Monofollikuläre Stimulationen Möglichkeiten in der Praxis - Wann, was, wie? 28.05.2016

Monofollikuläre Stimulationen
  Möglichkeiten in der Praxis
             Wann, was, wie?

28.05.2016                Dr. Mischa Schneider

Gliederung

•   Indikationen für eine monofollikuläre Stimulation
•   Clomifencitrat und Letrozol
•   Gonadotropine und ihre Funktion
•   Praxis der Stimulation
•   Kosten
•   Fallbeispiele

Indikationen
•   Ovulatorischer Sterilitätsfaktor
     • Oligo-/Amenorrhoe
        • PCO-Syndrom (häufigste Ursache, 5-10% der Frauen)
        • Hypo- oder normogonadotroper Hypogonadismus
     • Unspezifische Eireifungsstörung, anovulatorische Zyklen
•   Unspezifische Sterilitätsfaktoren
     • Unerklärte Sterilität, meist mit Insemination
     • Alter?

Sekundäre Amenorrhoe
Hypogonadotropinämie      Normogonadotropinämie          Hypergonadotropinämie
    FSH ê, E2 ê                FSH ≈, E2 ≈                   FSH é, E2 ê

                                 PCOS?
 Endokrine Ursache?
                            è Hormone, TVUS                      Prämature
èHCG, TSH, Prolaktin
                           Asherman-Syndrom?             Ovarialinsuffizienz (POI)?
 Hypophyseninsuff.?
                          èTVUS, Hormone, HSK              èAFC, AMH, (FSH)
   è LH-RH-Test
                            Retrograde Mens.?

                        Kein PCOS       PCOS
HMG ab 2.-5. ZT                                                  Hormonersatz?
  Evtl. GnRH                                                      Eizellspende?
                                       Evtl. Metformin
 Lutealphasen-      Clomifencitrat                              (Gonadotropine)?
                                        Clomifencitrat
    support        FSH ab 2.-5. ZT
                                           Letrozol          Gyn. Endokrinologie und
                   HMG ab 2.-5. ZT
                                       FSH ab 2.-5. ZT       Repro. Med; von Wolff, 2013

Die ovarielle Stimulation

                    (Mehr) reifere Eizellen

Höhere Befruchtungschancen          stabilere Lutealphase

             (höhere) Schwangerschaftschancen

          TIMING !

Voraussetzungen
• Optimierung der Ausgangslage
   • Normalisierung des Gewichts (BMI >18 und

Clomifenzitrat - Serophene
•   Nichtsteroidales Triphenyläthylenderivat
•   Selektiver Östrogen-Rezeptor Modulator
     Ø Blockiert E2-Rezeptor an Hypophyse è FSHé, LHé
     Ø Blockiert E2-Rezeptor am Endometrium und Cervix è
        Endometriumproliferationê, Dysmukorrhoe
     Ø Halbwertszeit: Wochen!
•   Nebenwirkungen:
     • Vasomotorische Probleme (Hitzewallungen)     10%
     • Kopfschmerzen                                5%
     • Cave: Visus è Notfall

Clomifenzitrat - Serophene
+ Billig
+ Einfaches Monitoring, dies aber OBLIGAT
+ Belastung für Patientin gering

- Antiöstrogener Effekt auf Endometrium / Cervix
- Clomifen-Resistenz

•   Dosierung:   1 Tabl. à 50mg 2.-6. ZT oder 3.-7. ZT
                 Steigerung auf 100mg oder 150mg tägl. möglich
                 Maximal 6 Zyklen

Aromatasehemmer - Letrozol
•   Androgene Aromatase Östrogene è Östrogeneê, FSHé, LHé

+   Halbwertszeit 45 Std.
+   Kein direkter oder indirekter antiöstrogener Effekt
+   Intakter feed-back (Ovar zu Hypophyse) è physiologischere Stim.
+   Weniger Mehrlinge è Rekrutierung nur eines Follikels
+   Weniger Nebenwirkungen (10% Hitzewallungen)

-   Teurer (und nicht Kassen zulässig)
-   Off label use (Dokumentation)

Legro et al. – NEJM 2014

Legro et al. –
NEJM 2014

Legro et al. – NEJM 2014

Aromatasehemmer - Letrozol
•   Folglich: Letrozol first line (!) beim PCOS
•   Bessere Ovulationsrate, SSR und life birth rate unabhängig von BMI
•   Gleiche Fehlbildungsrate
•   Auch geeignet für CC-Versager

•   Dosierung: 2x 2.5mg 2. – 6. oder 3. – 7. Zyklustag

Funktion der Gonadotropine
•   FSH         è Follikelrekrutierung
                è Follikelreifung

    Androgene Aromatase Östrogene, Induktion von LH-Rezeptoren

•   LH (HCG)     è Ovulation
                 è Ausbildung des Gelbkörpers
    Induktion der Androgen-Synthese (Follikelphase)
    Induktion der Progesteron-Synthese (Lutealphase)

Gonadotropine
FSH: rekombinant (Hamster-Zellen), Biosimilar
LH:     rekombinant (Hamster-Zellen)
Fixe Mischung aus rekombinantem FSH und LH

HMG: Humanes Menopausen Gonadotropin
     èurinär gewonnenes Hormon

HCG:   Humanes Choriongonadotropin
       • Urinär
       • Rekombinant

Gonadotropine

Gonadotropine
+ Wirkungsvoller als Serophene und Letrozol
+ Kein antiöstrogener Effekt
+ Dosisanpassung möglich

-   Teurer (aber Kassen zulässig)
-   Instruktion und Monitoring nötig, Belastung für Patientin
-   Vorzeitiger LH-Anstieg möglich

K. Peeraer et al., Hum Reprod. (2015) 30 (5)

Gonadotropine
•   Indikationen
     • Hypogonadotrope Amenorrhoe (FSH-LH-Kombination)
     • Clomifen-Resistenz
     • Dysmukorrhoe oder ungenügender Endometriumaufbau
        unter Clomifen
     • Inseminationsbehandlung
     • (Stimulation für IVF / ICSI)

Gonadotropine
•   Behandlung
    •   Kontrolle 2. bis 4. Zyklustag inkl. TVUS
    •   Instruktion der Patientin
    •   Startdosis 37.5 - 75E (selten 25E) s.c. tägl. jeweils abends
    è    Zusammenarbeit mit anderen Ärzten/Zentren möglich

Überwachung 1
• Kontrolle normalerweise nach 7 Injektionen / Tagen
   - Ausnahme bei bekannt kurzen Zyklen
Ø TVUS: Grösse/Anzahl der Follikel, Dicke/Struktur des
  Endometriums
Ø Evtl. E2 im Serum
Ø Allenfalls Dosisanpassung
   • Bei PCO-Patientinnen langsam und in kleinen Schritten
   • Steigerung bei kleinen Follikeln (

Überwachung 2
•   Weitere Kontrolle
    • Bei normaler Stimulation wächst Leitfollikel (>10mm)
       1.5-2mm täglich
    • Kurz vor (oder am Tag) der zu erwartenden Ovulation

•   Ovulationsinduktion:
     • Leitfollikel >18mm
     • Max. 2-3 Follikel > 12mm
     • Endometrium ≥ 7.5mm

Überwachung 3

Überwachung

Ovulationsinduktion
•   LH-Peak oder HCG induziert:
     • Letzte Oocytenreifung
     • Ovulation (nur bei reifem Follikel!)
     • Umwandlung Follikel è Corpus luteum

Ø Spontaner Peak: BE für E2 (800-1000pmol/l) und LH (abh. v. Labor)

Ø Induktion mit HCG
   • Choriomon 5‘000E, Pregnyl 5‘000E oder Ovitrelle (250ug) s.c.
   • Ovulation 36 – 42 Std. nach Injektion

Kosten 1
•   Serophene 10 stk.   Fr. 14.70
•   Letrozol 30 Stk.    Fr. 83.70
•   Gonadotropine       Fr. 235.00 - 450.00

•   Stimulationskosten
     • Serophene-Zyklus         Fr. 240.- bis Fr. 340.-
     • Letrozol-Zyklus          Fr. 30.- bis Fr. 70.- zusätzlich
     • Zyklus Gonadotropine     Fr. 600.- bis Fr. 1200.-
     • Insemination             Fr. 500.- zusätzlich

Kosten 2
•   Spezialitätenliste
     • Kostenübernahme nur nach vorgängiger endokrinologischer
       Untersuchung
     • Besondere Gutsprache durch KK (Vertrauensarzt)
     • Max. Behandlungsdauer 1 Jahr (z.T. 12 Zyklen)

•   CAVE:
     • 1 Packung Serophene auf KK abgerechnet reicht, damit die
       Patientin in die Behandlunsdauer von 1 Jahr „eintritt“ !
     Ø Serophene bei Testzyklus soll Patientin selber bezahlen!

Take Home Message 1

•   Monofollikuläre Stimulation in Stufen aufgebaut
     1) Tabletten: Letrozol als first line beim PCOS
     2) Gonadotropine
•    Indikation wichtig, Monitoring genauso wichtig!
     - TVUS als wichtigstes Werkzeug
     - Keine Stimulation ohne Monitoring !
•    Dosisanpassung in Schritten

Take Home Message 2
•   Ovulation mit/ohne Induktion für Timing wesentlich
•   Evtl. Lutealphasenunterstützung
•   Aufklärung der Patientin
    - Ablauf, Chancen, Risiken
    - KOSTEN!
•   Vorgängige Kostengutsprache bei KK einholen

Beispiel Gonadotropine
      34jährige Patientin mit Zyklen à 28d, Vorbereitung für IUI
    Zyklustag   Einheiten HMG   Ovar rechts   Ovar links   Endometrium
3               37.5
4               37.5
5               37.5
6               37.5
7               37.5
8               37.5
9               37.5
10              Procedere       12mm          Klein        6mm

Beispiel Gonadotropine

 Zyklustag   Einheiten FSH   Ovar rechts   Ovar links   Endometrium
10           37.5            12mm          Kleine       6mm
11           37.5
12           37.5
13                           18 / 9mm      12 / 9mm     9mm

     E2: 1200pmol/l
     LH: 8.4 U/l
     è Injektion von Choriomon 5‘000U s.c. abends
     è Insemination am übernächsten Morgen

Beispiel Gonadotropine
      34jährige Patientin mit Zyklen à 28-35d, kein PCOS
    Zyklustag   Einheiten FSH   Ovar rechts   Ovar links   Endometrium
3               37.5
4               37.5
5               37.5
6               37.5
7               37.5
8               37.5
9               37.5
10              Procedere       Kleine        Kleine       3-4mm

Beispiel Gonadotropine
     Zyklustag   Einheiten FSH   Ovar rechts   Ovar links   Endometrium
10               37.5è75
11               75
12               75
13               75
14               75
15               75
16               75
17               Procedere       19            15/11mm      8mm

       E2: 1700pmol/l ; LH: 13 U/l
       è Choriomon 5‘000U s.c. abends
       è GV am nächsten und übernächsten Abend

Beispiel Gonadotropine

    Zyklustag   Einheiten   Ovar rechts   Ovar links   Endometrium
                FSH
3               37.5
4               37.5
5               37.5
6               37.5
7               37.5
8               37.5
9               37.5
10              Procedere   viele         viele        3-4mm

Beispiel Gonadotropine

 Zyklustag   Einheiten   Ovar rechts   Ovar links    Endometrium
             FSH
10           37.5è50
11           50
12           50
13           50
14           50
15           50
16           50
17           Procedere   Viele, max.   Viele, max.   8mm
                         10mm          10mm

Beispiel Gonadotropine
 Zyklustag    Einheiten FSH   Ovar rechts   Ovar links     Endometrium
17            50è75
18-24         75
25            Procedere       Viele, max.   Viele, max.    9mm
                              10mm          10mm

25            75è150
25-31         150
32            Procedere       16/16/14mm    15/15/15/13/   12mm
                                            12mm

        Ø Abbruch, nur geschützter Geschlechtsverkehr
        Ø „Stimulationsschwelle zw. 75 und 150E
        Ø Evtl. Kombination von Letrozol und FSH

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit