Neu zugelassene COVID-19- Impfstoffe (Astra Zeneca) - infektiologie.co.at
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Neu zugelassene COVID-19-
Impfstoffe
(Astra Zeneca)
Markus Zeitlinger
Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie
Disclosure
• Affiris • GSK
• AGES/BASG • Janssen
• Aicuris • Kwizda
• Allecra • Lundbeck
• ApepticoAstellas • Merck
• Astra Zeneca • MSD
• Basilea • Nabriva
• Baxter • Novartis
• Bayer
• Novo Nordisk Pharma
• Celerion
• Pantec
• Debiopharm
• Pfizer
• Dr. Reddy’s Laboratories
• EGIS • Ratiopharm Generics
• EMA • Roche
• Eumedica • Sandoz
• Gebro • Shionogi
• Gilead • Thea Laboratories
• Union Therapeutics
Gemeinsam durch die Verwirrung
Ärzte-Rebellion wegen Impfung am Wiener AKH Skepsis vor der Infoveranstaltung • Markus Zeitlinger, Leiter der Uni-Klinik für Klinische Pharmakologie, referiert dabei über die "Fakten zum Impfstoff AstraZeneca", Heinz Burgmann, Leiter der Abteilung für Infektionen, über die Wichtigkeit der Impfung. "Sie werden versuchen, einen schlechten Impfstoff gut zu verkaufen und Personen zu blenden, dass man auch mit AstraZeneca einen ausgezeichneten Impfschutz aufweisen wird", befürchtet der Insider,
Was ich nicht tun werde • Ihnen irgendetwas verkaufen • „Überzeugungsarbeit“ leisten • Kann nichts über Verträge und Impfstoffkontingente sagen • Keine politische Debatte führen wer welchen Impfstoff bekommen soll
• Vorläufige Zulassung (Conditional Marketing Authorisation) • Nicht zu verwechseln mit „Notfallzulassung“
Conditional Marketing Authorisation “Notfallzulassung”
Zentrale Zulassung Nationaler Prozess (keine Zulassung)
• positiver Risk-Benefit • Ausnahmegenehmigung, eine bestimmte
Charge befristet zu verwenden.
• besteht die Möglichkeit Daten
nachzuliefern (sonst “Exeptional • befristete Anwendung in Notfallzeiten
Circumstances”) eines nicht zugelassenen Arzneimittels
• ”Unmet medical need” • Gesundheitsministerium per Verordnung
nach den Paragrafen 8 und 94 des
• Benefit der unmittelbaren Verfügbarkeit Arzneimittelgesetzes
überwiegt dem Risiko noch nicht alle Daten
zu kennen • Krieg, terroristische Anschläge oder eine
Pandemie als mögliche Gründe
Gültig für 1 Jahr
EU Label Indikation COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca ist indiziert zur aktiven Immunisierung zur Vorbeugung von COVID 19, verursacht durch SARS CoV 2, bei Personen ab 18 Jahren. Dosierung • 2 separate Dosen zu je 0,5 ml • Eine Dosis enthält 2,5 x 108 infektiöse Einheiten • Die zweite Dosis sollte zwischen 4 und 12 Wochen nach der ersten Dosis verabreicht werden
Handhabung und Lagerung
Haltbarkeitsdauer
• Ungeöffnetes Durchstechflasche: 6 Monate
• Geöffnete Durchstechflasche:
• Nach dem ersten Öffnen (vom Zeitpunkt der Durchstechung der bis zur Verabreichung)
• Bei Raumtemperatur: nicht mehr als: 6 Stunden (bis zu 30℃)
• In einem Kühlschrank (2 bis 8 °C): 48 Stunden.
• Die Durchstechflasche kann wieder gekühlt werden
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung
• Nicht einfrieren
• Ampullen im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen
Administration
• Jede Dosis wird durch Aufziehen von 0,5mL aus einer Durchstechflasche
mit AZD1222 in einer sterilen Spritze zubereitet.
• AZD1222 wird als intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel verabreicht.
Auszug aus
Die Adenovirus Vektor Plattform (ChAdOx1)
• Der Impfstoff basiert auf einem Schimpansen Adenovirus Vektor entwickelt vom Jennes
Institut an der Universität von Oxford
• Chimpanzee
• vermeidet Probleme mit bereits bestehender Immunität gegen menschliche Adenoviren
• Adenovirus Vector
1
• nicht replizierend
• enthält genetische Information (DNA) des vollständiges Spike Protein von SARS CoV-2
• Oxford 1
• langjährige Erfahrung mit viralen Vektoren
• erste Daten zur klinischen Sicherheit lagen bereits vorWelche Studien gibt es überhaupt bis jetzt? Dazu kommt COV005 (Süd Afrika) und „US-Study“
Phase II (COV002) Antikörperantwort in allen
Altersgruppen
• vergleichbare Antikörper Antwort über alle Altersgruppen hinweg
• Antikörperantwort wurde durch eine zweite Dosis verstärkt
Antikörperspiegel neutralisierende Antikörper
Antikörper-Titer, welche Virus
10000
zu 80% neutralisieren
Antikörper Titer
1000 1000
18–55 Jahre (2D)
100 56–69 Jahre (1D)
100
56–69 Jahre (2D)
≥70 Jahre (1D)
≥70 Jahre (2D)
10 10
0 28 42 56 56 0 28 42
1.Dosis 2.Dosis 1.Dosis 2.DosisPhase II (COV002) T-Zell Antwort in allen Altersgruppen
• vergleichbare T-Zell Antwort über alle Altersgruppen hinweg
• T-Zell wurde von zweiter Dosis nicht beeinflusst
18–55 Jahre (SD/SD)
56–69 Jahre (LD/LD)
≥70 Jahre (LD/LD)
56–69 Jahre (SD/SD)
1000 ≥70 Jahre (SD/SD)
Spot forming cells
300
100
0 14 28 42
1.Dosis 2.Dosis• 11.000 Personen in 3 (4) Studien • 4-12 Wochen • LD/SD und SD/SD
• Falldefinition
• PCR
• Symptome (Fieber, Husten, Luftnot,
Anosmia, Ageusia)
• 30 vs. 101 Fälle (70%)Schwere Fälle
Biontech Facts Wirkung • 44.000 Teilnehmer • 162 vs. 8 Fälle (über 90%) • Schwere Fälle: 9 vs. 1 Fall (90%?) • Nach der 1. Dosis ca. 50% Schutz (82 vs. 39 Fälle)
Moderna Facts • 30.000 Teilnehmer • 94% Effektivität (185 vs. 11) • Über 65 Jahren: 86% Effektivität • Schwere 30 vs. 10 • > 14 days nach 1. Dosis 90% Effekt (cave Dauer)
Geringere lokale Reaktionen bei >55-Jährigen
Schüttelfrost Müdigkeit Fieber >38° fiebrig Kopfweh Gelenksschmerzen Unwohlsein Muskelschmerzen Übelkeit
18-55 Jahre
%
56-69 Jahre
%
>70 Jahre
%
Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der ImpfungGeringere Reaktionen bei der 2. Dosis
Schüttelfrost Müdigkeit Fieber >38° fiebrig Kopfweh Gelenksschmerzen Unwohlsein Muskelschmerzen Übelkeit
18-55 Jahre
%
56-69 Jahre
%
>70 Jahre
%
Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der Impfung Tage nach der ImpfungKontraindikationen • Überempfindlichkeit • Bestandteile • Vorsicht: Vorgeschichte von irgendeiner Anaphylaxie • Schwangerschaft • Kontraindikation gegen intramuskuläre Impfung (muss im wegen Replikation)
Biontec Moderna
Astra Zeneca
((4- • Lipid SM-102
• Histidin
Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-
• Cholesterin
6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) • Histidinhydrochlorid-
(ALC-0315) • 1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3- Monohydrat
Phosphocholin (DSPC)
2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N- • Magnesiumchlorid-Hexahydrat
ditetradecylacetamid (ALC-0159) • 1,2-Dimyristoyl-rac-Glycero-3-
• Polysorbat 80 (E 433)
Methoxypolyethylenglykol-
Colfoscerilstearat (DSPC) • Ethanol
2000 (DMG-PEG2000)
Cholesterol • Sucrose
• Trometamol
Kaliumchlorid • Natriumchlorid
• Trometamolhydrochlorid
Kaliumdihydrogenphosphat • Natriumedetat (Ph.Eur.)
• Essigsäure
Natriumchlorid
• Natriumacetat-Trihydrat
Natriummonohydrogenphosphat
• Sucrose
2H2O
SaccharoseSubgruppen…
Mutationen… • Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do TheyMean? (JAMA Published online January 6, 2021)
Weiterentwicklung der UK Studie COV002 • zu diesem Zeitpunkt 250 Fälle • Grundsätzlich ist die Studie dafür konzipiert
9-fach geringere Virus Neutralisations-Aktivität vs. B.1.1.7
Phase III –Effektivität Britische Variante B.1.1.7
Symptomatische COVID-19-Fälle > Effektivität
AZD1222 Kontrollgruppe
14 Tage nach der zweiten Dosis (95% CI)
Virus Variante
B1.1.7 7/4236 27/4270 74.6% (41.6%, 88.9%)
Andere Varianten 12/4236 74/4270 84.1% (70.7%, 91.4%)Und B. 1.351? (“Südafrika“)
• Early data from the small Phase I/II COV005 trial in South Africa has shown limited
efficacy against mild disease, primarily due to new SARS-CoV-2 B.1.351 (South African)
variant.
• The study was not able to properly ascertain efficacy against severe disease and
hospitalisation, given the participants were predominantly young, healthy adults with
an average age of 31 years (and only 2000 HV).
• No severe disease or hospitalisation was observed in vaccine or control participants.
• Oxford University and AstraZeneca have started adapting the vaccine against this
variant and will advance rapidly through clinical development so that it is ready for Q4
delivery should it be needed.
ChAdOx1 nCov-19 provides minimal protection
against mild-moderate COVID-19 infection from
B.1.351 coronavirus variant in young South African
adults | University of OxfordAndere gegen 1.351? • Novavax: • 90% Gesamt-Aktivität, 85% B.1.1.7 (56 vs. 6) und ca. 50% B. 1.351 (29 vs. 15) • Janssen: • 66% Gesamt-Aktivität und „weniger gegen südafrikanische Variante“ • Pfizer • In-vitro Neutralisations Tests – „reduziert aber ausreichend“ • Moderna • In-vitro Neutralisations Tests - „reduziert aber ausreichend“
Verteilung der Populationen der „beiden anderen“: • Moderna: “This phase 3 randomized, observer-blinded, placebo-controlled trial was conducted at 99 centers across the United States.” • Pfizer:
Dauer zwischen 1. und 2. Teilimpfung
Phase III (COV002, COV003) Immunantwort in Abhängigkeit des Dosisintervalls
Phase III – Höhere Effektivität bei längerem Dosisintervall
• 332 Fälle
• 84 vs. 248 (67%)
Symptomatische COVID-19-Fälle > 14 Tage Effektivität
AZD1222 Kontrollgruppe
nach der zweiten Dosis (95% CI)
Zeit zwischen erster und zweiter
Standarddosis
< 6 Wochen 35/3900 76/3860 54.9% (32.7%, 69.7%)
6-8 Wochen 20/1103 44/1004 59.9% (32.1%, 76.4%)
9-11 Wochen 11/905 32/957 63.7% (28.0%, 81.7%)
> 12 Wochen 8/1293 45/1356 82.4% (62.7%, 91.7%)Phase III –Effektivität zwischen 1. und 2. Dosis
• 3 Wochen nach 1. Teilimpfung in den ersten 90 Tagen einen Schutz vor primär
symptomatischem COVID-19 von 76 % (95%CI, 59 %, 86 %)
Symptomatische COVID-19-Fälle > 21 Tage nach
AZD1222 Kontrolle Effektivität (95% CI)
einer einzelnen Standarddosis
Zeit seit der ersten Standarddosis
22 bis 30 Tage 7/ 9257 30/ 9237 77% (47%, 90%)
31 bis 60 Tage 6/ 7147 22/ 7110 73% (33%, 89%)
61 bis 90 Tage 4/ 2883 19/ 2974 78% (36%, 93%)
22 bis 90 Tage 17 71 76% (59%, 86%)Das Alter… EPAR: “There were not enough results in older participants (over 55 years old) to provide a figure for how well the vaccine will work in this group. However, protection is expected, given that an immune response is seen in this age group and based on experience with other vaccines; as there is reliable information on safety in this population, EMA’s scientific experts considered that the vaccine can be used in older adults” https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries- opinion/covid-19-vaccine-astrazeneca
Phase III - Effektivität >65
Effektivität
AZD1222 Kontrolle p-Wert
(95% CI)
Symptomatische COVID-19-Fälle
≥ 15 Tage nach der 2. Standarddosis 4/703 (0.57) 8/680 (1.18) 51.9 (-60.0-85.5) 0.233
≥ 22 Tage nach Dosis 1 6/945 (0.63) 13/896 (1.45) 55.9 (-16.1-83.2) 0.097
Hospitalisierungen - -
≥ 15 Tage nach der 2. Standarddosis 0/703 1/680 (0.15)
• Altere hatten in COV002 (UK) kürzeren Abstand als jüngeren – Ursache für
weniger Effekt?Sterile Immunität?
Phase III – Asymptomatische Fälle in COV002 (UK)
• Zu wenige Fälle
• Ev gibt es einen Trend für bessere Wirkung bei längerem Abstand der Teilimpfungen
Asymptomatische COVID-19-Fälle > 14 Tage Effektivität
Fälle AZD1222 Kontrolle
nach der zweiten Dosis (nur COV002) (95% CI)
Zeit zwischen erster und zweiter
Standarddosis
< 6 Wochen 17 9/728 (1.2%) 8/733 (1.1%) -11.4% (-189.2%, 57.1%)
6-8 Wochen 21 14/528 (2.7%) 7/476 (1.5%) -80.4% (-348.1%, 27.4%)
9-11 Wochen 17 6/599 (1.0%) 11/666 (1.7%) 39.9% (-62.3%, 77.8%)
≥12 Wochen 28 12/837 (1.4%) 16/876 (1.8%) 22.8% (-63.3%, 63.5%)Phase III – Viruslast (Ct-Werte) nach Impfung • Die Viruslast (Ct-Werte) bei geimpften Teilnehmern war etwas geringer als bei der Kontrollgruppe • geimpften Teilnehmer waren für einen kürzeren Zeitraum PCR-positiv • Primär symptomatische Fälle hatten eine höhere Viruslast als asymptomatische und waren über einen längeren Zeitraum PCR-positiv (p
Empfehlung Nationales Impfgremium • Das NIG empfiehlt die Anwendung des AZ Impfstoffes in der Altersgruppe der 18-64 Jährigen. • Für die Altersgruppe 65+ sind die immunologischen und Sicherheitsdaten vergleichbar gut wie bei den jüngeren Personen. Aufgrund der kleinen Gruppengröße und der niedrigen Zahl aufgetretener Erkrankungsfälle ist für diese Altersgruppe zum jetzigen Zeitpunkt (!) keine sichere Aussage zur Wirksamkeit möglich. • Das NIG geht aber davon aus, dass beim Vorliegen von weiteren Daten (entsprechende Studien sind derzeit u.a. in USA und UK im Laufen) eine uneingeschränkte Empfehlung ausgesprochen werden kann.
Empfehlung Nationales Impfgremium • Bereits 3 Wochen nach der ersten Dosis beginnt die Schutzwirkung. Für einen vollen, anhaltenden Schutz ist die 2. Dosis notwendig • Eine bessere Immunogenität und Schutzwirkung zeigte sich bei längeren Impfabständen zwischen 1. und 2. Dosis. Das NIG empfiehlt daher einen bevorzugten Impfabstand von 11-12 Wochen.
Mein Fazit
• Mit 70% (+/-) Schutzrate eine Vakzine die Anforderungen von EMA und WHO
deutlich erfüllt
• Es besteht eine Datenlücke bei älteren Patienten
• Keine schweren Erkrankungen in Verumgruppe (100% Schutzrate?)
• Alle Impfstoffe eignen sich als „Grundimmunisierung“
• Bei allen Impfstoffen wissen wir nichts über Langzeitschutz, insbesondere auch
nicht im Umfeld der „Mutationen“
• Wir haben keine Daten die einen direkten Vergleich zwischen Impfstoffen erlauben
• Kein anderes Vakzin bei dem Daten so stark (in positiven und negativen Sinn)
überinterpretiert wurden
Markus Zeitlinger
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