CAR-T Therapie von Indikationsstellung bis zur Nachsorge - Vladan Vucinic Medizinische Klinik und Poliklinik Hämatologie und Zelltherapie ...

CAR-T Therapie
von Indikationsstellung bis zur Nachsorge

                      Vladan Vucinic
                      Medizinische Klinik und Poliklinik Hämatologie und
                      Zelltherapie, internistische Onkologie, Hämostaseologie
                      Universitätsklinikum Leipzig AöR

Offenlegung Interessenskonflikte

1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition: keine

2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Novartis, Gilead, Takeda, Amgen

3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds: keine

4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz: keine

5. Honorare: Novartis, Gilead, Janssen, Takeda, Celgene, Sanofi Aventis

6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: keine

7. Andere finanzielle Beziehungen: keine

8. Immaterielle Interessenkonflikte: keine

• Regularien
• Indikationsstellung
• Apherese und Herstellung
• Infusion
• Nachsorge

Zugelassene Produkte

• Kymriah® (Tisagenlecleucel):
- refraktäre oder akute lymphatische B-Zell-Leukämie (ALL)
bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten
im Alter bis zu 25 Jahren
- erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem
diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder
mehr Linien einer systemischen Therapie.
• Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel):
- erwachsene Patienten mit rezidivertem oder refraktärem DLBCL und
- primär mediastinalen großzelligen B-Zell Lymphom (PMBL)
nach zwei oder mehr systemischen Therapien

                                                 4

Regularien

• Qualifizierung des Zentrums

   • Erstellung des QM Systems
       • CAR-T Koordination

   • Abrechnung:
            •   Ambulant
            •   Stationär
            •   Teilstationär
            •   Bildgebung

   • Erstellung des Kostenvoranschlags
   • Informationen an Apotheke, Transplantstation, Ambulanz, Intensivstation, Neurologie,
     Zuweiser, Versicherung etc.

Strukturkriterien-fachlich

                 Erkrankung               Zelltherapie
                  >50 C83.3 oder            >120 allogener
                      C83.5               Transplantationen
                  >20 C91.00 (B            (letzte 3 Jahren)
                     Reihe)

                          Intensivstation
                             Räumliche Nähe
                                   SOPs
                         Ungehinderte Aufnahme
                                                               DGHO Positionspaper 29.01.2019

Strukturkriterien
    Weitere Kriterien                            Personal
    • Hygiene                                    • Training und Erfahrung
    • Apotheke                                   • Qualitätsmanagement
    • Abfälle                                    • Indiv. Fachliche Voraussetzungen
    • Ambulanz

                        Prozesskriterien
                        • Geräte
                        • SOPs und klinische Studien
                        • Qualifizierungsmasterplan
                        • Qualitätssicherung
                        • Tumorboard mit entspr. Anforderungen
                        • Dokumentation
                        • Registermeldung
                                                                            DGHO Positionspaper 29.01.2019

Indikationsstellung

DGHO Positionspaper CAR-T Zelltherapie, 29.01.2019
MDK KCO Schreiben vom 28.08.2018

Patientenrekrutierung                                     Eigene
                                                        Datenbank

                                                                         Regionale
                                    Niederlassung
                                                          TIMING         Zuweiser

                                                       Eigeninitiative
• Definition der Indikationen und Kontraindikationen
• Tumorboardentscheidung

Kostenvoranschlag

MDK KCO Schreiben vom 28.08.2018

Anlagen
(Beispiel Universitätsklinikum Leipzig)

12
Mato A and Porter DA, Blood 2015

Durchführung der Apherese

     • Empfehlungen aus den Studienprotokollen:
           • Absolute Lymphozytenzahl >500/µl oder
           • CD3+ >150/µl

     • Bestätigte Tauglichkeit zur Spende:
           • Leukozyten>1000/µl
           • Thrombozyten >30000/µl
           • Blutdruck

                  • systolisch 100-180 mm/Hg
                  • Diastolisch

Apheresat Spezifikation

• Kymriah®: CD3+ Zahl >1x108, TNC>2x109, CD3 mind 3% der TNC
• YESCARTA®: TNC>5x109

JULIET Studie

Real-world Daten

                   Thieblemont et al, EHA 2019
                   Neelapu et al, ASH 2018

Unsere Erfahrungen

5.-Linientherapie
Blutbild:           WBC 2,4 GPT/l, davon 7% Lymphozyten
Absammlung:         Total 0,34x108 CD3+ Zellen. Entwicklung einer Leukozytopenie

2 Wochen später:    WBC 6,5 GPT/l, davon 8% Lymphozyten
Absammlung:         3x108 CD3 Zellen.

Unsere Erfahrungen

• Zeit zwischen Indikationsstellung bis Apherese (Kostenzusage): Median 29 Tage (20-57)

• Zeit zwischen Apherese bis zur Reinfusion: Median 51 Tage (40-63)

Reinfusion

• QM System (SOPs)
• Fachinformation
• Risiko Management Plan

Komplikationen

                 Bonifant CL et al., Molecular Therapy –
                 Oncolytics. 2016;3:16011

Nebenwirkungen

                      Neelapu, ASH 2018

                 23

ASBMT Consensus Grading CRS

                        Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 2018

                   24

Cytokin Release Syndrom (CRS)

                                Hay et al., Blood 2017

Fulminantes zerebrales Ödem nach Gabe
von CAR-T Zellen       •     21 Jähriger ALL Patient (Behandlung im Rahmen der Rocket
                             Studie) – CD19 CAR-T Zellen (Juno)
                       •     Tag 4 fatales zerebrales Ödem (Befundentwicklung innerhalb 4
                             Stunden)
                       •     Exitus letalis

                           Torre M et al. J Neuropathol Exp neurol, 2018; 877-82
                           Rubin et al, Brain 2019; 1334-48

CAR-T cells – Neurotoxizität –
zeitlicher Verlauf

                                     Rubin, Brain, 2019
      Gust, Cancer Discovery, 2017

Nachsorge

• Keine konkrete Vorgabe
• Erkrankungsspezifisch (Tumornachsorge):
    • Klinisches Ansprechen (Bildgebung, Labor)

• Insertions-Mutagenese (theoretische Nebenwirkung)
• On-Target, Off-tumor Effekte

• Alle Nebenwirkungen müssen umgehend an PEI/BfARM angezeigt werden

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!