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Juni 2022
Durvalumab
UPDATE
ArzneimittelPROFIL OnkologieDurvalumab, Juni 2022
ArzneimittelPROFIL Onkologie Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evi-
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den übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstel-
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Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Zams
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Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Kalthoff.
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www.arzneimittelprofil.at nung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.Durvalumab
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Maximilian J. Hochmair, Ewald Wöll
Abstract Inhalt
Durvalumab ist ein monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der selek- 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
tiv die Bindung des Liganden PD-L1 (Programmed Death-Li- 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
gand1) an den immunsuppressiven Rezeptor PD-1 (Program- 3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
med Death-1) blockiert und so eine gegen Tumorzellen gerich- 4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
tete, latente Immunantwort reaktivieren kann. Durvalumab 4.1. Präklinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . 6
wurde zuerst zur Behandlung von Patienten mit inoperablem, 4.2. Klinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium-III 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
zugelassen, deren Erkrankung nach vorheriger Radiochemo- 5.1. Durvalumab-Monotherapie beim NSCLC . . . . . . . . . 6
therapie (RCT) nicht vorangeschritten ist. Der Zulassung liegen 5.1.1. Phase-III-Studie PACIFIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
die Daten der Phase-III-Studie PACIFIC zugrunde, in der 713 5.2 Durvalumab-Kombinationstherapie beim SCLC . . . . 8
Patienten im Verhältnis 2:1 der Therapie mit Durvalumab 5.2.1. Phase-III-Studie CASPIAN . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
(10mg/kg Körpergewicht i.v. alle zwei Wochen für maximal 6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
zwölf Monate) oder Placebo zugeteilt wurden. Eingeschlossen 6.1. Phase-III-Studie beim NSCLC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
waren Patienten, die nach Abschluss der platinbasierten RCT 6.2. Phase-III-Studie beim ED-SCLC . . . . . . . . . . . . . . . . 6
keine Progression aufwiesen. Ko-primäre Endpunkte waren 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
(OS). 9. Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Die ersten aussagekräftigen Analysen zeigten für Durva- 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
lumab gegenüber Placebo eine signifikante Verlängerung des 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
PFS (HR 0,52; p1. Einleitung gen eigenes Gewebe garantieren und die Autoimmunität verhin-
In den weltweiten Mortalitätsstatistiken steht das Lungenkarzi- dern (Jabbour et al. 2017). Eine wichtige Rolle übernehmen hier-
nom mit ca. 1,6 Millionen Sterbefällen nach wie vor an erster bei die sogenannten immunologischen „Checkpoints“, wie der
Stelle (Ferlay et al. 2015), wobei etwa 80 bis 85% auf das nicht- Rezeptor PD-1 (Programmed Death-1, CD279) und sein Ligand,
kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) entfallen. Zum Zeitpunkt PD-L1 (Okazaki et al. 2006). PD-L1 (CD274) kann auf verschie-
der Diagnose wird bei ca. 40% der Patienten bereits ein vorange- denen Immunzellen wie z.B. T- und B-Lymphozyten, Makropha-
schrittenes, lokal invasives Stadium IIIA oder IIIB mit Lymph- gen, dendritischen Zellen und auf unterschiedlichen nicht-hä-
knotenbeteiligung (N2 und N3) festgestellt, welches oft für eine matopoetischen Zellen exprimiert sein (Keir et al. 2008). Die
chirurgische Entfernung ungeeignet ist. (Yoon et al. 2017; Detter- Aktivierung von T- oder B-Zellen induziert die Expression von
beck et al. 2017; Shafique et al. 2018). Als Standardtherapie wird PD-1, wodurch deren Funktion, wie z.B. Proliferation, Zytokin-
in diesen Fällen die sequenzielle oder simultane Radiochemo- Sekretion und Zytotoxizität bei CD8-positiven T-Zellen, ge-
therapie (RCT) mit einem platinbasierten Kombinationsregime hemmt wird. Die „Checkpoint-Rezeptoren“ übernehmen daher
(z.B. Cisplatin/Etoposid, Cisplatin/Vinblastin oder Carboplatin/ eine wichtige Rolle bei der Verhinderung autoimmuner Reaktio-
Paclitaxel und einer Bestrahlungsdosis von 60Gy über einen nen (Okazaki et al. 2013). Die Expression von PD-L1 im Tumor
Zeitraum von sechs Wochen empfohlen (Eberhardt et al. 2015, wie z.B. auf Lungenkarzinomzellen ist mit einer schlechten Pro-
Antoni & Mornex 2016). Die Gesamtüberlebensraten nach fünf gnose und geringerer Überlebenszeit korreliert, was auf die Inhi-
Jahren liegen bei etwa 15–35% für Stadium IIIA und bei ca. 10% bition der Funktion infiltrierender, PD-1-positiver Immunzellen
für Stadium IIIB (Yoon et al. 2017). Die simultane RCT ist der se- zurückzuführen ist (Mu et al. 2011). Sowohl die Chemo- als auch
quenziellen Anwendung aufgrund neuerer Empfehlungen vor- die Radiotherapie können als Folge der induzierten Nekrose und
zuziehen, da die Effektivität der Chemotherapie durch eine Ra- Apoptose im Tumorgewebe eine Entzündung hervorrufen, die
diosensibilisierung erhöht werden kann (O'Rourke et al. 2010). zur Infiltration mit verschiedenen Immunzellen wie z.B. Makro-
Die Empfehlungen in Europa stimmen im Wesentlichen mit je- phagen, dendritischen Zellen und T-Zellen führt. Die von den
nen in den USA überein (NCCN Guidelines 2014). Der Therapie- Immunzellen sezernierten inflammatorischen Mediatoren (z.B.
erfolg der RCT ist jedoch eher moderat. Die Mehrzahl der Patien- TNFα, IL-1α/β und IFNγ) können die Expression von PD-L1 auf
ten zeigt ein relativ schnelles Voranschreiten der Erkrankung mit Tumorzellen sowie PD-1 auf aktivierten T-Zellen induzieren
einer progressionsfreien Überlebenszeit von nur acht Monaten oder erhöhen (Zhang et al. 2008, Derer et al. 2015). Die Phase-III-
und einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 15% (Butts et al. Studie PACIFIC verfolgt das Ziel, die RCT-induzierte oder erhöh-
2014). Auch eine der RCT folgende Chemotherapie zur Konsoli- te PD-L1/PD-1 Interaktion von Tumor- und zytotoxischen T-
dierung führte nicht zu einer wesentlichen Verbesserung dieser Zellen mit Durvalumab zu inhibieren, um durch die Reaktivie-
Parameter (Bayman et al. 2014). Präklinische und klinische For- rung der Immunabwehr einen signifikanten Therapievorteil ge-
schungen der letzten Dekade haben gezeigt, dass durch die Ra- genüber Placebo zu erreichen (Antonia et al. 2017).
diotherapie Tumorantigene als Folge des induzierten Zelltodes Mit einer Häufigkeit von 13–17% aller Diagnosen stellt das
vermehrt freigesetzt werden und somit eine Sensibilisierung und kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) eine besondere Herausfor-
Aktivierung des angeborenen und erworbenen Immunsystems derung im Hinblick auf die Wahl einer verträglichen und lebens-
nicht nur im direkt bestrahlten Tumorareal, sondern auch in di- verlängernden Therapie dar. Das SCLC zeichnet sich durch ein
stal gelegenen Metastasen erreicht wird (Demaria & Formenti sehr rasches Wachstum mit früh beginnender Metastasierung
2012; Postow et al. 2012; Golden et al. 2013). Dies wird auch als aus und wird in etwa zwei Dritteln aller Fälle in fortgeschrittenem
„abscopal effect“ beschrieben (Formenti & Demaria 2013, Ng & Stadium mit schlechter Prognose diagnostiziert (extensive-stage
Dai 2016). Die spezifische Immunität gegen Tumorneoantigene small cell lung cancer, ES-SCLC, hier im Folgenden als ED-SCLC
ist jedoch transient und wird durch Regulationsmechanismen (extensive-disease small cell lung cancer) bezeichnet (Oronsky et
inaktiviert, die im Normalfall eine immunologische Toleranz ge- al. 2017). Mit der bisherigen Chemotherapie als Standardthera-
Struktur von Durvalumab Abb. 1
Antigen-Bindungsstelle
Variable VH Durvalumab hat zwei identische schwere Ketten (blau)
Region und 2 identische leichte Ketten des κ-Isotyps (MW 149kDa).
VL
CH1
CL
Die Aminosäuresequenz wurde gentechnisch an drei Positionen
Konstante CH2 verändert, sodass die Bindung an Komplementfaktor C1q und
Region den Fc-γ-Rezeptor gehemmt und somit die Antikörper-vermittelte
Zytotoxizität (ADCC) vermindert wird.
CH3
Quelle: Stewart et al. 2015
4 ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 2022pie, eine Kombination von Etoposid mit Carboplatin oder Cispla- über Tumorzellen, inhibieren. In beiden Phasen kann Durva-
tin, ist trotz anfänglich guter Ansprechraten eine Tumorprogres- lumab durch Blockierung der PD-L1/PD-1- oder PD-L1/CD80-
sion oft schon nach sechs Monaten feststellbar. Dies erklärt die Interaktion die Inhibition der T-Zellen verhindern und so die
relativ kurze mediane Überlebenszeit von etwa zehn Monaten. Immunantwort gegen den Tumor reaktivieren (Reiss et al. 2014,
Die Erfolge beim NSCLC haben in jüngster Zeit zu intensiven Hamanishi et al. 2016).
Bemühungen geführt, die Immuntherapie mit der Chemothera-
pie auch beim ED-SCLC zu kombinieren und zu vergleichen. Die 3. Pharmakokinetik
Phase-III-Studie CASPIAN hat daher das Ziel, die Kombination Die pharmakokinetischen Daten wurden bei insgesamt 1.902 Pa-
von Chemotherapie mit Durvalumab allein oder zusammen mit tienten mit soliden Tumoren bestimmt, denen Durvalumab im
dem CTLA-4 antagonistischen Antikörper Tremelimumab hin- Dosisbereich von 0,1 bis 20mg/kg Körpergewicht (KG) intravenös
sichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit der etablierten platin- alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurde. Nur oberhalb
basierten Chemotherapie gegenüberzustellen. einer Gabe von 3mg/kg zeigte sich eine lineare, dosisproportio-
nale Zunahme der Exposition. Steady State (ss) wurde nach ca. 16
2. Wirkmechanismus Wochen erreicht. Die Analyse der Daten von 1.878 Patienten, die
Durvalumab (MEDI4736) ist ein humaner, monoklonaler IgG1κ eine Dosis von ≥10mg/kg KG alle zwei Wochen erhielten, ergab
Antiköper, der spezifisch an PD-L1 (Programmed Death-Li- ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 5,64 Litern. Die
gand1, B7-H1, CD274) bindet und die Interaktion mit den bei- Clearance-Rate (CLss) am Tag 365 wurde mit 8,16 mL/h, und die
den bekannten Rezeptoren PD-1 (Programmed Death-1, terminale Halbwertszeit (t½) mit 18 Tagen ermittelt (Fachinforma-
CD279) und CD80 (B7-1) blockiert (Abb. 2). Kompetitive Bin- tion 2021). Auf Basis der pharmakokinetischen Daten aus zwei
dungsstudien in vitro zeigten eine IC50 (Konzentration für 50% klinischen Studien (NCT01693562 und NCT02087423) mit insge-
Bindungsinhibition) von 0,1nmol/l bzw. 0,04nmol/l für die In- samt 1409 Patienten betrug die Exposition im Steady State (AUCSS)
hibition der Bindung an PD-1 bzw. CD80 (Stewart et al. 2015). im Mittel 3.000µg·Tag/ml (Baverel et al. 2018). Klinisch relevante
Die Bindung von PD-L1 an PD-1 auf aktivierten T-Zellen führt Unterschiede zwischen den PK-Parametern bei der Monothera-
zur Inhibition ihrer Effektorfunktionen (Okazaki & Honjo 2006). pie oder der Kombination von Durvalumab mit der Chemothera-
In der Priming-Phase im Lymphknoten kann die Bindung von pie sind bislang nicht bekannt.
PD-L1 auf aktivierten, Antigen-spezifischen T-Zellen an CD80
auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) ein negatives Signal Metabolisierung und Elimination
und eine Hemmung der T-Zellen bewirken. In der Effektorphase Durvalumab wird über das retikuloendotheliale System elimi-
im Tumor kann das auf Tumorzellen oder aktivierten APC expri- niert und durch katabole Stoffwechselwege wie endogenes IgG
mierte PD-L1 durch Bindung an PD-1 oder CD80 die Effektor- in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten (Fachinforma-
funktionen der T-Zellen, z.B. deren zytotoxische Aktivität gegen- tion 2021).
Wirkmechanismus von Durvalumab Abb. 2
Priming-Phase Effektor-Phase
Inaktivierte T-Zelle Inaktivierte T-Zelle
CD80
(B7.1)
Aktivierte T-Zelle
TCR
PD-L1 PD-1
Durvalumab
CD28
MHC Durvalumab
Durvalumab
PD-L1
CD80 Aktivierte
T-Zelle PD-L1
APC Tumorzelle APC
PD-L1/CD80-Interaktion im Lymphknoten (Priming-Phase) PD-L1/PD-1-Interaktion im Tumorgewebe (Effektor-Phase)
– PD-L1 kann durch kompetitive Bindung an CD80 auf APC die stimu- – PD-L1 auf Tumorzellen inhibiert durch Bindung an PD-1 Tumor
latorische Interaktion zwischen CD80 und dem T-Zell Ko-Rezeptor antigen-spezifische T-Zellen.
CD28 inhibieren. – Blockade der PD-L1/PD-1-Interaktion durch Durvalumab kann
– Durvalumab kann diese negative Interaktion von PD-L1 und CD80 die Effektorfunktionen Tumor-spezifischer T-Zell reaktivieren.
verhindern.
PD-L1/CD80-Interaktion im Tumorgewebe (Effektor-Phase)
– PD-L1 auf APC kann die Aktivität der T-Zellen durch Bindung an
CD80 inhibieren.
APC=Antigen-präsentierende Zelle; MHC=Major Histocompatability Complex; – Verhinderung der PD-L1/CD80-Interaktion durch Durvalumab hebt
PD-1=Programmed death 1; PD-L1=Programmed Death Ligand 1; TCR=T-Zell- die Inhibition auf.
Rezeptor Quelle: Intlekofer et al. 2013, Postow et al. 2015, Topalian et al. 2015
ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 2022 5Spezielle Patientengruppen Nebenwirkung auftrat. Als primäre Studienendpunkte galten
In Bezug auf das Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (34–149kg), ORR und DOR. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 34–
Geschlecht, die ethnische Herkunft, die Konzentrationen von 88), 72% waren männlichen Geschlechts und 64% kaukasischer
Albumin, Laktatdehydrogenase (LDH), Kreatinin und löslichem Ethnizität. Etwa 66% der Patienten hatten einen ECOG-Status
PD-L1 im Plasma, den Tumortyp bzw. WHO/ECOG-Status wur- von 1 und ebenfalls 66% wiesen viszerale Metastasen auf (Kno-
de kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von chen, Leber oder Lunge). Die mediane Beobachtungsdauer be-
Durvalumab festgestellt (Fachinformation 2021). trug 5,2 Monate. Ein objektives Ansprechen zeigten 31 von 182
Patienten (ORR 17%, 95% CI 11,9–23,3), darunter fünf Patienten
Leberfunktionsstörungen mit komplettem Ansprechen (CR) und 26 Patienten mit partiel-
Bei geringer Beeinträchtigung der Leberfunktionen (Bilirubin lem Ansprechen (PR). In dieser Gruppe sprachen nach sechs
≤ULN und Aspartataminotransferasen [AST] >ULN oder Biliru-
bin >1,0 bis 1,5 × ULN und erhöhte AST-Werte) ist kein klinisch
signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Durvalumab Wirksamkeit in der Phase-III-Studie PACIFIC für Tab. 1
bekannt. Da IgG-Antikörper generell nicht über hepatische Ko-primäre Endpunkte der ITT-Population
Stoffwechselwege abgebaut werden, wird keine Beeinträchti- (Daten des 5-Jahres Follow-up fettgedruckt)
gung der Leberfunktion und kein Einfluss auf die Pharmakoki-
netik von Durvalumab erwartet (Fachinformation 2021). Durvalumab Placebo
Studie PACIFIC
NCT02125461 n=476 a
n=237a
Nierenfunktionsstörungen
Geringe und mäßige Störungen der Nierenfunktion (Kreatinin- OS nach primärer Auswertung b
Clearance [CrCL] 60–89 bzw. 30–59ml/min) hatten keinen kli- Anzahl Todesfälle (%) 183 (38,4) 116 (48,9)
nisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Durva- mOS (Mo) NE 28,7
lumab. Der Einfluss von schweren Funktionsstörungen wurde (95% CI) (34,7–NE) (22,9–NE)
nicht untersucht (Fachinformation 2021). HR (95% CI) 0,68 (0,53–0,87)
p-Wert p=0,00251
Monitoring
Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat für viele
12-Mo-OS Rate (%) 83,1 75,3
Patienten neue und auf ihre spezielle Situation abgestimmte
(95% CI) (79,4–86,2) (69,2–80,4)
Therapieoptionen ermöglicht. Der Wirkmechanismus der 24-Mo-OS Rate (%) 66,3 55,6
Checkpoint-Inhibitoren bedingt auch ein besonderes Sicher- (95% CI) (61,7–70,4) (48,9–61,8)
heitsprofil, das durch das Auftreten immunvermittelter Ne- OS, 5-Jahres- Auswertungc
benwirkungen gekennzeichnet ist. Dies erfordert ein sorgfälti- Anzahl Todesfälle (%) 264 (55,5) 155 (65,4)
ges klinisches Monitoring, welches auf die zu behandelnde mOS (Mo) 47,5 29,1
Tumorentität und den speziellen Patientenkreis abgestimmt (95% CI) (38,1‒52,9) (22,1‒35,1)
werden sollte. Neben den speziellen Angaben zum Monitoring
HR (95% CI) 0,72 (0,59‒0,89)
in der Fachinformation (Fachinformation 2021) sind hierzu
48-Mo-OS Rate (%) 49,7 36,3
auch generelle Guidelines publiziert worden (Davies & Duf-
(95% CI) (45,0–54,2) (30,1–42,6)
field 2017).
60-Mo-OS Rate (%) 42,9 33,4
4. Pharmakodynamik (95% CI) (38,2–47,4) (27,3–39,6)
PFS, Primärauswertungd
4.1. Präklinische Pharmakodynamik Anzahl Ereignisse (%) 214 (45,0) 157 (66,2)
Kompetitive Rezeptorbindungsstudien in vitro zeigten, dass die mPFS (Mo) 16,8 5,6
Bindung von PD-L1 an PD-1 von Durvalumab bei einer IC50 (95% CI) (13,0–18,1) (4,6–7,8)
(Konzentration für 50% Inhibition) von 0,1nmol/l und an CD80
HR (95% CI) 0,52 (0,42–0,65)
bei einer IC50 von 0,04nmol/l inhibiert wird (Stewart et al. 2015).
Weitere in vitro Studien von Stewart et al. mit primären, huma- p-Wert pMonaten noch 14 Patienten (45%) und nach zwölf Monaten (ECOG Performance Status von 0 oder 1, Antonia et al. 2017). noch fünf Patienten (16%) auf die Behandlung mit Durvalumab Insgesamt 709 Patienten, deren RCT nicht länger als ein bis 42 an. In der Subgruppe mit PR hatten 22 von 95 Patienten eine Tage zurücklag, wurden auf zwei Behandlungsarme im Verhält- hohe PD-L1-Expression (≥25% Tumorzellen oder Immunzellen nis 2:1 unter größtmöglicher Berücksichtigung einer Gleichver- im Gewebeschnitt mit positiver PD-L1-Färbung) gegenüber vier teilung von Geschlecht, Altersgruppe (
Phase-III-Studie PACIFIC: OS (A) und PFS (B) der ITT-Population Abb. 3a dären Endpunkte (Tabelle 2, Spigel et al.
(Auswertung nach 60 Monaten) 2022) war die ORR mit Durvalumab höher
(29,8%, 95% CI 25,6–34,3) als mit Placebo
100 Medianes OS
(18,3%, 95% CI 13,4–24,2). Nach zwölf, 24,
83,1% (Monate) (95% CI) 36, und 48 Monaten sprachen noch jeweils
■ Durvalumab 47,5 (38,1–52,9) 81,1, 70,0, 58,7, und 53,0% der respondie-
80 ■ Placebo 29,1 (0,59–0,89) renden Patienten dauerhaft auf die Behand-
Gesamtüberleben (in Prozent)
66,3%
HR 0,72 (0,59–0,89) lung mit Durvalumab an, während dies bei
74,6% 56,7% 60,5, 42,2 und nach 36 bzw. 48 Monaten bei
60
49,7% 34,5% der Placebo-behandelten Patienten
55,3% 42,9% der Fall war (Spigel et al. 2022, Tabelle 2). Die
40 Zeitspanne bis zum Auftreten von neuen
43,6%
36,3% Fernmetastasen oder bis zum Tod (TTDM,
33,4% time to death or distant metastasis) war si-
20
gnifikant verlängert (zweiseitiger p-WertPhase-III-Studie CASPIAN: Gesamtüberleben Abb. 4 Zu Beginn der Auswertungen (Daten-
in der D+EP- versus EP-Gruppe schnitt war der 27. Januar 2020) nach einem
medianen Beobachtungszeitraum von 25,1
100 Medianes OS
Monaten (Interquartile Range [IQR] 22,3–
(Monate) (95% CI) 27,9) waren 231 von 269 (86%) der Patienten
■ Durvalumab + EP 12,9 (11,3–14,7) in der EP-Therapiegruppe verstorben, ge-
80 ■ EP 10,5 (9,3–11,2) genüber 210 von 268 Patienten (78%) in
Gesamtüberleben (in Prozent)
HR 0,71 (0,60–0,86); D+EP-Gruppe (Goldman et al. 2021). Das
52,8%
60
nominaler p-Wert 0,0003 mediane OS für die Kombination von D+EP
betrug 12,9 Monate (95% CI 11,3–14,7 Mo)
gegenüber 10,5 Monaten (95% CI 9,3–11,2
40 32,0% Mo) für die EP-Gruppe.
22,9% Somit war eine signifikante Verlänge-
39,3%
17,6% rung des medianen OS um fast zweieinhalb
20
24,8% Monate für die Behandlung mit Durva-
5,8%
13,9% lumab und kombinierter platinbasierter
Chemotherapie zu verzeichnen (HR 0,75,
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Zeit ab Randomisierung (in Monaten) 95% CI 0,62–0,91, p=0,0032).
EP=Etoposid plus Cisplatin oder Carboplatin Quelle: Paz-Ares et al. 2022 In einer Post-hoc-Analyse des medi-
anen OS nach jeweils 18 bzw. 24 Monaten
ergaben sich OS-Raten von 32,0 bzw. 22,2%
Insgesamt wurden 805 Patienten auf drei Behandlungsarme für die D+EP Gruppe gegenüber 24,8 bzw. 14,4% für die EP-
randomisiert: 268 Patienten erhielten Durvalumab (1.500mg) in Gruppe (Goldman et al. 2021). Diese Daten (Tabelle 3) bele-
Kombination mit Etoposid (80–100mg/m2), verabreicht an den gen, dass gegenüber der Chemotherapie (EP-Gruppe) stets
ersten drei Tagen eines dreiwöchigen Therapiezyklus, plus mehr Patienten von einer Immuntherapie mit Durvalumab
Cisplatin (75–80mg/m2, i.v.) oder Carboplatin (area under the profitierten.
curve [AUC] 5–6mg/ml pro Minute, i.v.), das am ersten Tag des
Zyklus gegeben wurde (D+EP-Arm). Bei 268 Patienten wurde
dieses Therapieschema kombiniert mit der Gabe von Tremeli- Überlebensdaten für die Therapiegruppen Tab. 3
mumab (75mg), einem CTLA-4-spezifischen Antikörper der CASPIAN-Studie
(D+T+EP-Arm). Weitere 269 Patienten wurden dem dritten The-
rapiearm mit Etoposid plus Cisplatin oder Carboplatin (EP- Medianes Follow-up Medianes Follow-up
Arm) zugeteilt. Die Behandlungsschemata sahen bis zu vier 25,1 Monatea 39,4 Monateb
Zyklen bei der EP-kombinierten Immuntherapie (Durvalumab
± Tremelimumab) und bis zu sechs Chemotherapiezyklen im D+EP EP D+EP EP
EP-Arm vor. Patienten im D+T+EP Arm erhielten eine weitere Todesfälle 210 (78,4) 231 (85,9) 221 (82,5) 248 (92,2)
Gabe von Tremelimumab (75mg), somit also eine fünfte Dosis n (%)
dieses Antikörpers.
In allen Behandlungsarmen bekamen mehr als 80% der Pa- OS 12,9 10,5 12,9 10,5
tienten vier Chemotherapiezyklen, wobei etwa ein Viertel (95% CI) (11,3–14,7) (9,3–11,2) (11,3–14,7) (9,3–11,2)
Cisplatin und drei Viertel der Probanden Carboplatin erhielten.
Bei insgesamt 10 von 805 Studienteilnehmern wurde die Thera- HR vs. EP 0,75 0,71
pie nicht wie geplant begonnen. Gründe für einen Behand- (95% CI) (0,62–0,91) (0,60–0,86)
lungsabbruch im Verlauf der Studie waren Krankheitsprogressi- Nominaler 0,0032 0,0003
on oder unakzeptable Toxizität. In den Etoposid-Platin-Grup- p-Wert
pen war eine Dosisreduktion oder eine Therapieunterbrechung
je nach Einschätzung der Verträglichkeit erlaubt, in den Im- OS-Rate 22,2 14,4 22,9 13,9
muntherapie-Armen jedoch nur eine Unterbrechung der Be- 24 Mo (%) (17,3–27,5) (10,3–19,2) (18,1–28,2) (10,1–18,4)
handlung mit beiden Antikörpern. Ein Wechsel zwischen (95% CI)
Cisplatin und Carboplatin war möglich, nicht jedoch ein Cros-
OS-Rate k.A. k.A. 17,6 5,8
sover von der Chemotherapie zur Immuntherapie.
36 Mo (%) (13,3–22,4) (3,4–9,1)
Die für die Wirksamkeit der Immuntherapie relevanten pri-
(95% CI)
mären klinischen Endpunkte waren die signifikante OS-Verlän-
gerung in den Behandlungsarmen von Durvalumab kombiniert PFS-Rate 17,9 5,3 k.A. k.A.
mit Chemotherapie (D+EP) versus Chemotherapie allein und 12 Mo (%) (13,5–22,8) (2,9–8,8)
von Durvalumab plus Tremelimumab plus Chemotherapie (95% CI)
(D+T+EP) gegenüber Chemotherapie allein (EP). Sekundäre
klinische Endpunkte umfassten die Bestimmung der Differenz PFS-Rate 11,0 2,9 k.A. k.A.
des PFS oder der Zeit bis zum Tod ohne Krankheitsprogression 24 Mo (%) (7,5–15,2) (1,2–5,8)
zwischen den Behandlungsarmen, das objektive Ansprechen (95% CI)
nach RECIST (Version 1.1)-Kriterien, das OS nach 18 Monaten a) Datenschnitt 27.01.2020: Goldman et al. 2021
und das PFS nach sechs und zwölf Monaten, sowie die Verträg- b) Datenschnitt 22.03.2021: Paz-Ares et al. 2022
lichkeit der Therapie. Die folgende Darstellung fokussiert auf D+EP=Durvalumab plus EP; EP=Etoposid plus Platin (Cisplatin oder Carboplatin);
den Vergleich D+EP versus EP, da für die Kombinationstherapie HR=Hazard Ratio; OS=medianes Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies
Überleben
mit Tremelimumab bisher keine Zulassung erteilt wurde. Quelle: Paz-Ares et al. 2022
ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 2022 9Nebenwirkungen bei ≥10% der Patienten Tab. 4 lich und lagen bei 17,9% (95% CI 13,5–22,8) bzw. 11,0% (95% CI
in zumindest einem Behandlungsarm 7,5–15,2) für die D+EP-Gruppe gegenüber 5,3% (95% CI 2,9–8,8)
bzw. 2,9% (95% CI 1,2–5,8) für die EP-Gruppe. Somit zeigte sich
auch hinsichtlich des PFS der Vorteil einer Immuntherapie ge-
Neben- Durvalumab Placebo (n=234) genüber der Chemotherapie mit EP (Goldman et al. 2021). Nach
wirkungen (n=475) Ablauf von 36 Monaten wurde die Therapie mit Durvalumab bei
Anzahl der Alle Grad Alle Grad
27 Patienten im D+EP Arm fortgesetzt (Paz-Ares et al. 2022). Die
Patienten (%) Grade 3/4 Grade 3/4
Dauer der Immuntherapie betrug für diese Patientengruppe
mindestens 148 Wochen. 23 Patienten (85,2%) sprachen auf die
Alle 460 (96,8) 145 (30,5) 222 (94,9) 61 (26,1) Weiterführung mit Durvalumab an, wobei für sechs bzw. 17 Pa-
Ereignisse tienten ein komplettes bzw. ein partielles Ansprechen gesehen
wurde (Paz-Ares et al. 2022).
Husten 167 (35,2) 2 (0,4) 59 (25,2) 1 (0,4)
Fatigue 114 (24,0) 1 (0,2) 48 (20,5) 3 (1,3) 6. Verträglichkeit
6.1. Verträglichkeit beim NSCLC (PACIFIC-Studie)
Atemnot 106 (22,3) 7 (1,5) 56 (23,9) 6 (2,6) Das Nebenwirkungsprofil von Durvalumab (Tabelle 4) stimmt
im Wesentlichen mit dem für fortgeschrittene Stadien des
Strahlen- 96 (20,2) 7 (1,5) 37 (15,8) 1 (0,4)
NSCLC (Stadium IIIB und IV) bekannten Profil bei der Erstli-
pneumonitis*
nientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren überein (Khunger et
Diarrhoe 88 (18,5) 3 (0,6) 46 (19,,7) 3 (1,3) al. 2017). Insgesamt betrachtet traten Nebenwirkungen der
Grade 3 oder 4 bei 29,9% der Patienten im Prüfarm und bei
Fieber 72 (15,2) 1 (0,2) 22 (9,4) 0 26,1% der Patienten im Vergleichsarm auf. Die Pneumonie
Übelkeit 68 (14,3) 0 31 (13,2) 0 war in beiden Behandlungsarmen die häufigste Komplikation
im Grad 3 oder 4 (4,4% bei Durvalumab vs. 3,8% bei Placebo),
Appetitlosigkeit 68 (14,3) 1 (0,2) 30 (12,8) 2 (0,9) gefolgt von der nicht-bakteriell verursachten Pneumonitis
(3,4% bei Durvalumab vs. 2,6% bei Placebo), deren Auftreten
Pneumonie 63 (13,3) 21 (4,4) 18 (7,7) 9 (3,8) nach primärer RCT erwartet werden konnte. Zu Therapieab-
Pneumonitis* 60 (12,6) 9 (1,9) 18 (7,7) 4 (1,7) brüchen durch inakzeptable Nebenwirkung kam es bei insge-
samt 15,4% bzw. 9,8% der Patienten im Prüfarm bzw. im Ver-
Arthralgie 59 (12,4) 0 26 (11,1) 0 gleichsarm mit Placebo, wobei eine Pneumonitis die häufigste
Ursache war. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei
Infektion der 59 (12,4) 1 (0,2) 24 (10,3) 0 24,2% bzw. 8,1% der Patienten im Durvalumab- bzw. Place-
oberenAtemwege boarm berichtet, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen
Pruritus 59 (12,4) 0 12 (5,1) 0 der Grade 3 oder 4 etwa in beiden Armen ähnlich häufig wa-
ren (3,4% vs. 2,6%). Diese konnten durch den Einsatz von Kor-
Hautausschlag 58 (12,2) 1 (0,2) 18 (7,7) 0 tikoiden (14,3% im Prüfarm vs. 5,6% im Placeboarm) oder
angemessener endokriner Therapie (10,7% vs. 1,3%) kontrol-
Konstipation 56 (11,8) 1 (0,2) 20 (8,5) 0
liert werden. Der Anteil der Todesfälle als Folge schwerwie-
Hypothyreose 55 (11,6) 1 (0,2) 4 (1,7) 0 gender Nebenwirkungen lag im Prüfarm bei 4,4 und im Ver-
gleichsarm bei 6,4%.
Kopfschmerzen 52 (10,9) 1 (0,2) 21 (9,0) 2 (0,9)
6.2. Verträglichkeit beim ED-SCLC (CASPIAN-Studie)
Asthenie 51 (10,7) 3 (0,6) 31 (13,2) 1 (0,4)
Eine Beurteilung der relativen Verträglichkeit der Immunthe-
(Kraftlosigkeit)
rapie versus Chemotherapie ermöglicht ein Vergleich der Häu-
Rückenschmerzen 50 (10,5) 1 (0,2) 27 (11,5) 1 (0,4) figkeiten schwerwiegender Nebenwirkungen. Diese wurden
beobachtet bei 121 (45%) Patienten in der D+T+EP-Gruppe, 85
Gliederschmerzen 39 (8,2) 3 (0,6) 24 (10,3) 1 (0,4) (32%) Patienten der D+EP-Gruppe sowie 97 (36%) der EP-
Gruppe (Goldman et al. 2021). Zu den häufigsten schweren
Anämie 36 (7,6) 14 (2,9) 26 (11,1) 8 (3,4)
Nebenwirkungen zählten die Neutropenie, die bei 85 (32%) der
* Pneumonitis und Strahlenpneumonitis (inkludiert interstitielle Pneumonitis, inter- Patienten in der D+T+EP-Gruppe, 64 (24%) Patienten in der
stitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis und pulmonale Fibrose)
Quelle: Antonia et al. 2018, Supplementary Appendix D+EP-Gruppe und bei 88 (33%) Patienten in der EP-Gruppe
auftraten. Sehr häufig war auch eine Anämie des Grades 3 oder
höher, die bei 34 (13%), 24 (9%), und 48 (18%) der Patienten in
Eine aktuelle Datenauswertung mit einer medianen Beob- den jeweiligen Therapiearmen beobachtet wurde (Tabelle 5).
achtungsdauer von 39,4 Monaten, (Datenschnitt 22. März Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche (Immun- oder
2021) bestätigte den dauerhaften Vorteil der Immuntherapie Chemotherapie) wurden bei 57 (21%) der Patienten der
(Paz-Ares et al. 2022): Die Überlebensrate nach 36 Monaten lag D+T+EP-Gruppe, 27 (10%) der D+EP-Gruppe und 25 (9%) der
in der D+EP-Gruppe bei 17,6% gegenüber 5,8% in der EP- EP-Gruppe verzeichnet.
Gruppe, womit sich für den Vergleich des medianen OS ein HR Der Anteil der in Folge schwerwiegender Nebenwirkungen
von 0,71 (95% CI 0,60–0,86; nominaler p-Wert 0,0003) ergab aufgetretenen Todesfälle jeglicher Ursache lag bei 27 (10%) im
(Tabelle 3). D+T+EP-Arm, wovon 12 (5%) therapiebedingt waren. Im
Legt man die ersten sechs Monate nach Studienbeginn zu- D+EP-Arm traf dies auf 13 Patienten (5%) zu, wobei therapie-
grunde, ergab die Datenauswertung für das PFS keine signifi- bedingte Todesfälle bei 6 (2%) Patienten auftraten. 15 (6%) To-
kanten Unterschiede zwischen den Therapiegruppen. Nach desfälle jeglicher Ursache und zwei (1%) therapiebedingte
zwölf bzw. 24 Monaten divergierten jedoch die PFS-Raten deut- Todesfälle wurden im EP-Arm verzeichnet. Schwere immuno-
10 ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 2022logisch verursachte Nebenwirkungen (Grade 3 und 4) wurden Kombinationstherapien für 36 (14%) bzw. 13 (5%) der Patienten in der D+T+EP bzw. der In mehreren laufenden Phase-I/II-Studien wird das Ziel verfolgt, D+EP-Gruppe sowie für einen Patienten (
ven Inhibitoren gegen Wachstumsfaktor-Rezeptoren bzw. Kina- 8. Zulassungsstatus
sen und Angiogenese-Antagonisten und Antikörperkonjugaten Im Februar 2018 wurde Durvalumab von der amerikanischen
beim fortgeschrittenen NSCLC zu verbessern (Moya-Horno et al. Behörde FDA für die Behandlung von Patienten mit nicht-ope-
2018). So wird in der Phase-Ib-Studie TROPION-Lung04 rablem NSCLC im Stadium III zugelassen, deren Erkrankung
(NCT04612751) die Kombination von Datopotamab-Deruxtecan nach platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit Radio-
(Dato-DXd) in Kombination mit Durvalumab (mit oder ohne Car- therapie noch nicht vorangeschritten ist. Die Zulassung erfolgte
boplatin) in Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem aufgrund des signifikant verlängerten PFS (HR 0,52; 95% CI
NSCLC untersucht. Die Phase-Ib-Studie DESTINY-Lung03 0,42–0,65; pneoadjuvante/adjuvante Gabe von Durvalumab in Kombina-
tion mit platinbasierter Chemotherapie bei Patienten mit re-
sektierbaren Stadium IIA bis selektierten (N2) IIIB Tumoren
hinsichtlich eines kompletten Ansprechens (definiert als voll-
ständige Abwesenheit viabler Tumorzellen im resektierten
Tumor und in den Lymphknoten) untersucht.
Eine weitere, doppelblinde Phase-III-Studie mit PFS und
ORR als primären Endpunkten, PACIFIC2 (NCT03519971), un-
tersucht den Nutzen der adjuvanten Gabe von Durvalumab
gleichzeitig mit RCT gegenüber Placebo plus RCT bei Patienten
mit inoperablem NSCLC im Stadium III. Die Studie POSEIDON
(NCT03164616) adressiert die Kombination von Chemothera-
pie plus Durvalumab und Tremelimumab vs. Durvalumab plus
Chemotherapie vs. Chemotherapie allein als Erstlinienbehand-
lungen, während die Studie PEARL (NCT03003962) den klini-
schen Nutzen von Durvalumab gegenüber platinbasierter Che-
motherapie bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression im Tu-
morgewebe untersucht.
Eine Analyse des therapeutischen Nutzens bei PD-L1-po-
sitiven vs. PD-L1-negativen NSCLC ist in der Studie ARCTIC
(NCT02352948) vorgesehen, in der entweder Durvalumab ge-
genüber Standard-Chemotherapie bei PD-L1-positiven, oder
Durvalumab plus Tremelimumab bei PD-L1-negativen NS-
CLC-Patienten getestet wird, die einen lokal vorangeschritte-
nen oder metastasierten Tumor im Stadium IIIB–IV aufweisen
und schon mindestens zwei Therapielinien inklusive einer
platinbasierten Chemotherapie durchlaufen haben. Bei Pati-
enten mit fortgeschrittenem SCLC (ED-SCLC) wird die Sicher-
heit und Verträglichkeit von Durvalumab als Monotherapie in
der einarmigen, multizentrischen Phase-IIIb-Studie LUMI-
NANCE (NCT04774380) analysiert.
Der Nutzen einer Kombination von Durvalumab mit wei-
teren für die Immuntherapie bedeutsamen monoklonalen An-
tikörpern wird in zwei weiteren internationalen Phase-III-Stu-
dien addressiert, in der Patienten mit lokal fortgeschrittenem,
nicht-resektierbarem NSCLC (Stadium III) behandelt werden,
die nach der RCT keinen Progress aufwiesen. In der Studie PA-
CIFIC-8 (NCT05211895) wird die Wirksamkeit und Verträg-
lichkeit von Durvalumab in der Kombination mit Domvanali-
mab (anti-TIGIT) untersucht (Ge et al. 2021), um damit eine
T-Zellaktivierung durch Verhinderung der Interaktion von TI-
GIT mit dem im Tumorgewebe exprimierten Rezeptor CD155
wiederherzustellen. In der Studie PACIFIC-9 (NCT05221840)
soll das Prinzip der Checkpoint-Inhibition durch die Kombi-
nation von Durvalumab mit Oleclumab (MEDI-9774, anti-
CD73 MAb) oder mit Monalizumab (anti-NKG2A MAb, aka
IPH2201; van Hall et al. 2019) optimiert werden.
Die Kombination der Chemo- und Radiotherapie bleibt
eine wichtige Säule in der Erstlinienbehandlung des inoperab-
len und metastasierten NSCLC. Aufgrund der Evidenz einer
durch Bestrahlung induzierten lokalen und systemischen Im- Die Autoren
munreaktion und der Erfahrung im Einsatz von Checkpoint-
Inhibitoren ist davon auszugehen, dass die Kombination von OA Dr. Maximilian J. Hochmair
RCT mit monoklonalen Antikörpern gegen PD-1/PD-L1 oder Onkologische Tagesambulanz/Tagesklinik
anderen immunsuppressiven Rezeptor-Liganden Paaren oder Abteilung für Innere Medizin und Pneumologie
auch mit zielgerichteten Inhibitoren ein breites Spektrum neu- Wiener Gesundheitsverbund - Klinik Floridsdorf
er Therapiemöglichkeiten eröffnet (Yan et al. 2018). Brünner Straße 68, 1210 Wien
In diesem Kontext soll auch auf die doppelblinde, placebo- E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at
kontrollierte, internationale Phase-III-Studie ADRIATIC hin-
gewiesen werden (NCT03703297), die den Erfolg der Konsoli- Univ.-Prof. Dr. Ewald Wöll
dierungstherapie mit Durvalumab oder Durvalumab in Kom- Abteilung für Innere Medizin
bination mit Tremelimumab bei Patienten mit LS-SLCL (Limi- Krankenhaus St. Vinzenz
ted Stage Small Cell Lung Cancer) untersucht, deren Tumoren Sanatoriumstraße 43, 6511 Zams
nach einer Radiochemotherapie nicht weiter fortgeschritten E-Mail: ewald.woell@krankenhaus-zams.at
sind.
ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 2022 1310. Abkürzungen
ALK Anaplastic large–cell lymphoma Kinase
APC Antigen-präsentierende Zellen
AST Aspartataminotransferase
AUC Area Under the Curve
CD Cluster of differentiation
CR Vollständiges Ansprechen
CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
DMFS Distant Metastasis-free Survival
DOR Duration Of Response, Ansprechdauer
EGFR Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
HR Hazard Ratio
IASLC International Association for the Study
of Lung Cancer
IFN Interferon
IL- Interleukin-
MRD Minimal Residual Disease
NE Nicht ermittelbar
ORR Objektive Ansprechrate
OS Gesamtüberleben
PD1 Programmed Death 1
PD-L1 Programmed Death 1 Ligand
PFS Progressionsfreies Überleben
PR Partielles Ansprechen
q2W Alle zwei Wochen
RCT Radiochemotherapie
RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumours
SD Krankheitsstabilisierung
SS Steady State
TNF Tumor-Nekrose Faktor
ULN Upper Limit of Normal, oberer Normalwert
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Pharmako-
therapeutische Gruppe: PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC Code: L01FF03. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jeder ml des Konzentrats zur
Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Durvalumab.
Eine Durchstechflasche mit 2,4 ml Konzentrat enthält 120 mg Durvalumab. Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 500 mg Durvalumab. Durvalumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellen (Ova-
rialzellen des chinesischen Hamsters) gewonnen. Sonstige Bestandteile: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. ANWENDUNGSGEBIETE: IMFINZI ist angezeigt
als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1% der Tumorzellen exprimieren und deren
Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). IMFINZI in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin ist angezeigt bei Erwachsenen zur
Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC). GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der
Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca AB; SE 151 85 Södertälje; Schweden. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.
STAND DER INFORMATION: 03/2022. Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwir-
kungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z. B. Austria Codex) zu entnehmen.
14 ArzneimittelPROFIL Durvalumab Juni 202211. Literatur
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