KLINISCHE PERFORMANCE EINES NEUEN SARS-COV-2-ANTIGEN-TESTS IN DER NOTAUFNAHME EINES MAXIMALVERSORGERS - RKI
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Epidemiologisches Bulletin 3 | 2021 21. Januar 2021 (online vorab) 13
Klinische Performance eines neuen SARS-CoV-2-Antigen-
Tests in der Notaufnahme eines Maximalversorgers
Einleitung Patient*innen durchgeführt, die über die interdiszi-
Ein Baustein zur Eindämmung der COVID-19- plinäre Notaufnahme stationär in das Katharinen-
Pandemie ist die Verfügbarkeit von Tests mit hoher hospital des Klinikums Stuttgart aufgenommen
Sensitivität und Spezifität zur Detektion von wurden. Es sollten Erfahrungen zur Integration von
SARS-CoV-2, insbesondere um Infizierte in vulne- Antigen-Tests in den Arbeitsablauf sowie über die
rablen Einrichtungen, z. B. Krankenhäusern und Sensitivität/Spezifität des Antigen-Tests im V
ergleich
Pflegeeinrichtungen, zeitnah identifizieren und zur RT-PCR, auch in Abhängigkeit der Symptome
isolieren zu können. Dies betrifft alle Personen- der Patient*innen gewonnen werden.
gruppen dieser Einrichtungen, also Patient*innen/
Bewohner*innen, Besucher*innen als auch Perso-
nal.
Bisheriger Goldstandard für den Nachweis einer
SARS-CoV-2-Infektion ist die real-time PCR (RT- Infokasten SARS-CoV-2-Antigen-Tests
PCR). Die PCR-Diagnostik ist material-, zeit- und Antigen-Tests basieren auf dem Nachweis von
kostenintensiv. Das Ergebnis ist bei ambulant be- viralen Proteinen (Antigenen) in einem Nasen-,
treuten Patient*innen häufig erst verfügbar, nach- Rachen- oder Nasen-/Rachenabstrich. Im Gegen-
dem die Patient*innen die Arztpraxis wieder verlas- satz hierzu werden bei einer RT-PCR virale
sen haben. In Kliniken führen ausstehende RT-PCR- Nukleinsäuren nachgewiesen, welche zuvor
Ergebnisse zu einem Rückstau von P atient*innen in mehrfach vervielfältigt wurden. Bei SARS-CoV-2-
Notaufnahmen oder erfordern eine hohe Anzahl von Antigen-Schnelltests handelt es sich um Lateral-
Isolationszimmern, da P atient*innen mit Sympto- Flow Assays, chromatographische Schnelltests,
men einer oberen Atemwegsinfektion bis zum Er- die orts- und ausstattungsunabhängig durchge-
halt des Ergebnisses isoliert werden müssen. führt werden können. Sie beruhen darauf, dass
auf Teststreifen fixierte Antikörper das Antigen
SARS-CoV-2-Antigen-Tests (nachfolgend nur mehr binden, wodurch ein Enzym aktiviert wird, das
als Antigen-Test bezeichnet) erweitern seit kurzem zu einem Farbumschlag führt. Dieser Farbum-
das diagnostische Armamentarium. Im Gegensatz schlag lässt sich mit dem bloßen Auge ablesen.
zu RT-PCRs, welche virale Nukleinsäuren nachwei- Wenn ein Antigen-Test ein positives Ergebnis
sen, detektieren Antigen-Tests virale Proteine. Der liefert, heißt dies, dass Virusprotein im Nasen-/
Antigen-Test ist weniger material-, zeit- und kosten- Rachenraum vorhanden ist. Deshalb ermögli-
intensiv und kann direkt vor Ort durchgeführt wer- chen Antigen-Tests, im Gegensatz zu Antikörper-
den. So ist eine rasche Befundmitteilung möglich, Tests, den direkten Erregernachweis. Da A ntigen-
was die inner- und außerklinischen Abläufe verbes- Tests das Protein nicht vervielfachen, sind sie
sert. Das portable System erlaubt Testungen in naturgemäß weniger sensitiv als PCR-Tests. Sie
Bereichen, welche bislang nur mit großem Aufwand liefern jedoch rasche Ergebnisse, können patien-
erreichbar waren (z. B. Besucherscreening in Pflege- tennah durchgeführt werden und sind kosten-
heimen). günstiger als PCR-Tests. Geeignet sind sie insbe-
sondere zum Nachweis hoher Viruslasten, die
Aufgrund der bislang begrenzten Erfahrungen mit besonders übertragungsrelevant sind.
Antigen-Tests haben wir einen Monat eine parallele
Testung mittels Antigen-Test und RT-PCR bei allenEpidemiologisches Bulletin 3 | 2021 21. Januar 2021 (online vorab) 14
Methode Systeme: Xpert® Xpress SARS-CoV-2; Cepheid,
Im Zeitraum von 5. Oktober bis 7. November 2020 RealStar® SARS-CoV-2 RT-PCR Kit 1.0; Altona
erfolgte eine parallele Testung mittels SARS-CoV-2- Diagnostics (Messsystem: LightCycler 480, Roche)
Antigen-Test und einer SARS-CoV-2-RT-PCR bei oder cobas® SARS-CoV-2; cobas® 6800; Roche.
allen Patient*innen der Notaufnahme des Kathari-
nenhospitals des Klinikums Stuttgart, die stationär
in das Klinikum aufgenommen wurden. Das Klini- Statistik
kum Stuttgart ist ein Maximalversorger und regio- Zum Vergleich der cycle threshold-(Ct-)Werte in Pro-
nales COVID-19-Versorgungszentrum im Raum ben von symptomatischen und asymptomatischen
Stuttgart. Die Testung erfolgte durch geschulte Patient*innen wurde ein t-Test für unabhängige
Gesundheits- und Krankenpflegekräfte der interdis- Stichproben eingesetzt. Zum Vergleich kategori-
ziplinären Notaufnahme. Zur Paralleldiagnostik scher V ariablen wurde ein Chi-Quadrat-Test verwen-
wurden zwei getrennte Nasen-Rachen-Abstriche det. Zur Bestimmung der Interrater-Reliabilität wur-
durchgeführt. Der Antigen-Test wurde mit einem de Cohens Kappa berechnet. Angegebene p-Werte
Patientenetikett beklebt und nach 15 – 20 min abge- stehen für zweiseitige Tests, wobei ein p-Wert < 0,05
lesen. An das Ablesen erinnerten Kurzzeitwecker. als statistisch signifikant angesehen wurde. Als Sta-
Zur Dokumentation des Testergebnisses wurde eine tistik- und Analysesoftware wurde SPSS eingesetzt.
eigene Eingabemaske im klinischen Informations-
system eingerichtet, die auch für die Mitarbeiter der
zuständigen Ambulanzen und Stationen einsehbar Ergebnisse
ist. Initial erfolgte zusätzlich noch die Fotodoku- Klinische Performance des SARS-CoV-2-
mentation mittels Digitalkamera der mit Namen be- Antigen-Tests im Vergleich zur RT-PCR
klebten Tests, um eine nachträgliche Überprüfung Testung aller Patient*innen
der Ableseergebnisse zu ermöglichen. Eine parallele Testung mittels Antigen-Test und
RT-PCR erfolgte bei 468 Patient*innen. Das mitt
lere Alter aller Patient*innen lag bei 62,5 Jahren
Testsysteme (Spannweite 17 – 99 Jahre, Standardabweichung
Zur Antigen-Testung wurde der SARS-CoV-2 Rapid (SA) 20,1 Jahre). Die Detektionsrate für die Antigen-
Antigen Test der Firma SD Biosensor, Vertrieb in Testung lag bei 9,6 % (45/468) und 12,8 % (60/468)
Deutschland durch Roche, angewandt. Die Testung für die RT-PCR. Die Sensitivität, Spezifität, und der
erfolgte nach Herstellervorgaben. Die RT-PCR- negative bzw. positive prädiktive Wert der Antigen-
Testung erfolgte mittels eines der folgenden Testung im Vergleich zur RT-PCR sind: 71,7 %,
Antigen Antigen
Gesamtkohorte Gesamt
negativ positiv
RT-PCR positiv 17 43 60 Sensitivität: 71,7 %
RT-PCR negativ 406 2 408 Spezifität: 99,5 %
Patienten mit Antigen Antigen
Gesamt
COVID-19-Symptomen negativ positiv
RT-PCR positiv 6 36 42 Sensitivität: 85,7 %
RT-PCR negativ 59 1 60 Spezifität: 98,3 %
Asymptomatische Antigen Antigen
Gesamt
Patienten negativ positiv
RT-PCR positiv 11 7 18 Sensitivität: 38,9 %
RT-PCR negativ 347 1 348 Spezifität: 99,7 %
Tab. 1 | Ergebnisse des SARS-CoV-2-Antigen-Tests im Vergleich zur RT-PCR, mit Bestimmung
der Sensitivität und Spezifität, auch in Abhängigkeit von den Symptomen. Patient*innen der
Notaufnahme (n = 468), Klinikum Stuttgart, 5.10. – 7.11.2020Epidemiologisches Bulletin 3 | 2021 21. Januar 2021 (online vorab) 15
99,5 %, 96 % und 95,6 %; (s. Tab. 1). Die Genauigkeit Ct
des Tests liegt bei 95,9% (Cohens Kappa: 0,79;
p ≤ 0,001; 95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,68 – 0,91). 40
Testung von Patient*innen mit SARS-CoV-2- 30
spezifischen Symptomen
102 Patient*innen (21,8%) präsentierten Sympto-
me, die mit COVID-19 vereinbar waren. Als 20
COVID-19-typische Symptome wurden definiert:
Husten, Fieber, Schnupfen, Atemnot und Störung 10
des Geruchs- und/oder Geschmackssinns. Die
Detektionsrate für die Antigen-Testung lag in die-
ser Kohorte bei 36,3 % (37/102) und bei 41,2 % für 0
negativ positiv
die RT-PCR (42/102). Die Sensitivität, Spezifität, als
SARS-CoV-2-Antigen-Test
auch der negative und positive prädiktive Wert der
Antigen-Testung im Vergleich zur RT-PCR wurden Abb. 1 | Boxplot mit Darstellung des Ergebnisses des
Antigen-Tests in Abhängigkeit der mittleren Ct-Werte
berechnet als: 85,7 %, 98,3 %, 90,8 %, 97,3 %; der RT-PCR. Patient*innen der Notaufnahme (n = 468),
(s. Tab. 1). Die Genauigkeit des Tests bei symptoma- Klinikum Stuttgart, 5.10. – 7.11.2020
tischen Personen liegt bei 93,1 % (Cohens Kappa:
0,86; p ≤ 0,001; 95 %-KI 0,72 – 0,99).
als Proben von asymptomatischen Patient*innen
Testung von Patient*innen ohne SARS-CoV-2- (22,45 vs. 28; p = 0,001; mittlere Differenz 5,57;
spezifische Symptome SA ± 1,58, 95 % KI 2,4 – 8,73); s. hierzu auch Diskus-
366 Patient*innen (78,2 %) waren hinsichtlich sion. Es zeigten sich signifikant weniger asymp
COVID-19 asymptomatisch, stellten sich aber auf- tomatische Infektionen bei Patient*innen mit kon-
grund anderer medizinischer Probleme vor und kordantem Antigen-Test als bei diskordantem nega
wurden vor stationärer Aufnahme gescreent. Die tivem Antigen-Test (70 % vs. 19,4 %; p = 0,04;
Detektionsrate für die Antigen-Testung lag hier bei Odds-Ratio 0,28; 95 % KI 0,08 – 0,98). Sofern
2,2 % (8/366) und bei 4,9 % für die RT-PCR COVID-19-Symptome bestanden, zeigte sich kein
(18/366). Die Sensitivität, Spezifität, als auch der statistisch signifikanter Unterschied in der Symp-
negative und positive prädiktive Wert der Antigen- tomlänge in Tagen bei Patient*innen mit diskordan-
Testung im Vergleich zur RT-PCR sind: 38,9 %, tem und konkordantem Antigen-Test (8,25 Tage
99,7 %, 96,9 %, 87,5 %; (s. Tab. 1). Die Genauigkeit [SA ± 7,05] vs. 5,19 Tage [SA ± 5,16]; p = 0,16; mittlere
des Tests liegt bei 96,7 % (Cohens Kappa: 0,52; Differenz 3,05; SA ± 2,16, 95 % KI –1,3 – 7,41).
p ≤ 0,001; 95 %-KI 0,22 – 0,83).
Handhabung
Bei Proben mit positiver RT-PCR sahen wir eine Die Handhabung der Antigen-Tests wurde von allen
deutlich bessere Detektionsrate für den hier ange- Beteiligten als einfach und praktikabel empfunden.
wandten Antigen-Test bei geringeren Ct-Werten. Bei Die Erinnerung an das Ablesen des Tests in der
konkordant positivem Antigen-Test lagen die mitt- Notaufnahme wurde als hilfreich empfunden, zu-
leren Ct-Werte in der RT-PCR bei 21,4 (SA ± 4,3), mal im Vorfeld dieser Studie einige Antigen-Tests
während sie bei diskordant negativem Antigen-Test nach längerer Inkubation (mehrere Stunden)
bei 30,3 (SA ± 5,3) lagen (p ≤ 0,001; mittlere Diffe- falsch-positive Ergebnisse angezeigt hatten.
renz 8,94, SA ± 1,29, 95 % KI 6,37 – 11,52); s. Abbil-
dung 1. Ab einem Ct-Wert von 22 oder kleiner lag die
Detektionsrate des Antigen-Tests bei 100 %. Diskussion
SARS-CoV-2-Antigen-Tests stellen aufgrund ihrer
Proben von symptomatischen COVID-19-Pati- einfachen Handhabung, des günstigeren Preises
ent*innen hatten signifikant niedrigere Ct-Werte, und des raschen Ergebnisses eine sinnvolle Ergän-Epidemiologisches Bulletin 3 | 2021 21. Januar 2021 (online vorab) 16
zung zur RT-PCR Diagnostik dar. Insbesondere die der Nachweisgrenze des Antigen-Tests und wird
Unabhängigkeit von großen Zentrallaboren erlaubt noch weiter absinken.
eine Vor-Ort-Diagnostik in Bereichen, für die eine (ii) Asymptomatische Patient*innen im frühen
SARS-CoV-2-Testung bislang nicht oder nur mit Infektionsstadium: Die Viruslast liegt noch unter
großen Hürden durchführbar war. Bedenken be- der Nachweisgrenze des Antigen-Tests, wird jedoch
standen vorab bezüglich der Sensitivität der weiter ansteigen.
Antigen-Testung. Die Performance der Antigen- (iii) Präsymptomatische Patient*innen: Die Viruslast
Tests hängt stark vom Fabrikat ab, wie technische liegt noch unter der Nachweisgrenze des Antigen-
und klinische Testungen gezeigt haben.1,2 Deshalb Tests, wird jedoch weiter ansteigen.
entschlossen wir uns – vor dem Hintergrund feh-
lender klinischer Beobachtungsdaten – zunächst In den beiden letztgenannten Szenarien (ii und iii)
eine Paralleltestung bei Patient*innen unserer werden Personen, die u. U. zeitnah hohe Viruslas-
Notaufnahme durchzuführen, die stationär aufge- ten und hohe Ansteckungsfähigkeit entwickeln wer-
nommen wurden. den, durch Antigen-Tests nicht erkannt.
Wir konnten zeigen, dass die Sensitivität und Spe- Aufgrund der sehr eingeschränkten Sensitivität des
zifität des Antigen-Tests der Firma SD Biosensor im Antigen-Tests bei asymptomatischen Personen,
Vergleich zur RT-PCR bei 71,7 % und 99,5 % lag, kann die Einzeltestung in diesem Kollektiv eine
was sich sehr gut mit den bereits publizierten Daten Infektion mit SARS-CoV-2 nicht hinreichend aus-
deckt.3 Die Sensitivität war deutlich besser bei schließen. Hochkontagiöse Personen mit niedrigen
Patient*innen, die sich mit Symptomen vorstellten, Ct-Werten (d. h. hoher Viruslast) werden mit ausrei-
die mit einer COVID-19-Erkrankung vereinbar chender Sicherheit erkannt.
waren, als bei asymptomatischen Patienten (85,7 %
vs. 38,9 %). Das lag daran, dass symptomatische Antigen-Tests werden derzeit für unterschiedliche
COVID-19-Patient*innen in unserer Kohorte signi- Einsatzgebiete validiert. Geeignet und ausreichend
fikant niedrigere Ct-Werte in der RT-PCR hatten als sicher erscheint der Antigen-Test als Screening
asymptomatische bzw. zum Zeitpunkt der Testung Methode für Besuche kurzer Dauer (Pflegeheim
symptomfreie Patient*innen. Dies passt zu der Tat- besucher), da er mit ausreichender Sicherheit Per-
sache, dass die Sensitivität von Antigen-Testen mit sonen mit niedrigen Ct-Werten bzw. hoher Virus-
zunehmender Viruslast steigt. Die Viruslasten von last, die man als hochkontagiös erachten würde,
asymptomatischen Patient*innen unterscheiden erkennt. Antigen-Tests eignen sich weniger zum
sich normalerweise nicht von denen symptomati- Screening für Personen, bei denen ein längerer Auf-
scher Patient*innen, wobei die Ausscheidungs enthalt in vulnerablen Bereichen geplant ist (z. B.
dauer bei asymptomatischen Patient*innen kürzer Screening vor stationärer Aufnahme im Kranken-
ist.4,5 Die Gegebenheit, dass asymptomatische P a- haus). Bei Letzteren ist entweder eine repetitive
tient*innen in unserer Kohorte niedrigere Viruslas- Antigen-Testung (z. B. Wiederholung nach 1 – 3 Ta-
ten als symptomatische Patient*innen aufwiesen, gen) oder primär eine Testung mittels RT-PCR indi-
kann so erklärt werden, dass viele symptomatische ziert, insbesondere in Gegenden mit hoher Inzi-
Patient*innen sich kurz nach Symptombeginn vor- denz in der Bevölkerung. Auch haben Modellierun-
stellen, wenn die Viruslast hoch ist.6,7 Bei asympto- gen gezeigt, dass eine repetitive T estung alle 2 Tage
matischen Patient*innen ist es wahrscheinlicher, mit Point-of-Care-Tests mit geringerer Sensitivität
dass der Abstrich zu einem Zeitpunkt erfolgt, an (> 70 %), größere Ausbrüche in US-amerikanischen
dem die Viruslast auf niedrigem Niveau liegt. Colleges verhindern konnten.8 Das Europäischen
Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von
Ein negativer Antigen-Test bei symptomfreien, aber Krankheiten (ECDC) empfiehlt ebenfalls eine repe-
infizierten PCR-positiven Patient*innen kann unter titive Antigen-Testung (alle 2 – 3 Tage).9
folgenden Bedingungen zustande kommen:
(i) Asymptomatische Patient*innen im späten Eine Limitation unserer Studie ist, dass keine längs-
Infektionsstadium: Die Viruslast liegt bereits unter schnittlichen Antigen- oder PCR-Testungen durch-Epidemiologisches Bulletin 3 | 2021 21. Januar 2021 (online vorab) 17
geführt wurden. So zeigten Patient*innen mit den, wenn eine rasche Diagnosesicherung notwen-
diskordant falsch negativen Antigen-Testungen
dig oder die Laborkapazität begrenzt ist. Eine
signifikant höhere Ct-Werte in der RT-PCR als Kohortenisolierung von Personen auf Basis von
Patient*innen mit konkordanter Antigen-Testung. positiven Antigen-Tests ist aufgrund der möglichen
Es war uns aber nicht möglich zu unterscheiden, ob weitreichenden Folgen nicht angezeigt. Falsch-posi-
diese negativ getesteten Personen sich im frühen tive Ergebnisse sind selten, aber nicht ausgeschlos-
Infektionsstadium befanden und somit eventuell zu sen. Daher sollte ein positives Antigen-Test-Ergeb-
einem späteren Zeitpunkt in der Antigen-Testung nis im stationären Setting weiterhin mittels RT-PCR
noch positiv geworden wären („Szenario ii und iii“), verifiziert werden. Im ambulanten Setting, unter
oder ob es sich um abklingende Infektionen han strikter Einhaltung einer häuslichen Absonderung
delte („Szenario i“). Es konnte kein signifikanter und vor dem Hintergrund begrenzter Laborkapazi-
Unterschied in der Symptomlänge in Tagen zwi- täten erscheint dies nur begrenzt sinnvoll. Vor dem
schen Patienten*innen mit diskordanter oder kon- Erhebungszeitraum dieser Studie sahen wir
kordanter Antigen-Testung gezeigt werden. Eine falsch-positive Befunde häufiger. Eine bestätigte
weitere Limitation ist, dass keine Viruskultur zum Fehlerquelle war, dass die Ablesung des Tests in
Nachweis replikationsfähiger Viren durchgeführt Einzelfällen später – z. T. erst nach Stunden – und
wurde. Auch für Proben ohne replikationsfähige nicht nach der vom Hersteller vorgegebenen Zeit
Viruskopien kann die RT-PCR weiterhin positiv (15 – 30 Minuten) erfolgte. In diesen Fällen zeigte
sein.7 Deshalb ist es möglich, dass diskordante sich gelegentlich im Bereich der Testbande ein
Antigen-Befunde im Wesentlichen bei Patient*in- schwacher und verschwommener Strich. Bei Wie-
nen auftreten, bei welchen nur wenig oder gar kein derholung des Tests und ordnungsgemäßem Able-
replikationsfähiges Virus vorhanden und somit nur sen war dieser nicht mehr vorhanden.
geringe bzw. keine Kontagiösität gegeben ist.3 Wich-
tig ist hierbei zu erwähnen, dass der Viruslast Zusammenfassend sind SARS-CoV-2-Antigen-Tests
anstieg steiler verläuft als der Viruslastabfall. Des- aufgrund ihres Point-of-Care-Ansatzes, der einfa-
wegen dauert die Phase des Viruslastabfalls länger. chen Handhabung und des günstigeren Preises
Dies macht es wahrscheinlicher, dass diskordante eine wertvolle Ergänzung zur RT-PCR-Diagnostik.
Antigenbefunde aus der Phase des Viruslastabfalls Sie erkennen mit ausreichender Sicherheit
stammen, so dass sie öfter bei Personen auftreten, SARS-CoV-2-Infektionen bei symptomatischen
welche wenig oder gar kein replikationsfähiges Patient*innen und in Proben mit niedrigen Ct-Wer-
Virus mehr aufweisen.10 Ob und mit welcher
ten in der RT-PCR. Als Einzeltestung bei asympto-
Genauigkeit Antigen-Tests das infektiöse Intervall matischen Patient*innen ist ihre Wertigkeit dage-
von COVID-19-Patient*innen bestimmen können, gen deutlich eingeschränkt. Hier sollten repetitive
ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht klar.11 Bei Antigen-Testungen (z. B. im Abstand von 24 – 48 h)
symptomatischen Patient*innen zeigte der Antigen- oder primär PCR-basierte Verfahren zur Anwen-
Test eine hohe Übereinstimmung mit dem dung kommen.
RT-PCR-Ergebnis und kann daher eingesetzt wer-
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bestehen.Sie können auch lesen
