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Juni 2020
Isatuximab
ArzneimittelPROFIL OnkologieIsatuximab, Juni 2020
ArzneimittelPROFIL Onkologie Ziel der Publikation
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ISSN 2220-3850 (Online)
www.arzneimittelprofil.atIsatuximab
▼
Daniel Lechner-Radner, Heinz Ludwig
Abstract Inhalt
Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper mit Spezifität gegen 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
das auf Myelomzellen hochexprimierte Transmembranglyko- 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
protein CD38. Der IgG1k-Antikörper greift über verschiedene 3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Fc-vermittelte Mechanismen Myelomzellen an. Er induziert 4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
aber auch direkt die Apoptose und hemmt die Enzymaktivität 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
von CD38. 5.1. Phase-I-Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Die Wirksamkeit von Isatuximab beim rezidivierten und re- 5.1.1. Isatuximab-Monotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
fraktären multiplen Myelom (RRMM) wurde in der offenen, ran- 5.1.2. Isatuximab plus Lenalidomid und
domisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ICARIA-MM Dexamethason . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
nachgewiesen. Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, 5.1.3. Isatuximab plus Pomalidomid und
die nicht auf eine Therapie mit Lenalidomid und einem Protea- Dexamethason . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
sominhibitor allein oder in Kombination angesprochen haben, 5.1.4. Isatuximab plus Carfilzomib . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
wurden mit Isatuximab plus Pomalidomid und Dexamethason 5.2. Phase-II-Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
(Isa-Pd) oder Pomalidomid und Dexamethason alleine (Pd) be- 5.3. Phase-III-Zulassungsstudie ICARIA-MM . . . . . . . . . . 8
handelt. 5.3.1. Subgruppenanalyse und Biomarker . . . . . . . . . . . 9
Die Kombinationstherapie führte zu einer signifikanten Ver- 6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
längerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um fünf 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Monate. Das mediane PFS in der Isa-Pd-Gruppe betrug 11,5 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Monate verglichen mit 6,5 Monaten im Pd-Arm (HR 0,596; 9. Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
p=0,001). Der PFS-Vorteil von Isatuximab wurde bei allen vorde- 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
finierten Subgruppen beobachtet. Die objektive Ansprechrate 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
(ORR) war unter Isatuximab höher als in der Kontrollgruppe (60
vs. 35%; p1. Einleitung Carfilzomib), Immunmodulatoren (Lenalidomid), Alkylantien
Das Multiple Myelom (MM) zählt zu den B-Zell-Non-Hodgkin- (Cyclophosphamid, Melphalan) und Kortikosteroiden (Rajku-
Lymphomen (NHL) und zeichnet sich durch die monoklonale mar et al. 2018, www.onkopedia.com). Hier ist eine Vielzahl von
Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark aus. Charak- Kombinationen geeignet. Allerdings sind Resistenzentwicklun-
teristisch ist die vermehrte Produktion kompletter oder in- gen die Regel, weshalb das MM weiterhin als nicht heilbar gilt.
kompletter monoklonaler Immunglobuline, die als sogenann- Neue Behandlungsoptionen sind daher besonders für Pati-
tes „Paraprotein“ (=monoklonales Protein, auch M-Protein) enten mit rezidivierter und refraktärer Erkrankung (RRMM) er-
oder klonal vermehrte Immunglobulin-Leichtketten in Serum forderlich, die bereits mehrere Therapielinien erhalten und re-
und/oder Urin detektierbar sind. Symptome entstehen haupt- fraktär gegenüber Proteasominhibitoren und Immunmodulato-
sächlich durch myelombedingte Skelettläsionen, Suppression ren sind (Kumar et al. 2012, Moreau et al. 2019). Eine vielver-
der normalen Hämatopoese sowie sekundäre Immundefizite. sprechende Substanzgruppe stellen monoklonale Antikörper
Die übermäßige renale Ausscheidung von Leichtketten führt dar, die sich gegen Glykoproteine richten, die auf der Oberfläche
zur fortschreitenden Nierenschädigung bis hin zur Dialyse- von Myelomzellen überexprimiert werden wie zum Beispiel der
pflicht. Transmembranrezeptor CD38 (van de Donk et al. 2016). Isatu-
In Österreich werden laut Statistik Austria pro Jahr ca. 500 ximab ist ein neuer Anti-CD38-Antikörper, der sich in einer
Neuerkrankungsfälle diagnostiziert und 395 Menschen sterben Phase-III-Studie bewährt hat.
daran (Statistik Austria, Stand 2018). Das mediane Alter bei Dia-
gnosestellung liegt bei ca. 70 Jahren. Männer sind häufiger be- 2. Wirkmechanismus
troffen als Frauen. Isatuximab (SAR650984; siehe Abbildung 1) ist ein humanisier-
Das multiple Myelom ist genetisch heterogen, wobei die ter monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der selektiv an ein extrazel-
Art der zytogenetischen Alterationen – Trisomien, Monosomi- luläres Epitop des CD38-Transmembranproteins bindet (Dec-
en, Translokationen und Amplifikationen – prognostische Re- kert et al. 2014).
levanz hat. Der Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 Durch die Verbindung von Myelomzellen mit Immunzellen
del(17p) sowie bestimmte Translokationen unter Beteiligung („Cross-Linking“) ermöglicht Isatuximab die Auslösung einer
von Chromosom 14 wie t(14;16) und t(14;20) sind mit hohem antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC; Antibo-
Risiko assoziiert. Die Translokation t(4;14) bzw. ein Zugewinn dy-Dependent Cellular Cytotoxicity) sowie einer komplement
des Teilchromosoms 1q (ampl1q21) sind mit mittlerem Risiko abhängigen Zytotoxizität (CDC; Complement-Dependent Cyto-
assoziiert. Alle anderen genetischen Aberrationen haben ein toxicity) und einer antikörperabhängigen zellulären Phagozyto-
Standard-Risiko. Im Verlauf der klonalen Evolution können se (ADCP; Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis; Deckert
auch komplexe Karyotypen mit mehreren genetischen Verän- et al. 2014; Feng et al. 2017; siehe Abbildung 2).
derungen entstehen. Die Art der primären und sekundären Bei der durch Isatuximab ausgelösten ADCC spielen natür-
genetischen Aberrationen bestimmen das klinische Bild sowie liche Killerzellen (NK) eine wichtige Rolle (Moreno et al. 2019).
Prognose und Therapieauswahl (www.onkopedia.com; Rajku- Nach Bindung an die Fc-Region des Antikörpers setzen sie zyto-
mar et al. 2018). toxische Granula frei, deren Enzyme (Granzyme, Perforin) die
Für alle jüngeren und fitten Patienten wird eine Induktions- Zelllyse auslösen.
therapie gefolgt von Hochdosis-Konditionierung und autologer CD38-gebundenes Isatuximab induziert über die Aktivie-
Stammzelltransplantation (ASCT) mit anschließender Konsoli- rung von C1q auch die Komplementkaskade, im Zuge derer
dierung angestrebt. Patienten, die aufgrund ihres Alters bzw. durch das Komplementspaltprodukt C5b eine Reihe anderer
ihrer Begleiterkrankungen für eine Hochdosis-Konditionierung Komplementkomponenten rekrutiert wird. Gemeinsam wird
nicht infrage kommen, erhalten Therapien mit Zwei- oder Drei- der „Membranangriffskomplex“ gebildet, der über Porenbil-
fach-Kombinationen aus Proteasominhibitoren (Bortezomib, dung in der Zielzelle zu deren Lyse führt (CDC). Andere Kom-
ponenten der Komplementkaskade unterstützen die ADCP
und ADCC, indem sie Immuneffektorzellen rekrutieren und
Humanisierter monoklonaler Anti-CD38-Antikörper Abb. 1 Zielzellen für die Phagozytose und zytotoxische Abtötung
Isatuximab opsonisieren.
Die ADCP wird durch Makrophagen (Mϕ) vermittelt, wel-
che ebenfalls Fc-Rezeptoren exprimieren und damit Isatu-
Hypervariable, Antigen-bindende
Region aus Maus ximab-beladene Myelomzellen erkennen, phagozytieren und
abbauen können.
Variable Fab-Region Zusätzlich zu diesen drei Immuneffektormechanismen
scheint Isatuximab auch in der Lage zu sein, eine direkte Apop
tose ohne „Cross-Linking“, also durch Fc-unabhängige Mecha-
nismen, zu induzieren (Deckert et al. 2014, Jiang et al. 2014).
Durch die Bindung an CD38 kann Isatuximab auch die Ak-
tivität von Immuneffektorzellen modulieren. Die höchste Dich-
te von CD38 findet sich auf NK-Zellen und Monozyten. Der
CD38-Antikörper kann die Sekretion von Zytokinen erhöhen,
Humane, konstante die zytotoxische Aktivität von NK verstärken und die Aktivierung
Komplement- Fc-Region von Monozyten fördern. CD38+-regulatorische T-Zellen (Tregs)
Aktivierung sind im Blut von Patienten mit Tumoren oder hämatologischen
Erkrankungen, korrelierend mit der Tumorlast und Progression
der Erkrankung, erhöht (Wolf et al. 2003, Muthu Raja et al. 2012).
Maus
Isatuximab reduziert die Zahl der Tregs und verringert damit die
Bindungsstelle für den Fcγ-Rezeptor
auf Effektorzellen von ihnen vermittelte Immunsuppression. Dies führt zu einer
Mensch verbesserten NK- und T-Zell-vermittelten Anti-Tumor-Immun-
4 ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020antwort, die durch Immunmodulatoren wie Pomalidomid oder 72.600µg∙h/ml (51,7%). Der Wechsel des körpergewichtsadap-
Lenalidomid weiter verbessert wird (Feng et al. 2017). tierten Infusionsvolumens von Isatuximab zur Methode mit fi-
Isatuximab verändert auch die enzymatische Funktion von xem Infusionsvolumen hatte nur geringfügige Auswirkungen
CD38 über eine Hemmung der Cyclase- und Hydrolaseaktivität auf die Pharmakokinetik mit vergleichbaren simulierten Cmax-
(Deckert et al. 2014, Martin et al. 2019a). Veränderte Spiegel von Werten im Steady State (283 vs. 284µg/ml) sowie Cthrough-Werten
Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) und zyklischer Adeno- nach vier Wochen (119 vs. 119µg/ml).
sindiphosphatribose (cADPR), wichtigen Regulatoren für das Das geschätzte Gesamtverteilungsvolumen von Isatuximab
Wachstum, das Überleben und die Homöostase von Zellen, in beträgt 8,75l.
der Umgebung des Tumors könnten zur Wirksamkeit von Isatu-
ximab beitragen (Zhang et al. 2014). Metabolisierung und Elimination. Es wird angenommen, dass
Isatuximab wie endogene Antikörper auch, durch nicht sättig-
3. Pharmakokinetik bare, proteolytische katabole Prozesse verstoffwechselt wird.
Die Daten zur Pharmakokinetik wurden, sofern nicht anders Isatuximab wird über zwei parallele Abläufe eliminiert. Bei
angegeben, der Fachinformation der Europäischen Arzneimit- niedrigen Konzentrationen herrscht ein nicht linearer Zielstruk-
telagentur (EMA) entnommen (http://www.ema.europa.eu/; tur-vermittelter Weg, und bei höheren Konzentrationen ein
Fachinformation Stand Mai 2020). nicht spezifischer linearer Weg vor. Im Bereich therapeutischer
Plasmakonzentrationen überwiegt der lineare Weg, der mit der
Resorption und Verteilung. Isatuximab weist aufgrund seiner Zeit um 50% abnimmt bis auf einen Steady-State-Wert von
Bindung an den CD38-Rezeptor eine nicht lineare Pharmakoki- 9,55ml/h (0,229l/Tag). Die damit einhergehende terminale
netik mit Zielstruktur-vermittelter Arzneimitteldisposition auf. Halbwertszeit beträgt 28 Tage.
Die Isatuximab-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentra-
tions-Zeit-Kurve während des Dosierungsintervalls, AUC) Arzneimittelinteraktionen. Isatuximab hat keinen Einfluss auf
nimmt bei einer Dosis von 1 bis 20mg/kg und einer Anwendung die Pharmakokinetik von Pomalidomid und umgekehrt.
alle zwei Wochen (Q2W) mehr als dosisproportional zu. Bei Do-
sen von 5 bis 20mg/kg, die vier Wochen lang wöchentlich (QW) Interferenz mit serologischen Untersuchungen. Da das CD38-
und anschließend Q2W gegeben werden, steigt die Exposition Molekül auf der Oberfläche von Erythrozyten exprimiert wird,
proportional zur Dosis an. Dies ist auf die intensive Beteiligung kann eine Behandlung mit Isatuximab serologische Tests beein-
der nicht linearen Zielstruktur-vermittelten Clearance an der flussen und zu falsch positiven Reaktionen bei indirekten Anti-
Gesamtclearance bei Dosen unter 5mg/kg zurückzuführen, die globulin-Tests (indirekte Coombs-Tests), Antikörper-Detektions
bei höheren Dosen vernachlässigbar wird. Nachdem 10mg/kg (Screening)-Tests, sowie Anti-Human-Globulin-Kreuzproben
Isatuximab über vier Wochen QW und anschließend Q2W gege- führen. Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz umfassen
ben wurden, betrug der mediane Zeitraum zum Erreichen des die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT),
Steady State acht Wochen, mit einer 3,1-fachen Akkumulation. um die Bindung von Isatuximab zu verhindern, oder andere lo-
Die mittlere (CV%) geschätzte maximale Plasmakonzentration kal validierte Methoden. Da das Kell-Blutgruppensystem auch
Cmax und AUC im Steady State betrugen 351µg/ml (36,0%) bzw. gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-nega-
Wirkmechanismus von Isatuximab Abb. 2
Isatuximab
Tumorzell-gerichtet Immunmodulatorisch
angeborene Immunität direkte Apoptose CD38-Inhibition Aktivierung von NK/Mϕ Immundepletion
Bindung CDC
von C1q Komplement
aktivierung
Myelom‑
zelle MDSC
Membranporen
NK/Mϕ NK/Mϕ
Myelom‑ Reduktion der Spiegel Treg
zelle von NAD, cADPR
PDL1 Porine/Granzyme, Zytokine
HL4-1
PD1 KIRs FcγR
CD38
NK Mϕ FcγR
Zytokine (IL-8, IL-10, TNFα, IFNγ)
ADCC ADCP Isatuximab
Porine/Granzyme, Zytokine C1q
ADCC=Antikörperabhängige zelluläre Toxizität, ADCP=Antikörperabhängige zelluläre Phagozytose, cADPR=zyklische Adenosindiphosphatribose, CD38=Cluster of
Differentiation 38, CDC=komplementabhängige Zytotoxizität, FcγR=Fc-γ-Rezeptor, HL4-1=MHC-Klasse-1-Komplex HL4-1, IFNγ=Interferon γ, IL-8=Interleukin 8,
IL-10=Interleukin 10, KIRs=Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors; Mϕ=Makrophage, MDSC=Myeloid-derived suppressor cell, NAD=Nicotinamidadenindinukleotid,
NK=natürliche Killerzelle; PD1=Programmed Death 1; PDL-1=Programmed Death Ligand 1; TNFα=Tumornekrosefaktor α, Treg=regulatorische T-Zelle
Quelle: adaptiert nach Richardson et al. 2018
ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020 5tive Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mit- 4. Pharmakodynamik
hilfe DTT-behandelter Erythrozyten ausgeschlossen oder iden- Isatuximab hemmt die enzymatische Funktion von 5nmol/l re-
tifiziert wurden. kombinantem CD38 bei Konzentrationen von 200 und 20nmol/l
nahezu vollständig. Eine teilweise Hemmung wurde bei einer
Interferenz mit Serum-Protein-Elektrophorese und Immun- Konzentration von 2nmol/l beobachtet (Deckert et al. 2014).
fixations-Tests. Isatuximab kann durch Serum-Protein-Elektro- Darüber hinaus zeigte Isatuximab eine signifikante Hemmung
phorese und Immunfixations-Assays, die zur Überwachung des der CD38-Ektoenzymaktivität in Multiplem Myelom (MM)-Zel-
M-Proteins angewendet werden, detektiert werden. Dadurch len und anderen hämatologischen Krebszelllinien (Zhang et al.
können bei Patienten mit IgGκ-Paraprotein und kompletter Re- 2014).
mission falsch positive Ergebnisse entstehen. Allerdings können In Zelllinien und in Xenograft-Modellen zeigte Isatuximab
diese Probleme durch spezielle Techniken (Einsatz von Antikör- als Monotherapie Aktivität gegen Non-Hodgkin-Lymphome
pern gegen Isatuximab, bzw. Massenspektrometrie) umgangen (NHL), MM und lymphatische Leukämie (Deckert et al. 2014,
werden. Hann et al. 2013). Isatuximab induzierte Apoptose in acht von
15 untersuchten Zelllinien (B-Zell-NHL, MM, chronische lym-
Spezielle Patientengruppen phatische B-Zell-Leukämie [BCLL], akute lymphatische T-Zell-
Alter, Geschlecht und Körpergewicht. Es konnte keine klinisch Leukämie [ALL] und B-Zell-ALL) mit bis zu 90% Annexin-V-
bedeutsame Auswirkung von Alter und Geschlecht auf die Phar- positiven Zellen und EC50-Werten von 2 bis 16ng/ml. Eine starke
makokinetik von Isatuximab beobachtet werden. Zu älteren Pa- CDC-Aktivität mit einer maximalen Lyse von bis zu 90% und
tienten ≥85 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten EC50-Werten von 8 bis 230ng/ml wurde in sieben von 15 Zell
unter 18 Jahren wurde Isatuximab nicht untersucht. Die Exposi- linien beobachtet. Isatuximab vermittelte eine potente ADCC
tion gegenüber Isatuximab (AUC) im Steady State nahm mit gegen alle 15 Zelllinien mit einer maximalen Lyse von 30 bis 90%
zunehmendem Körpergewicht ab. und EC50-Werten im Bereich von 0,2 bis 8ng/ml. Isatuximab ver-
mittelte ADCP mit 60% phagozytierten Ramos-Zellen verglichen
Leberfunktionsstörungen. Eine leichte Leberfunktionsstörung mit 25% in unbehandelten Proben mit einem EC50-Wert von
hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmako- 5ng/ml (Deckert et al. 2014).
kinetik von Isatuximab. Ob eine mittelschwere und schwere Le- In einem Xenograft-Modell mit CD20+CD38+-Daudi-Lym-
berfunktionsstörung Auswirkungen haben, ist nicht bekannt. Da phomzellen führte die Behandlung mit 40mg/kg Isatuximab
es sich bei Isatuximab um einen monoklonalen Antikörper han- zweimal wöchentlich über drei Wochen zu einer medianen Ver-
delt, ist der Abbau über eine durch Leberenzyme vermittelte Ver- längerung der Lebensdauer (ILS) von 68% im Vergleich zu unbe-
stoffwechslung nicht zu erwarten. Änderungen der Leberfunkti- handelten Kontrolltieren. Bei einem Xenograft-Modell mit
on sollten die Elimination von Isatuximab nicht beeinflussen. NALM-6-Zellen (B-Zell-ALL) wurde eine mediane ILS von >200%
bei einer Dosis von ≥2,5mg/kg beobachtet (Deckert et al. 2014).
Nierenfunktionsstörungen. Es konnte keine klinisch bedeutsa- In einem subkutanen Xenograft-Modell aus SU-DHL-8 (B-NHL)
me Auswirkung einer leichten bis schweren Nierenfunktions- war Isatuximab bei allen getesteten Dosierungen (40, 20, 10 und
störung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich 5mg/kg) aktiv. Die T/C-Werte (=Median des Tumorvolumens der
zur normalen Nierenfunktion beobachtet werden. behandelten Gruppe geteilt durch den Median des Tumorvolu-
mens der Kontrollgruppe) waren 8, 14, 14 bzw. 26%. Gemäß
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Zu potenziellen Aus- Standards des National Cancer Institute wird ein T/C-Wert ≤42%
wirkungen von Isatuximab auf die Fertilität bei Männern und als aktiv und ≤12% als hochaktiv bewertet. In einem subkutanen
Frauen liegen keine Erfahrungen bei Mensch und Tier vor. Xenograft-Modell mit der CD20-CD38+-MM-Zelllinie Molp-8
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behand- war Isatuximab gut verträglich und aktiv bei 40, 25 und 15mg/kg
lung und weitere fünf Monate nach Behandlungsende eine zuver- zweimal wöchentlich für drei Wochen mit T/C-Werten von 8,
lässige Verhütungsmethode anwenden. Für die Anwendung bei 10 bzw. 12% (Deckert et al. 2014). Isatuximab zeigte zudem eine
Schwangeren liegen keine Erfahrungen vor. Es wurden keine tier- potente Aktivität in NCI-H929 und RPMI-8226-MM-Xenograft-
experimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Isatu- Modellen (Hann et al. 2013, Deckert et al. 2014).
ximab durchgeführt. Da bekannt ist, dass monoklonale Antikör-
per vom Typ Immunglobulin G1 nach dem ersten Trimester der 5. Wirksamkeit
Schwangerschaft die Plazenta passieren, wird eine Anwendung
bei Schwangeren nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Isatu- 5.1. Phase-I-Studien
ximab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG werden in den 5.1.1. Isatuximab-Monotherapie
ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch ausgeschieden. Die offen geführte Phase-I-Dosiseskalationsstudie TED10893
Die Konzentrationen nehmen kurz danach jedoch ab. Ein Risiko (NCT01084252) untersuchte Isatuximab als Monotherapie bei
für das gestillte Kind kann während dieser kurzen Phase nach der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Mye-
Geburt jedoch nicht ausgeschlossen werden. Für diesen konkre- lom (RRMM; Martin et al. 2019b). Insgesamt 84 Patienten, die
ten Zeitraum muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, während oder nach Standardtherapie progredient waren, er-
ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit hielten Isatuximab iv QW oder alle Q2W. Eine Isatuximab-
Isatuximab verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Isatu- Dosissteigerung von 0,0001 bis 20mg/kg wurde durchgeführt.
ximab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stil- Nach der Dosiseskalation wurden zwei Expansionskohorten
lens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu (EK; EK1: Standard- und Hochrisikopatienten; EK2: nur Hoch-
berücksichtigen. Anschließend könnte Isatuximab in der Stillzeit risikopatienten) mit 10mg/kg Q2W und eine weitere Dosis
angewendet werden, falls klinisch erforderlich. kohorte (20mg/kg QW) etabliert.
Primäres Studienziel war die Ermittlung der maximal tole-
Ethnische Zugehörigkeit. Die populationspharmakokinetische rierbaren Dosis (MTD). Weiters wurden die Sicherheit/Verträg-
Analyse zeigte keine klinisch bedeutsame Auswirkung der Eth- lichkeit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik sowie die vorläu-
nie auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. fige Wirksamkeit beurteilt. Die Patienten hatten median fünf
6 ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020vorherige Therapielinien, 62% erhielten Carfilzomib oder Poma- (Zyklus 1), gefolgt von Q2W, plus Pomalidomid 4mg (Tag 1–21)
lidomid. Alle Patienten haben die Behandlung aufgrund des und Dexamethason 40mg (20mg bei ≥75 Jahren) QW in einem
Fortschreitens der Erkrankung (85,7%), anderer Gründe (9,5%) 28-Tages-Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzep-
oder Nebenwirkungen (4,8%) abgebrochen. Die mediane Expo- tabler Toxizität. Nach Abschluss der Dosiseskalationsphase
sitionsdauer war elf Wochen, im Median wurden fünf zweiwö- wurden Patienten in einer Expansionskohorte mit der empfoh-
chige Zyklen verabreicht. Bei Patienten, die mit 10 bzw. 20mg/kg lenen Dosis behandelt. Die meisten Patienten waren stark vor-
behandelt wurden, betrug die mediane Expositionsdauer 14,4 behandelt (median drei Therapielinien) und gegenüber ihrem
bzw. 14,9 Wochen. Die MTD wurde nicht erreicht. Dosislimitie- letzten Behandlungsschema refraktär (91%), 82% gegenüber
rende Toxizitäten (DLT) in Form von infusionsbedingten Reak- Lenalidomid und 84% gegenüber Proteasominhibitoren. Die
tionen (IR) wurden bei zwei Patienten im ersten Zyklus (bei 0,3 mediane Behandlungsdauer betrug 9,6 Monate. Ziel der Studie
bzw. 3mg/kg) beobachtet. Nach Einführung einer verpflichten- war die Sicherheit und die empfohlene Dosis von Isatuximab in
den Prophylaxe traten bei 49,3% der Patienten IR auf. Die IRs Kombinationstherapie zu bestimmen. Der primäre Endpunkt
waren meist von Grad 1/2 (94%) und traten im ersten Zyklus auf. war die Inzidenz von behandlungsbedingten DLT während des
Bei Patienten, die ≥10mg/kg Isatuximab erhielten, betrugen ersten Zyklus. Als sekundäre Endpunkte wurde die Wirksamkeit
die objektive Ansprechrate (ORR) und der klinische Nutzen (ORR, CBR, PFS, Gesamtüberleben [OS], und DOR) sowie die
(CBR) 23,8 bzw. 30,2%. Ein Patient erzielte eine komplette Re- Pharmakokinetik und Immunogenität von Isatuximab und Po-
mission (CR; 10mg/kg QW). Bei Hochrisikopatienten unter malidomid untersucht.
10mg/kg Isatuximab (QW oder Q2W) lag die ORR bei 16,7% und Nachdem die MTD in der Dosiseskalationskohorte nicht
die CBR bei 27,8%. Bei Patienten, die mit ≥10mg/kg Isatuximab erreicht wurde, da in jeder untersuchten Dosierung eine DLT
behandelt wurden, betrug das mediane PFS 3,7 Monate (95% CI auftrat, wurde die empfohlene Isatuximab-Dosis von 10mg/kg
2,56–5,78). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) QW/Q2W auf Grundlage von Pharmakokinetik/Pharmakody-
war 4,3 Wochen. Bei Patienten in der EK2-Kohorte (10mg/kg namik-Daten der Studie TCD11863 (NCT01749969; Martin et al.
Q2W) war das mediane PFS 2,9 Monate (95% CI 1,87–5,49). Die 2017) ausgewählt.
mediane Dauer des Ansprechens (DOR) bei Dosierungen Nach einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten lag die
≥10mg/kg betrug bei Hochrisikopatienten 25 versus 36 Wochen ORR aller Dosisgruppen bei 62,2% (partielles Ansprechen [PR]:
bei anderen Patienten. 16 Patienten, sehr gutes partielles Ansprechen [VGPR]: zehn Pa-
tienten, eine komplette Remission [CR] und eine stringente
5.1.2. Isatuximab plus Lenalidomid und Dexamethason komplette Remission [sCR]). Bei Patienten, die 10mg/kg Isatu-
In einer offenen Phase-Ib-Dosiseskalationsstudie TCD11863 ximab erhielten, war die ORR 64,5% (13 PR, 6 VGPR, und 1 sCR).
(NCT01749969; Martin et al. 2017) wurde die Sicherheit, Wirk- Die CBR-Rate betrug 73,3%. Mit einer medianen TTR von 0,9
samkeit und Pharmakokinetik von Isatuximab in zwei verschie- Monaten (0,9–5,1 Monate) sprachen die Patienten schnell auf
denen Dosierungsschemata (3, 5 oder 10mg/kg Q2W oder 10 die Behandlung an. Die mediane DOR betrug 18,7 Monate. Das
bzw. 20mg/kg QW für vier Wochen, dann Q2W) in Kombination mediane PFS lag für alle Behandlungsgruppen bei 17,6 Monaten
mit Lenalidomid 25mg (Tag 1–21) und Dexamethason 40mg (95%CI 6,8–20,5 Monate), für Patienten in der 10mg/kg-Dosis-
(QW) bei 57 Patienten mit RRMM untersucht. Im Median hatten gruppe bei 17,6 Monaten (6,8 Monate–nicht erreicht [NR]). Das
die Patienten fünf Vortherapien, 83% waren refraktär gegenüber mediane OS wurde nicht erreicht.
Lenalidomid.
Mit nur einer DLT (Grad-3-Pneumonie bei 20mg/kg QW/ 5.1.4. Isatuximab plus Carfilzomib
Q2W) war die Kombination Isatuximab plus Lenalidomid/ Die Phase-Ib-Studie (NCT02332850; Chari et al. 2018) beurteilte
Dexamethason gut verträglich. Die MTD wurde nicht erreicht. die MTD von Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib bei
Die häufigsten Nebenwirkungen waren IR (56%), die bei 84% Patienten mit RRMM. Sekundäre Ziele waren die Sicherheit,
der Patienten mit einem Grad-1/2 überwiegend bei der ersten Pharmakokinetik, Immunogenität und Wirksamkeit (ORR). Pa-
Infusion auftraten. tienten erhielten entweder Isatuximab 10mg/kg Q2W oder
Nach einem medianem Follow-up von neun Monaten be- 10mg/kg QW für vier Wochen, dann Q2W oder 20mg/kg QW für
trug die ORR bei Patienten in der für die Wirksamkeit auswert- vier Wochen, dann Q2W in Kombination mit Carfilzomib
baren Population (n=52) 56% und die CBR 71%. Die ORR war bei (27mg/m2).
allen Expansionskohorten vergleichbar (63% für 10mg Q2W,und Die insgesamt 33 Patienten (Dosiseskalationskohorte: 15,
je 50% für 10mg/kg QW/Q2W und 20mg/kg QW/Q2W). Bei Expansionskohorte: 18) waren median 61 Jahre alt und hatten
Lenalidomid-refraktären Patienten (n=42) betrugen die ORR im Median drei vorangegangene Therapielinien. 90, 72, 45 und
und CBR 52 bzw. 67%. Die TTR betrug 0,95 Monate (0,9–4,1 Mo- 73% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid, Bor-
nate) und war in allen Kohorten ähnlich (0,95–0,99 Monate). Die tezomib, Pomalidomid und Carfilzomib.
mediane DOR betrug 10,9 Monate, für die 10mg/kg Q2W, 10mg/ Nach einem medianen Follow-up von 6,5 Monaten betrug
kg QW/Q2W bzw. 20mg/kg QW/Q2W-Expansionskohorten die ORR 66% (1 sCR, 7 VGPR, 11 PR) und die CBR 86%. Das me-
13,01, 10,28 und 8,54 Monate. Das mediane PFS betrug 8,5 Mo- diane PFS war nicht erreicht. Es konnte keine DLT beobachtet
nate (95% CI 4,73–16,59 Monate), die Ein-Jahres-PFS-Rate 38,9% werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei neun Pa-
(95% CI 24,9–52,9%). Bei Patienten, die Isatuximab 10mg/kg tienten auf, ≤5% waren von einem Schweregrad 3/4. Bei 50% der
erhielten, war das PFS bei einer Dosierung QW/Q2W länger als Patienten waren Grad-1/2-IR zu beobachten. Eine Dosierung
für Q2W (9,7 vs. 5,7 Monate). Das mediane PFS wurde in der von Isatuximab 10mg/kg QW für vier Wochen, dann Q2W wurde
Dosisgruppe 20mg/kg QW/Q2W nicht erreicht. für eine laufende Phase-III-Studie mit Isatuximab plus Carfilzo-
mib/Dexamethason versus Carfilzomib/Dexamethason ausge-
5.1.3. Isatuximab plus Pomalidomid und Dexamethason wählt (IKEMA; NCT03275285).
In der Phase-Ib-Dosiseskalationsstudie (NCT02283775; Mik-
hael et al. 2019) erhielten insgesamt 45 Patienten (medianes 5.2. Phase-II-Studien
Alter: 67,0 Jahre) mit RRMM Isatuximab in einer Dosierung von In einer Phase-II-Dosisfindungsstudie (NCT01084252; Martin et
5 (n=8), 10 (n=31), oder 20 mg/kg (n=6) QW für vier Wochen al. 2015) wurden insgesamt 97 Patienten mit RRMM 1:1:1 rando-
ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020 7Ergebnisse der Phase-III-Studie ICARIA-MM (primärer Endpunkt fett gedruckt) Tab. 1
Isatuximab + Pomalidomid + Pomalidomid +
NCT02990338 HR (95% CI) p-Wert
Dexamethason (n=154) Dexamethason (n=153)
PFS (Monate) 11,5 6,5 0,596 (0,44–0,81) 0,001
ORR (%) 60 35 OR 2,795Häufige Nebenwirkungen in der ICARIA-MM-Studie Tab. 2
Isatuximab + Pomalidomid + Dexamethason Pomalidomid + Dexamethason
(n=152) (n=149)
Alle Grade Grad 3 Grad 4 Alle Grade Grad 3 Grad 4
Nebenwirkungen
Infusionsreaktion 38 1 1 0 0 0
Infektion obere Atemwege 28 3 0 17Infusionsgeschwindigkeiten bei Anwendung von Isatuximab Tab. 3
Verdünnungs- Initiale Infusionsbedingte Maximale
Steigerung der Geschwindigkeit
volumen Geschwindigkeit Reaktion bleibt aus Geschwindigkeit
Erste Infusion 250ml 25ml/Stunde 60 Minuten um 25ml/Stunde alle 30 Minuten 150ml/Stunde
um 50ml/Stunde für 30 Minuten,
Zweite Infusion 250ml 50ml/Stunde 30 Minuten dann Erhöhung um 100ml/Stunde, 200ml/Stunde
alle 30 Minuten
Weitere Infusionen 250ml 200ml/Stunde — — 200ml/Stunde
Quelle: Fachinformation 2020
Bei älteren Patienten verbesserte die Zugabe von Isa zu Pd verglichen mit 9% im Pd-Arm berichtet. Ein Patient (Prämedikation. Um das Risiko und Ausmaß von infusionsbe- Isatuximab wird derzeit in weiteren Phase-III-Studien in
dingten Reaktionen zu verringern, sollten vor der Isatuximab- Kombination mit Standardtherapien bei Patienten mit MM eva-
Infusion folgende Arzneimittel als Begleitmedikation ange- luiert. Die IKEMA-Studie (NCT03275285) testet Isatuximab in
wendet werden: 40mg Dexamethason oral oder intravenös Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason versus Carfil-
(oder 20mg oral oder intravenös bei Patienten ≥75 Jahre), 650 zomib und Dexamethason bei Patienten mit RRMM (Moreau et
bis 1.000mg Paracetamol oral (oder Äquivalent), H2-Antagoni- al. 2019). Die IMROZ-Studie (NCT03319667) bewertet den kli-
sten (50mg Ranitidin intravenös oder Äquivalent [z.B. Famoti- nischen Nutzen von Isatuximab in Kombination mit Bortezo-
din, Cimetidin]) oder orale Protonenpumpenhemmer (z.B. mib, Lenalidomid und Dexamethason (RVd) im Vergleich zu
Omeprazol, Esomeprazol) sowie 25 bis 50mg Diphenhydramin RVd bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die nicht für
intravenös oder oral (oder Äquivalent [z.B. Cetirizin, Pro- eine Transplantation infrage kommen. In der Studie GMMG
methazin, Dexchlorpheniramin]). Zumindest während der HD7 (NCT03617731) wird die Wirkung von Isatuximab in der
ersten vier Infusionen sollte die intravenöse Anwendung be- Induktionstherapie mit RVd und in der Erhaltungstherapie mit
vorzugt werden. Lenalidomid nach der ASCT bei Patienten mit neu diagnosti-
Die oben empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder in- ziertem MM untersucht.
travenös) entspricht der Gesamtdosis, die als Teil der Präme-
dikation und wichtiger Bestandteil des Behandlungsregimes
als Einmalgabe vor der Infusion anzuwenden ist, und zwar vor
der Anwendung von Isatuximab und Pomalidomid. Die emp-
fohlenen Arzneimittel zur Prämedikation sind 15 bis 60 Minu-
ten vor Beginn der Infusion anzuwenden. Tritt bei Patienten
nach den ersten vier Anwendungen keine infusionsbedingte
Reaktion auf, kann der Bedarf einer weiteren Prämedikation
überdacht werden.
8. Zulassungsstatus
Isatuximab ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexame-
thason zur Behandlung des RRMM bei Erwachsenen zugelas-
sen, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darun-
ter Lenalidomid und einen Proteasominhibitor erhalten ha-
ben und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogressi-
on zeigten.
9. Bewertung und Aussichten
Eine große Herausforderung beim MM stellt die Behandlung
von Patienten mit refraktären Rezidiven dar, vor allem ange-
sichts der steigenden Zahl an Lenalidomid-refraktären Patien-
ten. Neue Therapieansätze mit monoklonalen CD38-Antikör-
pern wie Isatuximab und Daratumumab liefern vielverspre-
chende Ergebnisse bei dieser Patientengruppe. Beide CD38-
Antikörper induzieren ADCC, ADCP und CDC. Im Vergleich zu
Daratumumab scheint Isatuximab auch direkt Apoptose zu in-
duzieren und zudem die CD38-Enzymaktivität zu unterbinden.
ICARIA-MM ist die erste Phase-III-Studie, die einen CD38-
Antikörper in Kombination mit Pomalidomid und niedrig do-
siertem Dexamethason untersuchte. Sie zeigte, dass Isatuximab
in Kombination mit Pd die Zeit bis zur Progression signifikant
verlängert. Die Kombination ist bei allen untersuchten Sub-
gruppen inklusive Hochrisikopatienten wirksam. Im Isa-Pd-
Arm waren die Ansprechraten höher, die Zeit bis zum Anspre-
chen kürzer und der Response tiefer. Die CR-Rate könnte sogar Die Autoren
unterschätzt worden sein, weil Isatuximab mit der Messung des
M-Proteins interferiert. Die Nebenwirkungen waren in der Regel OA Dr. Daniel Lechner-Radner
gut kontrollierbar. Infusionsreaktionen traten vorwiegend bei 3. Medizinische Abteilung, Hämato-Onkologisches Zentrum
der ersten Infusion auf. Die Lebensqualität blieb erhalten. Die Hanusch-Krankenhaus
Therapie mit Isatuximab bietet somit eine wirksame und gut Gesundheitsverbund der ÖGK
verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit RRMM im Heinrich-Collin-Straße 30, 1140 Wien
Vergleich zu früheren Behandlungen mit Proteasominhibito- E-Mail: daniel.lechner-radner@oegk.at
ren, Immunmodulatoren und Chemotherapie.
Zu einem weiteren zugelassenen CD38-Antikörper, Daratu- Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig
mumab, gibt es positive Phase-III-Studien zur Monotherapie 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und
(SIRIUS, Lonial et al. 2016) oder zu Kombinationen mit Lenali- Hämatologie
domid-Dexamethason (POLLUX, Dimopoulos et al. 2016) bzw. Wilhelminenspital Wien
Bortezomib-Dexamethason (CASTOR, Palumbo et al. 2016). Montleartstraße 37, 1160 Wien
Daten der Phase-III-Studie APOLLO zur Kombination mit Pd im E-Mail: heinz.ludwig1@extern.wienkav.at
rezidivierten/refraktären Setting liegen noch nicht vor.
ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020 1110. Abkürzungen
ADCC Antikörperabhängige zelluläre Toxizität
ADCP Antikörperabhängige zelluläre Phagozytose
ALL akute lymphatische T-Zell-Leukämie
ASCT autologe Stammzelltransplantation
AUC Area Under the Curve
BCLL chronische lymphatische B-Zell-Leukämie
cADPR zyklische Adenosindiphosphatribose
CBR Klinischer Nutzen
CDC Komplementabhängige Zytotoxizität
CR Vollständiges Ansprechen
CRenal Vollständiges renales Ansprechen
DTT Dithiothreitol
DLT Dosislimitierende Toxizität
DOR Dauer des Ansprechens
ILS Verlängerung der Lebensdauer
IR infusionsbedingte Reaktionen
Isa-PD Isatuximab plus Pomalidomid plus Dexamethason
MM Multiples Myelom
MRD Minimal Residual Disease
MTD Maximal tolerierbare Dosis
NAD Nicotinamidadenindinukleotid
NHL Non-Hodgkin-Lymphom
NK Natürliche Killerzellen
NR not reached
ORR Objektive Ansprechrate
OS Gesamtüberleben
Pd Pomalidomid plus niedrig dosiertes
Dexamethason
PFS Progressionsfreies Überleben
PR Partielles Ansprechen
QoL Lebensqualität
QW wöchentlich
Q2W alle zwei Wochen
Q4W alle vier Wochen
RD Rezeptordichte
RRMM Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
RVd Bortezomib, Lenalidomid und niedrig dosiertes
Dexamethason
sCR stringentes vollständiges Ansprechen
Tregs regulatorische T-Zellen
TTP Zeit bis zur Progression
TTR Zeit bis zum Ansprechen
VGPR sehr gutes partielles Ansprechen
12 ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 202011. Literatur
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30926770
ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020 1314 ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. SARCLISA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Isatuximab.Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Isatuximab in 5 ml Konzentrat (100 mg/5 ml). Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Isatuximab in 25 ml Konzentrat (500 mg/25 ml). Isatuximab ist ein monoklonaler Antikörper (mAk) vom Typ Immunglobulin G1 (IgG1), hergestellt in einer Säugetier-Zelllinie (Ovarzellen des chinesischen Hamsters, CHO). Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Histidin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: SARCLISA ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (MM) bei Erwachsenen indiziert, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor (PI), erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Zulassungsinhaber: sanofi-aventis groupe, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, Frankreich. Abgabe: Rezept- und Apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC38 • Stand der Information: Mai 2020. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwir- kungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. ArzneimittelPROFIL Isatuximab Juni 2020 15
ArzneimittelPROFIL Isatuximab, Juni 2020
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