Phagozytose, Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMPs), Pathogen Pattern Receptors, Komplement - Grundlagen der Immunologie
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Grundlagen der Immunologie
5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr
Ruhr-Universität Bochum, HMA 20
Phagozytose, Pathogen Associated
Molecular Pattern (PAMPs), Pathogen
Pattern Receptors, Komplement
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Antigen Immunisierung
Haut / Schleimhaut
Dendritische Zelle
(APZ)
Phagozytose
Phagozyten
Makrophagen (im Gewebe (einkernig)) Neutrophile Granulozyten
(Entwicklung)
=
PMN=polymorphkernige
Monozyten (im Blut) neutrophile Leukozyten (nur
im Blut, nicht im Gewebe)
• langlebig
• bei Aktivierung werden • kurzlebig
Cytokine* und andere Mediatoren
freigesetzt, die u.a. neutrophile
Granulozyten anlocken
*wichtig für lokale Entzündungsreaktionen und Vermittlung der induzierten,
nichtadaptierten Reaktion
Monozyten-/ Gehirn
Makrophagen- Mikroglia-
Zellen
Systems
Alveolarmakrophagen
Leber
Kupffer-
Milzmakrophagen
Stern- Zellen
Niere
Blutmonozyten
Mesangiale
Phagozyten
Lymphdrüse
residente und
umlaufende
Makrophagen
Vorläufer im Knochenmark Synoviale
Osteoklasten A-Zellen
Pro Tag 100 g Granulozyten
(ca. 1011 Zellen)Pluripotente hämatopoetische
Stammzelle Aktivierter Makrophage
KM Blut Gewebe
Myeloide Vorläuferzelle
Monozyt Makrophage
IFN-g
(aus T-Zellen:
CD4 und CD8;
NK-Zellen)
CSF and G-CSF M-CSF
(aus Fibroblasten, (aus Fibroblasten,
Endothel- und Endothel- und
Neutrophile
Zelle Epithelzellen) Epithelzellen)Phagozytose
PAMPs eines bestimmten Bakteriums binden z. B. an den
Mannose-Rezeptor. Dies löst eine Phagozytose aus.
Mannose-RezeptorUmhüllung (Engulfment) des Rezeptor-
BakteriumkomplexesBildung eines Phagosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)Entstehen eines Phagolysosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)Lysozym verdaut Bakterienwand und die übrigen Anteile
der Bakterienzelle durch saure HydrolyseIntrazellulärer Verdau der Pathogene durch:
Ansäuerung pH = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid
Toxische O2-Derivate O2-(Superoxid), H2O2(Wasserstoffperoxid), 02(Singletsauerstoff), OH-
(Hydroxylradikal), OCl- (Hypohalit)
Toxische Stickoxide Stickstoffoxid NO
Antimikrobielle Peptide Defensine, kationische Proteine
Enzyme Lysozym - löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf
Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter
Kompetitoren Laktoferrin – bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes ProteinOpsonisierung
Antikörper vermittelte Phagozytose
Antikörper vermittelte Phagozytose
Pathogen Associated Molecular
Pattern (PAMPs)
Pathogen Pattern Receptors
(PPRs)
Pathogen Recognition
Receptors (PRRs)Zwei Signalmodell
Gefahrensignal (z.B. LPS) Antigen
APC
Naive T-Zelle.. Makromoleküle sind sich wiederholende Muster
Die „Toll Familie“ und PAMPs von Gram-negativen Bakterien
Proteine Membran Lipide Nicht-modifizierte Nucleinsäuren
TLR9
TLR7 TLR8
TLR3
TLR5 TLR11 TLR2/6/1
TLR4
MD-2
Nod1Struktur des Respiratorischen Syncytial Virus (RSV)
Die „Toll Familie“ und PAMPs von Viren
dsRNA ssRNA
Proteine Membran Lipide Nicht-modifizierte Nucleinsäuren
TLR9
TLR7 TLR8
TLR3
TLR5 TLR11 TLR2/6/1
TLR4
MD-2
Nod1PPR (pathogen pattern receptors) auf Makrophagen binden
bakterielle und virale (Oberflächen)-Moleküle.
(PAMPs = pathogen associated molecular pattern)
Mannose-Rezeptor
LPS-Rezeptor (CD14)
CD11c/CD18
Toll-like-Rezeptoren
Glykan-Rezeptor
scavenger-Rezeptor
Sialinsäure-LigandPAMPs sind: • Endotoxin (Lipopolysaccharid = LPS) auf gram-negativen Bakterien • Lipoteichonsäure auf gram-positiven Bakterien • Peptidoglykan in allen Zellwand tragenden Bakterien • Glykopeptan aus Mykobakterien • CpG-Nukleotide von bakterieller DNA • Doppelsträngige RNA (dsRNA) aus Viren
LPS
LBP
CD14
TLR4LPS
LBP
CD14
TLR4LPS
LBP
CD14
TLR4LPS
LBP
CD14
TLR4LPS
LBP
CD14
TLR4
IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12
Fieber, Anlocken von Lokale Akute Phase Differenzierung
T-Zell und Neutrophilen Entzündung, Proteine, T-Zellen;
Makrophagen- und T-Zellen Gefäß- Wachstum Aktivierung
aktivierung erweiterung, B- und T-Zellen NK-Zellen
Adhäsion von
Thrombozyten„IRAK-M ist ein negativer Regulator für TLR-signaling“
und so vermittelt er LPS Toleranz
(Kobayashi, K. et al. 2002 Cell; 110:191-202)
MyD88 unabhängiger Weg
über TIRAP und PKR bei
MyD88 TLR4 TIRAP TOLLIP MyD88
IRAK PKR MyD88 IRAK
IRAK
IRAK-m IRAK-m
TRAF6 TAK1
MEKK1 ECSIT
TAB2
IKKa NIK TAB1
MEK3
IKK
MEKK1 MKK4 MEK6
IKKg
JNK1
p38
NFB
AP-1
IB NFB JNK1 AP-1
ELK-1
ELK-1
IBKomplementsystem
Antigen Antigenaufnahme
Haut / Schleimhaut
Dendritische Zelle
(APZ)
Komplementkaskadeklassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg
Antigen-Antikörper Lektin bindet Mannose Pathogenoberfläche
Komplex auf der
Pathogenoberfläche
C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D
C3-Konvertase
Terminale
C4a, C3a, C5a C3b Komplementfaktoren:
C5b, C6, C7, C8, C9
Entzündungsvermittelnde Bindet an Membranangreifender
Peptide, Anlocken von Komplementrezeptoren Komplex (MAK)
Phagozyten auf Phagozyten
Lyse bestimmter
Opsonierung von Phagozyten und Zellen
Pathogenen
Entfernung von
Immunkomplexenklassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg
Antigen-Antikörper Lektin bindet Mannose Pathogenoberfläche
Komplex auf der
Pathogenoberfläche
C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D
C3-Konvertase
Terminale
C4a, C3a, C5a C3b Komplementfaktoren:
C5b, C6, C7, C8, C9
Entzündungsvermittelnde Bindet an Membranangreifender
Peptide, Anlocken von Komplementrezeptoren Komplex (MAK)
Phagozyten auf Phagozyten
Lyse bestimmter
Opsonierung von Phagozyten und Zellen
Pathogenen
Entfernung von
ImmunkomplexenDer Klassische Weg des Komplementsystems
C1q
C1s
PathogenmembranKlassischer Aktivierungsweg
C1s
C1s C2 spaltet
C2a
C4a C3- Konvertase
spaltet
C4b C2
C4b
C4b
C4 C2b
PathogenmembranAlternativer Aktivierungsweg
(C3-Konvertase in der flüssigen Phase)
C3 C3
(H2O)
spontan
Faktor B
C3
(H2O)
Faktor B Ba
Faktor D
spaltet
C3
(H2O)
Bb
C3- KonvertaseAlternativer Aktivierungsweg
(C3-Konvertase an der Membran)
C3- Konvertase
C3
(H2O)
Bb
spaltet
Faktor D
spaltet
C3
Ba C3- Konvertase
Faktor B
C3a
C3b Faktor B C3b
Bb
C3b
PathogenmembranProteine des alternativen Weges der
Komplementaktivierung
native aktive
Funktion
Komponenten Fragmente
bindet an Pathogenoberfläche, bindet B für
C3 C3b die Spaltung durch D, C3b,Bb ist eine C3-
und C3b2Bb eine C5-Konvertase
Ba kleines B-Fragment, Funktion unbekannt
Faktor B (B) Bb ist das aktive Enzym der C3-Konver-
Bb tase C3b,Bb und der C5-Konvertase
C3b2Bb
Plasmaserinprotease, spaltet B, wenn es
Faktor D (D) D
an C3b gebunden ist, in Ba und Bb
Faktor P Plasmaprotein mit Affinität zur C3b,Bb-
P
(Properdin) Konvertase auf BakterienzellenC5-Konvertase
Klassischer und
MB-Lektin Weg Alternativer Weg
C3 C3b
Bb
C4b
C2b
C3a
C3b
C3b
Opsonisierung
C4b C3b
C2b Bb
C5
C3b C3b
C5-Konvertase C5-Konvertase
C5a C5bTerminale Komplementproteine
C5b, C6, C7, C8, C9
C5b
C6
10 - 16 x
C9
C6 C5b
MAK
(Membran angreifender Komplex)
C7 C8
C6 C7C5b C6
C8
C7C5b
C5b
C6 C9
C7Anaphylatoxine
• C3a Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln
• C4a Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln,
Aktivierung von Mastzellen
• C5a Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln,
Aktivierung von Mastzellen,
Erhöhung der Adhärenz von
Monozyten/Makrophagen an
Gefäßwände und deren Migration ins
GewebeRezeptoren Rezeptor Spezifität Funktionen Zelltypen
des CR1 C3b Zerfall von C3b und Erytrocyten,
C4b, Makrophagen
Komplement- stimuliert Monocyten
systems Phagozytose Leukozyten
Erytrocytentransport B-Zellen
von FDC
Immunkomplexen
CR2 (CD21) C3b, EBV Teil des B-Zellen
B-Zell-Korezeptors FDC
Rezeptor für EBV
CR3 iC3bi Stimuliert Monocyten
(CD11b/CD18) Phagozytose Makrophagen
Leukozyten
CR4 iC3bi Stimuliert Monocyten
(CD11b/CD18) Phagozytose Makrophagen
Leukozyten
Cq1 C1q Bindung von B-Zellen
Immunkomplexen an Monocyten
Phagozyten Makrophagen
Blutplättchen
EndothelzellenSie können auch lesen
