglichen. Es handelt sich in der beantragten Studie demnach NICHT um eine
Prüfung im Rahmen des MPG oder des AMG!
Zu prüfende Verfahren
Leichte Sedierung im nicht-intubierten Zustand (NI)
Prinzip
Gabe kurzwirksamer Anästhetika und Analgetika zur Vermeidung von
Bewegungsunruhe, Anxiolyse und Erlangung von Schmerzfreiheit des Patienten im
Rahmen einer notwendigen Angiographie.
Durchführung:
Vorbereitung/Voraussetzungen:
Patient mit erhaltenen Schutzreflexen und suffizienter Spontanatmung im Rahmen
des bestehenden Hirninfarktes, Anlage von mindestens 3 Braunülen und Anschluss
eines Dreiwegehahn, Anlage eines Urinalkondoms und ggf. einer Magensonde,
15
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Anschluss des Monitorings (Blutdruckmessung (CNAP), EKG, Sauerstoffsättigung,
NIRS), Vorbereitung kurzwirksamer Sedativa/Anlagetika Bereitstellung von
Notfallmedikamenten und Vorbereitung einer Intubation.
Verfahren:
Nach Indikationsstellung zur Angiographie klinische Reevaluation des Patienten
bezüglich Vigilanz, Kreislaufparameter und erhaltener, suffizienter Schutzreflexe,
sowie Spontanatmung. Nach Gewährleistung dieser Voraussetzungen und unter
kontinuierlicher Überwachung Beginn der leichten Sedierung mit einer
kontinuierlichen Gabe von kurzwirksamen Analgetika i.v. zur Abschirmung des
Patienten, Vermeidung von Bewegungsunruhe und Dyskomfort während der
Prozedur. Bei Bedarf ergänzende Gabe kurzwirksamer Anästhesika i.v. vor und/oder
während der Angiographie. Während des Eingriffs neben dem kontinuierlichen
Monitoring mit EKG, Herzfrequenz und Blutdruck erfolgt zudem eine kontinuierliche
klinische Beurteilung des Patienten um Nachlassen der Schutzreflexe oder der
Spontanatmung frühzeitig zu erkennen. Bei Auftreten einer Hypotension
gegensteuern durch Flüssigkeits- oder Katecholamingabe. Bei insuffizienter
Spontanatmung bzw. Schutzreflexen oder unzureichend kontrollierbarer
Bewegungsunruhe des Patienten erfolgt auch während der Aniographie die sofortige
orotracheale Intubation zur Patientensicherheit im Rahmen des Eingriffs.
Nachbereitung:
Nach abgeschlossener Angiographie Verlegung des Patienten situationsangepasst
nach klinischem und kardio-pulmonalem Zustand auf die neurologische
Intensivstation II oder die STWA. Im Rahmen einer leichten Sedierung im nicht
intubierten Zustand Beendigung der Sedierung sofort nach Beendigung des Eingriffs,
nach zwischenzeitlicher Intubation sobald möglich im Rahmen kontrollierter
Bedingungen auf der INT II und Anstreben einer zeitnahen Extubation.
Komplikationen und Risiken
• Aspiration durch Reduktion der Schutzreflexe unter leichter Sedierung
• Hypotension
• Gefäßverletzung va. der intracraniellen Gefäße durch Bewegungsunruhe
• Hypoxie
• Hypertension, Arrhythmie und Asystolie
• Exitus letalis
• Notwendigkeit einer Notfallintubation
16
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020• Verletzungen der Stimmbänder
• Laryngo-/Bronchospasmen durch Intubation
• Erbrechen und Aspiration
Bei Komplikationen oder Kontraindikationen gegen leichte Sedierung im nicht
intubierten Zustand, bzw. als Verfahren der Kontrollgruppe:
Narkose im intubierten Zustand (I)
Prinzip
Intubation des Patienten vor geplanter Prozedur im Rahmen der bestehenden SOP
Schnellintubation.
Durchführung
Vorbereitung :
Äquivalent zur leichten Sedierung im nicht intubierten Zustand Anschluss des
Patienten an das Monitoring (EKG, Herzfrequenz, Blutdruck, NIRS, etc.), Anlage
eines Urinalkomdoms/DK, Anlage von mindestens 3 Braunülen und ggf.
Magensonde, Vorbereitung einer Intubation inkl. Analgetika, Anästhetika und
Relaxans, Vorbereitung von Perfusoren zur kontinuierlichen Sedierung mit
kurzwirksamen Anästhetika, Analgetika und Katecholaminen bzw.
Flüssigkeitssubstitution zur Kreislaufstabilisierung, Vorbereitung von
Notfallmedikamenten.
Verfahren:
Intubation des Patienten nach Indikationsstellung zur Angiographie im Rahmen der
SOP Schnellintubation. Nach Eintreffen des Patienten in der Angiographie
Komplettierung des Monitorings der NFA durch NIRS, CNAP. Nach Präoxygenierung
des Patienten mit Beatmungsmaske Gabe eines kurzwirksamen Analgetikums und
eines kurzwirksamen Anästhetikums. Nach abgeschlossener Narkoseeinleitung und
suffizienter Zwischenbeatmung mittels Beatmungsmaske Relaxation des Patienten
und nachfolgende orotracheale Intubation. Nach abgeschlossener Intubation
Auskultation und Kontrolle der Tubuslage mittels Kapnometrie. Nachfolgend
17
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Anschluss der Perfusoren zur kontinuierlichen Sedierung und ggf. Gabe von
Katecholaminen zur Blutdruckstabilisierung.
Nachbereitung: Nach abgeschlossener Angiographie Verlegung des Patienten auf
die neurologische Intensivstation II. Nach Möglichkeit sofort nach Beendigung des
Eingriffs im Rahmen kontrollierter Bedingungen auf der INT II Beendigung der
Sedierung und Anstreben einer zeitnahen Extubation.
Komplikationen und Risiken
• Hypotension unter Sedierung
• Hyperventilation mit konsekutiver zerebraler Vasokonstriktion
• Aspiration, Laryngo-/Bronchospasmus durch Intubation
• Verletzungen im Bereich der Stimmbänder/Larynx
• Hypoxie
• Hypertension, Arrhythmie und Asystolie
• Exitus letalis
• Unbekannte Unverträglichkeit von Sedativa und Analgetika
• Schwierige Atemwegsicherung
• Extubationsversagen
Einschlusskriterien
• Alter ≥ 18 Jahre
• Einverständniserklärung durch Patient oder Vertreter ODER
• Möglichkeit der nachträglichen Einverständniserklärung zur Datenanalyse
durch Patient oder Vertreter
• Akuter ischämischer Schlaganfall der vorderen Zirkulation mit isoliertem oder
kombiniertem Verschluss der:
• A. carotis interna (ICA)
• A. cerebri media (MCA)
• Studienunabhängige Entscheidung zur Durchführung einer endvaskulären
Schlaganfalltherapie
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Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Ausschlusskriterien
• Alter < 18
• Einverständniserklärung vorher und voraussichtlich auch retrospektiv
nicht erhältlich
• Patient nicht kongruent mit dem Heidelberger Rekanalisierungsprotokoll
zur EST zu führen („EST Ausnahmesituationen“)
• Radiologische Uneindeutigkeit bzgl. Infarkt und Gefäßverschluss
• Klinische oder radiologische Zeichen eines Gefäßverschlusses
zusätzlich zu den oben aufgeführten
• Zusätzliche intrazerebrale Blutung (ICB)
• Koma bei Aufnahme
• Erhebliche Agitation bei Aufnahme
• Erheblich gestörte Kooperation bei Aufnahme
• Bekanntermaßen schwieriger Atemweg
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Sedativa oder Analgetika
jeglicher Art
Studienablauf
Schlaganfallpatienten, die auf Grund eines relevanten Gefäßverschlusses in der
vorderen Zirkulation im Rahmen der Akuttherapie einer Angiographie zugeführt
werden, die Einschlusskriterien erfüllen und keines der Ausschlusskriterien erfüllen,
werden über die Studie aufgeklärt, bzw. Angehörige und/oder der gesetzliche
Vertreter der Patienten. Patienten, die ein Ausschlusskriterium erfüllen, werden
entweder gar nicht oder außerhalb der Studie im Rahmen der SOP Schnellintubation
zur Angiographie vorbereitet.
Einschließbare Patienten mit Einverständniserklärung werden per randomisierter
Umschläge dem Arm der leichten Sedierung im nicht intubierten Zustand oder dem
Arm der Narkose in Intubation zugeordnet. Entsprechend des
Randomisierungsarmes werden die Patienten nach Ausstattung in der
Notfallambulanz mit dem entsprechenden Monitoring, venösen Verweilkanülen, etc.
(s. Anhang) und nach erfolgter Bildgebung erfolgt eine sofortige Verlegung in den
Eingriffsraum der Angiographie zur Intubation im Rahmen der SOP Schnellintubation
19
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020oder zur Durchführung einer leichten Sedierung im Rahmen der SOP endovaskuläre
Behandlung im NI Zustand. Ebenfalls entsprechend des Randomisierungsarmes
erfolgt der Beginn der leichten Sedierung im nicht intubierten Zustand oder der
Narkose in Intubation durch Gabe kurzwirksamer Anästhetika und Analgetika. Art
und Anwendung der gewählten Substanzen sind patienten- und situationsangepasst
vom verantwortlichen Arzt zu wählen. Nach Beendigung der EST erfolgt eine
Verlegung des Patienten entsprechend seines klinischen und kardiopulmonalen
Zustandes entweder auf die INT II oder die STWA zur weiterführenden Behandlung.
Bei Patienten im NI Zustand endet die Gabe der Anästhetika/Analgetika nach
Beendigung der EST, bei Patienten in Narkose mit Intubation erfolgt nach Aufnahme
auf die INT II eine situationsangepasste Reduktion oder Beendigung der Sedierung
auf der INT II unter kontrollierten Bedingungen. Eine Extubation der Patienten wird
sobald es der klinische Zustand erlaubt angestrebt. Der Behandlungsverlauf wird
während der EST und des Aufenthaltes dokumentiert und die Endpunkte ermittelt,
nach 3 Monaten findet eine klinische Untersuchung des Patienten und/oder ein
Telefoninterview der Familie oder Einrichtung zur Klärung der ausstehenden
Endpunkte statt.
Begleittherapie
Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhalten im Rahmen der EST
entsprechend des Randomisierungsarmes eine endotracheale Intubation und werden
maschinell beatmet. Auch bei Patienten in leichter Sedierung im nicht intubierten
Zustand kann im Verlauf der EST durch insuffiziente Spontanatmung oder Reduktion
der Schutzreflexe eine Intubation und Beatmung notwendig sein. Im Rahmen dessen
erhalten alle Patienten situationsangepasst eine medikamentöse Therapie mit
kurzwirksamen Anästhetika und Analgetika. Art und Anwendung der gewählten
Substanzen sind patienten- und situationsangepasst vom verantwortlichen Arzt zu
wählen. Diese werden in der Kurve und im Studienprotokoll notiert. Generell werden
anhand von Sedierungsscores und einem Analgosedierungsprotokoll so geringe
Mengen Analgosedativa wie möglich eingesetzt, es muss jedoch der
Patientenkomfort gesichert bleiben. Die Beatmung wird gemäß aktuellster Studien-
und Empfehlungslage lungenprotektiv, d.h. mit ausreichend PEEP und kleinen
Tidalvolumina, durchgeführt. Aus dem klinischen Verlauf oder dem Monitoring kann
20
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020sich ergeben, dass die Pat. unterschiedliche Therapien erhalten, wie z.B. Änderung
der Beatmungstherapie (z.B. Änderung der FiO2), Änderung der Kreislauftherapie
(z.B. Einsatz von Volumen, Katecholaminen, Blutdrucksenkung) oder Antibiose.
Diese Therapien wie auch die erforderliche Diagnostik werden vollkommen
unabhängig von der beantragten Studie zur Anwendung kommen. Bei
Infektionsverdacht wird Material gewonnen und eine Fokusdiagnostik durchgeführt,
sodann kalkuliert antibiotisch anbehandelt und bei Vorliegen von Erregernachweis
und Antibiogramm die Antibiose gezielt gewechselt. Ernährung und Magen-Darm-
Management erfolgen gemäß internen Protokollen. Hypotonie, z.B. durch
Analgosedierung oder Sepsis, wird durch Volumenzufuhr und Katecholamingabe
behandelt. Hypertonie wird durch intravenöse oder durch gängige orale
Antihypertensiva behandelt.
Sicherheitskriterien
Patienten, die in den NI Arm eingeschlossen werden, also die EST leicht sediert und
nicht-intubiert beginnen, werden ggf. bei Eintreten einer Notfallsituation, eines
Atemversagens oder einer anders verursachten Störung des Behandlungsablaufs
umgehend intubiert. Die Entscheidung zu dieser Notfallintubation trifft der betreuende
Neurologe nach klinischen Gesichtspunkten und der Situation angepasst. Bei dieser
Entscheidung richtet er sich nach folgenden Kriterien:
• Zunahme der Bewusstseinsstörung und Wegfall der Schutzreflexe
• Erbrechen des Patienten
• Abfall der Atemfrequenz auf Werte, die einen Anstieg des PaCO2 nach sich
ziehen
• Klinische Zeichen der Luftnot (Keuchen, Schwitzen, Tachykardie, Einsatz
Atemhilfsmuskulatur, Änderung der Hautfarbe etc.)
• Starke Schwankung der respiratorischen und zirkulatorischen Zielparameter,
nämlich ein dauerhafter systol. Blutdruck > 180 mmHG, sowie ein exspirat.
CO2 > 45 bzw. < 35.
• Abfall der SaO2auf < 95%, ohne relevante Verbesserung durch O2 über Maske
• Starke Agitation, so dass Intervention nicht durchführbar ist
• Schwere Komplikation der Intervention (z.B. ICB)
21
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Zur Intubation wird die Intervention unterbrochen.
Abbruchkriterien
Die Studie wird abgebrochen, wenn sich in einem der Studienarme eine unerwartete
Häufung schwerer Komplikationen bzw. Nebenwirkungen ergeben sollte.
Protokollverletzungen
Die folgenden Protokollverletzungen führen zum Ausschluss des Patienten aus der
Studie:
• Randomisiert für Arm A oder B, aber die jeweils andere
Behandlungsmöglichkeit wurde vorgenommen
• Randomisierung trotz Erfüllung der Ausschlusskriterien
• Randomisierung trotz Nicht-Erfüllen der Einschlusskriterien
Die folgenden Protokollverletzungen führen nicht sofort zu einem Ausschluss aus der
Studie, aber werden gesondert dokumentiert und in der abschließende Analyse und
Interpretation (v.a. bzgl. Machbarkeit) berücksichtigt:
• Postinterventionelle Behandlung des Patienten woanders als auf INT oder
STWA
• Geringgradige bis mittelgradige Abweichungen von der hausinternen Begleit-
SOP
• Erneute Rakanalisierung im Verlauf
• Änderung der Rekanalisierungstechnik im Verlauf der Studie durch
Verwendung neuer Devices
Primärer Endpunkt
National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) Verbesserung nach 24 Stunden
(Differenz der Punkte NIHSSAufn und NIHSS24h, observer-blind erhoben) (16-19)
• Erfasst wird der NIHSS Score 24h nach Intervention zur
Erfassung der frühen neurologischen Veränderung (20, 21).
22
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Sekundäre Endpunkte
1) Funktionelles Outcome nach 3 Monaten (modifizierte Rankin Skala (mRS))
• Erfasst 3 Monate +/- 2 Wochen nach Aufnahme bzw. bei Entlassung
• Dichotomisiert 0-2: günstiges Outcome, 3-6: ungünstiges Outcome
• Shift von einer mRS-Gruppe in eine andere
2) Krankenhaus-Mortalität (n)
• Erfasst während des Krankenhausaufenthalts
3) Mortalität nach 3 Monaten (n)
• Erfasst 3 Monate +/- 2 Wochen nach Aufnahme
4) Krankenhausaufenthaltsdauer (Tage)
• Erfasst wird der Aufenthalt in unserer Klinik
7) Intensivstationsaufenthaltsdauer (Tage auf der Intensivstation)
• Tage bis Verlegung innerhalb Klinik oder nach extern
8) Beatmungsdauer (Tage)
• Tage bis 24h lang Unabhängigkeit vom Respirator besteht
• Rückfälle in die Beatmungspflichtigkeit danach nicht berücksichtigt
9) Schlaganfallstationsaufenthaltsdauer (Tage)
• Tage von Aufnahme bis Verlegung von der STWA
10) Größe des resultierenden Hirninfarkts (ml)
• Erfasst wird das Volumen des endgültig demarkierten Infarkts
• Auf der letzten Bildgebung (mindestens 3 Tage ab Aufnahme)
• Falls verfügbar, auch Erfassung Differenz DWI-Infarktvolumen
11) Dauer bis zum Beginn der EST (min)
• Dauer von Aufnahme (Tür) bis Leistenpunktion
12) Dauer bis zur Rekanalisierung (min)
• Dauer von Aufnahme (Tür) bis zur Darstellung des offenen Gefäßes
in der Angiografie
13) Dauer der EST (min)
• Dauer von Leistenpunktion bis Transport aus der Angiografie
14) Rekanalisierungsgrad (TICI)
• Bestes endgültiges Rekanalisierungsergebnis
15) Durchführbarkeit der EST (n und Art der Hindernisse)
• Erfasst werden technische und logistische Probleme während der
EST:
23
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020• Unterbrechung der Prozedur durch Bewegungsunruhe, z.B.
schwierige
Punktion der Leiste, schlechtere Verwertbarkeit der Bilder, ggf.
verzögerter Beginn
15) Komplikationen vor der EST (n und Art der Komplikationen)
• Erfasst werden präinterventionelle Komplikationen, wie
• Störung der Monitorinstallation
• Schwierigkeiten der Zugangslegung
• Störung der Medikamentenverabreichung
• Zeitverzögerung durch „Austitrieren“ der Sedativa
• Aspiration
• Inubationskomplikationen
• Hypotension
• Herzrhyhtmusstörung
• Störung der Ventilation
16) Komplikationen während der EST (n und Art der Komplikationen)
• Erfasst werden periinterventionelle Komlikationen, wie
• Kreislaufstörungen
• (Be)Atmungs-assoziierte Störungen
• Aspiration
• Intenventionsassoziierte Komplikationen
17) Komplikationen nach der EST (n und Art der Komplikationen)
• Erfasst werden postinterventionelleKomplikationen, wie
• Blutdruckentgleisungen
• Temperaturentgleisungen
• Verzögertes Aufwachen
• Verzögerte Extubation
• Komplikationen prolongierter Betamung
17) Notwendigkeit der Intubation unter EST (n und Gründe)
• Erfasst werden Anzahl und
• Gründe für eine periinterventionelle Intubation
• Qualität, Dauer und Erfolg der Intubation, Dauer der Unterbrechung
24
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/202018) Zirkulatorische und respiratorische Stabilität (% von EST)
• Prozentualer Anteil des Befindens der vordefinierten Parameter
im Zielbereich (BDsys, BDdiast, etCO2, SaO2) während der EST
19) Verlauf von zerebralen und systemischen Monitoringparametern (s.u.)
• BDsys(mmHg),
• BDdiast (mmHg),
• Hf (/min),
• SaO2 (%),
• etCO2(mmHg),
• rSO2 (%),
• CNAP-Kurvenparameter (div.),
• Autoregulationsparameter (div.) während der EST
20) Sedativa, Analgetika und Katecholamine während EST (Art und
Anwendungsdauer (min oder % der Prozedurdauer)
• Erfasst werden Wirkstoff und Anwendungsdauer
• Medikamentendosis durch Beurteilung der Infusionsdauer und
Laufrate
des Perfusors in regelm. Zeitabständen oder bei Veränderung der
Laufrate
21) Patientenkomfort (div.) im Rahmen eines standardisierten Fragenbogens
22) Behandlungskosten (€ pro Patient für EST und gesamten Aufenthalt)
23) Vigilanz des Patienten durch Erfassung der Glasgow Coma Scale (GCS)
24) Tod des Patienten und Todesart (zerebrale / nicht-zerebrale Ursache)
Statistisches Design
Randomisierungsverfahren
Da in dieser klinischen Situation der Patient selbst vielfach aufgrund seiner schweren
akuten Erkrankung nicht in der Lage sein wird, sein Einverständnis zu geben und
sein gesetzlicher Vertreter zu diesem Zeitpunkt vielfach nicht verfügbar oder noch
nicht bestimmt sein wird, erfolgt nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien (s.u.)
25
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020ein vorläufiger Studieneinschluss und eine randomisierte Anwendung eines der
beiden z.Zt. gleichberechtigt angesehen Behandlungsverfahren.
Nach diesem vorläufigen Studieneinschluss (s.u.) erfolgt mittels Randomisation eine
zufällige Zuordnung zu einer der beiden Gruppen im Verhältnis 1:1. Die Zuordnung
erfolgt durch einen der Prüfärzte mittels einer Randomisierungsliste und
verschlossene blickdichte Randomisierungsumschläge, die sequentiell nach
Patientennummer zu verwenden sind.
Randomisierung:
Eine unabhängige Person erstellt für die Zahlen von 1 bis 150 (mögliche Drop-Outs
oder Nicht-Einwilligung bei nachträglichem Einschluss) per Computer eine
Randomsierungsliste, in der diesen Zahlen aufsteigend die Folge 1 bis 150
zugeordnet wird. Dies erfolgt in drei Fraktionen 1-50, 51-100, 101-150, um eine
relativ symmetrische Zuordnungsdynamik zu erreichen. Die Listen werden von der
Person verschlossen aufbewahrt und sind nur Julian Bösel und Silvia Schönenberger
im Falle einer vorzunehmenden Entblindung (in diesem Studiendesign, da ohnehin
offen, extrem unwahrscheinlich) zugänglich. Die Person erstellt 150 blickdichte
Umschläge, auf denen die Reihenfolge 1-150 außen aufgetragen wird. Die
Umschläge enthalten randomisiert die Zahlen 1-150, wobei die geraden Zahlen I
bedeuten und die ungeraden NI. Die Randomisierungsliste wird verschlossen
aufbewahrt und ist nicht zugänglich für die an der Studie beteiligten Personen. Der
für die Angiographie-Begleitung zuständige Intensivarzt öffnet den Umschlag
unmittelbar nach Prüfung der Einschlussfähigkeit.
Erhebung des NIHSS:
Die Erhebung des NIHSS erfolgt zur Verbesserung der Studienqualität observer-
blind.
Fallzahlplanung
Aufgrund klinischer Erwägungen wird ein mittlerer Gruppenunterschied von Δ = 4
NIHSS-Einheiten als klinisch relevant erachtet (13). Nimmt man eine
Standardabweichung von etwa 5 in den Gruppen zur Baseline an (11) und
berücksichtigt, dass diese Standardabweichung im Behandlungsverlauf eher größer
wird als kleiner, erscheint eine mittlere Effektgröße von Δ / σ = 0.6 realistisch. Um
26
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020einen solchen Effekt mit Students t-Test bei 80% Power nachzuweisen, müssen pro
Gruppe 45 Patienten randomisiert werden. Die tatsächliche statistische Power wird
durch die Berücksichtigung des Baseline NIHSS noch vergrößert.
Auswertung
Primärer Endpunkt ist der NIHSS 24h nach Intervention. Die primäre Analyse erfolgt
auf Basis des Intention-to-treat Prinzips, d.h. die Patienten werden analysiert, wie sie
randomisiert wurden, unabhängig vom weiteren Verlauf der Behandlung.
In der Analyse wird der mittlere NIHSS der beiden Gruppen verglichen. Die
Nullhypothese lautet µNI = µI, die Alternativhypothese µNI ≠ µI. Die Testung erfolgt
zweiseitig zum Signifikanzniveau α = 5%. Das zugrundeliegende statistische Modell
ist eine Oneway-ANOVA (2-Gruppen-Vergleich), wobei der NIHSS-Wert zur Baseline
als Kovariate in die Analyse eingeht. Als Effektmaß dient der Gruppenunterschied mit
95%-Konfidenzintervall.
Eine Sensitivitätsanalyse wird für das Per-Protokoll-Set gerechnet, hier gehen nur die
Patienten ein, die gemäß Protokoll behandelt wurden und die gültige Daten liefern. In
der primären Analyse werden fehlende Werte im primären Zielkriterium werden durch
den letzten bekannten Wert (last observation carried forward) ersetzt, fehlende Werte
zur Baseline sind nicht zu erwarten, da der NIHSS ein Einschlusskriterium ist. In
Sensitivitätsanalysen werden fehlende Werte durch mixed best/worst-case-
Imputation ersetzt.
Die sekundären Endpunkte werden deskriptiv ausgewertet und die Kennzahlen der
Verteilungen werden tabellarisch dargestellt. Abhängig vom Skalenniveau der
Variablen werden folgende Kennzahlen angegeben: arithmetisches Mittel,
Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum, erstes und drittes Quartil
bzw. absolute und relative Häufigkeiten. Nicht-konfirmatorische Gruppenvergleiche
werden je nach Dimension der Effektgröße mittels Student’s t-Test, Chi-Quadrat-Test
oder Log-rank-Test berechnet.
Die Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsgruppen wird durch Gegenüberstellung
der demographischen Daten und der Basiswerte dargestellt.
27
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Ethische und rechtliche Aspekte
• Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki in der
aktuellen Fassung und den ICH-GCP-Grundsätzen durchgeführt.
• Die Teilnahme der Patienten an der Untersuchung ist freiwillig. Die
Zustimmung kann jederzeit, ohne Angabe von Gründen und ohne
Nachteile für die weitere medizinische Versorgung, zurückgezogen
werden. Die Patienten bzw. deren gesetzliche Betreuer, und letztere
werden in dieser Studie meistens die Entscheider sein, werden zu
Studienbeginn schriftlich und mündlich über Wesen und Tragweite der
geplanten Untersuchung, insbesondere über den möglichen Nutzen für
Ihre Gesundheit und eventuelle Risiken, aufgeklärt. Die Zustimmung wird
durch Unterschrift auf der Einwilligungserklärung dokumentiert. Sofern die
Unterschrift nicht vom Patienten selbst geleistet werden kann (aufgrund
der Vigilanzminderung oder anderer Einschränkung bei schwerer akuter
Hirnverletzung), kann die schriftliche Einwilligung durch die als gesetzliche
Betreuer eingesetzte Person erfolgen. Sollte sich der Zustand des
Patienten im weiteren Verlauf wieder soweit bessern, dass eine Aufklärung
bzw. Einverständniserklärung möglich ist, wird diese unverzüglich
nachgeholt bzw. eingeholt. Die Zustimmung kann jederzeit vom Patienten
bzw. von dessen gesetzlichem Vertreter auch ohne Angabe von Gründen
widerrufen werden. Bei Rücktritt von der Studie wird bereits gewonnenes
(Daten-) Material vernichtet oder beim Patient/Proband angefragt, ob er mit
der Auswertung des Materials in pseudonymisierter Form einverstanden
ist.
• Die Besonderheit bei dieser Studie ist allerdings, dass es sich bei der
Studiensituation um eine Notfallsituation handelt, in der keine Zeit verloren
werden darf. In dieser klinischen Situation wird der Patient selbst vielfach
aufgrund seiner schweren akuten Erkrankung nicht in der Lage sein, sein
Einverständnis zu geben, und sein gesetzlicher Vertreter zu diesem
Zeitpunkt meist nicht verfügbar oder noch nicht bestimmt sein. Daher soll,
auch wenn die o.G. Verfahren zum Studieneinschluss die Priorität
behalten, in so einem Fall nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien
(s.u.) ein vorläufiger Studieneinschluss und eine randomisierte Anwendung
28
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020eines der beiden z.Zt. gleichberechtigt angesehen und gleichermaßen in
unserem Zentrum vorgehaltenen und angewendeten
Behandlungsverfahren erfolgen. Die Zustimmung zur Studie, die also eine
Zustimmung zur Datenerfassung und Datenanalyse darstellt, wird so rasch
wie möglich (innerhalb von 96h) vom Patienten oder seinem (ggf. per
Eilverfahren bestimmten) gesetzlichen Betreuer eingeholt. Sollte dies nicht
möglich sein oder die Zustimmung nicht gegeben werden, wird der Pat.
wieder aus der Studie ausgeschlossen, ansonsten verbleibt er in der
Studie. Diese Praxis eines nachträglichen Studieneinschlusses bei
vorläufiger Randomisierung ist in Studien zu Notfallmaßnahmen durchaus
etabliert (Exception from informed consent for emergency research EFIC,
Watters D, Sayre MR, Silbergleit R. Research conditions that qualify for
emergency exception from informed consent. Acad Emerg Med.
2005;12:1040-4)(22). Diese Art des Studieneinschlusses ist u.E.
gerechtfertigt, weil a) es sich beim Studiensetting um eine Situation
handelt, in der schwere Behinderung oder gar Tod drohen, b) keine Zeit
verloren werden darf, c) gängige Verfahren zur Einholung der Zustimmung
oft nicht anwendbar sein werden, da ein Zeitverlust nicht vertretbar wäre,
d) es gute Gründe gibt, anzunehmen, dass die gängige Praxis (intubierter
Zustand) nachteilig sein könnte, e) es gute Gründe gibt anzunehmen, dass
die zu prüfende Praxis (nicht-intubierter Zustand) vorteilhafter sein könnte,
f) für beide Verfahren aber ausreichend wissenschaftliche Unsicherheit
existiert, g) beide Verfahren in unserem Haus und weltweit ausreichend
etabliert sind in dieser Situation sicher angewandt werden können. Mit
diesem Vorgehen orientieren wir uns an den Expertenempfehlungen aus
„Clinical Trial Design in the Neurocritical Care Unit“ (23).
• Der Studienplan wird vor Studienbeginn der Ethikkommission der
Medizinischen Fakultät Heidelberg zur Begutachtung vorgelegt. Es wird
nicht mit dem Einschluss von Patienten begonnen, bevor nicht das
schriftliche, zustimmende Votum der Ethikkommission vorliegt.
• Die Namen der Patienten und alle anderen vertraulichen Informationen
unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des
Bundesdatenschutzgesetzes (BDSG). Eine Weitergabe von
Patientendaten erfolgt ggf. nur in anonymisierter Form. Dritte erhalten
29
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020keinen Einblick in Originalkrankenunterlagen.
• Das Einschlußverfahren umfasst grundsätzlich 3 mögliche Situationen,
wovon in einem Fall der Einschluss auch ohne vorherige Einwilligung des
gesetzlichen Betreuers erfolgen kann. In diesem Fall muss mangels
vorliegender Einwilligung des gesetzlichen Betreuers auf den sogenannten
„mutmaßlichen Willen“ des Patienten abgestellt werden. Das bedeutet eine
im Einzelfall stattfindende Ermittlung und Abwägung der Interessen den
nicht einwilligungsfähigen Patienten. Dies sollte möglichst durch einen
unabhängigen, nicht an der Studie beteiligten Arzt erfolgen.
30
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Unterschriftenseite
Heidelberg, den 16.02.2014
Version 1.1
Dr. Silvia Schönenberger
(Hauptverantwortliche Prüfärztin)
Dr. Julian Bösel
(Studienleiter)
31
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Amendement statistisches Design vom 22.1.2015
Fallzahlplanung
Die Fallzahlberechnung erfolgte auf Basis der Punktzahl des NIHSS nach 24
Stunden, was bei der spezifizierten Primäranalyse (baseline-adjusted ANCOVA) zu
dem gleichen Ergebnis wie für den primären Endpunkt (Änderung des NIHSS) führt.
Eine Verbesserung des NIHSS nach 24 Stunden um 4 Punkte wurde in früheren
Studien in ähnlichem Setting auf Patientenebene als deutliche und somit relevante
Verbesserung definiert(16).
Angesichts dieser Überlegung wurde ein Behandlungsgruppenunterschied von 4
Punkten im NIHSS als klinisch relevant definiert und auf Basis dieses Unterschieds
die Fallzahl berechnet. Eine umfassende Literaturrecherche zeigte eine hohe
Variabilität der Standardabweichung des Ausgangs-NIHSS bei Studienbeginn
(zwischen 4,5 und 7,3 Punkten)(11, 24-29) und nach 24 Stunden (zwischen 4,5 und
6,7 Punkten)(25). Basierend auf diesen Ergebnissen erfolgte eine vorläufige
Fallzahlberechnung für den Zwei-Stichproben-t-Test zum zweiseitigen
Signifikanzniveau von 5% und einer angenommenen Standardabweichung von 5,8
Punkten in beiden Gruppen, die zu einem standardisierten Behandlungseffekt von
etwa 0,69 führt. Damit ist eine Gesamt-Patientenzahl von 90 (45 pro Gruppe)
erforderlich um mit einer Power von 90% einen Unterschied zwischen den
Behandlungsgruppen nachzuweisen. Auf Grund einer möglichen Verwässerung des
Behandlungseffekts durch evtentuelle drop-outs oder Protokollverletzungen, wurde
eine Gesamtzahl von 100 zu randomisierenden Patienten (50 pro Gruppe) festgelegt.
Wie bereits oben erwähnt, gibt es jedoch eine große Unsicherheit in Bezug auf die
Standardabweichung des NIHSS nach 24 Stunden. Zusätzlich wirkt sich die
Korrelation des initialen NIHSS und des NIHSS nach 24 Stunden stark auf die
erforderliche Stichprobengröße bei der geplanten baseline-adjustierten Analyse aus,
und Daten zum Wert dieses Parameters liegen nicht vor. Zur Beseitigung dieser
Unsicherheit ist, nach Einschluss von 75 Patienten in die Studie, eine verblindete
Rekalkulation der Fallzahl auf Basis des Ausgangs-NIHSS und des NIHSS nach 24
Stunden geplant. Hierzu wird ein Datensatz, der ausschließlich den Ausgangs-
NIHSS und den NIHSS nach 24 Stunden enthält, nicht aber die
Gruppenzugehörigkeit, an den für die Studie verantwortlichen Biometriker
32
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020übergeben. Die residuale Varianz wird aus diesen gepoolten Daten durch Anpassung
des entsprechenden Regressionsmodells geschätzt und wird nach der “Guenther-
adjustierten” Formel zur Berechnung der Stichprobengröße von Frison und Pocock
berechnet(30). Die endgültige Patientenzahl wird mindestens so hoch sein, wie die
initial berechnete Anzahl von 100 Patienten, aber abhängig von den Ergebnissen der
Neuberechnung kann die Stichgrobengröße bis zu einem Maximum von 150
Patienten erhöht werden. Es wurde gezeigt, dass sich durch diese verblindete
Rekalkulation der Fehler 1. Art nicht erhöht und die gewünschte Power unabhängig
von der Validität der bei der ursprünglichen Planung hinsichtlich Variabilität und
Korrelation getroffenen Annahmen erzielt wird(31).
Auswertung
Primärer Endpunkt ist der NIHSS 24h nach Intervention. Die primäre Analyse erfolgt
auf Basis des Intention-to-treat Prinzips, d.h. die Patienten werden analysiert, wie sie
randomisiert wurden, unabhängig vom weiteren Verlauf der Behandlung. Der primäre
Endpunkt wird mittels einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) ausgewertet, wobei der
NIHSS- Baseline-Wert als Kovariate in die Analyse eingeht. Die Testung erfolgt
zweiseitig zum Signifikanzniveau α = 5%. Als Effektmaß dient der
Gruppenunterschied mit 95%-Konfidenzintervall. Fehlende Werte des Baseline-
NIHSS sind nicht zu erwarten, da der NIHSS ein Einschlusskriterium der Studie ist.
Fehlende Werte des NIHSS nach 24 Stunden werden durch multiple Imputation
ersetzt. Eine Sensitivitätsanalyse wird für das Per-Protokoll-Set gerechnet, hier
gehen nur die Patienten ein, die gemäß Protokoll behandelt wurden und die gültige
Daten liefern. In der primären Analyse werden fehlende Werte im primären
Zielkriterium werden durch den letzten bekannten Wert (last observation carried
forward) ersetzt.
Explorativen Analysen, multivariable lineare und (nach entsprechender
Dichotomisierung des primären Endpunkts) binäre logistische Regressionsanalysen
werden angewendet ,um den Einfluss klinischer Variablen auf das Outcome zu
überprüfen.
Die sekundären Endpunkte werden deskriptiv ausgewertet und die Kennzahlen der
Verteilungen werden tabellarisch dargestellt(32). Dazu gehören die Berechnung
adäquater Maßzahlen der empirischen Verteilung der Outcome-Variablen, sowie
33
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020deskriptiver p-Werte, für die keine Multiplizitätsadjustierung vorgenommen wird.
Abhängig vom Skalenniveau der Variablen werden folgende Kennzahlen angegeben:
arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum, erstes
und drittes Quartil bzw. absolute und relative Häufigkeiten. Nicht-konfirmatorische
Gruppenvergleiche werden je nach Dimension der Effektgröße mittels Student’s t-
Test, Chi-Quadrat-Test oder Log-rank-Test berechnet.
Die Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsgruppen wird durch Gegenüberstellung
der demographischen Daten und der Basiswerte dargestellt.
34
Downloaded From: https://jamanetwork.com/ on 05/08/2020Literatur
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