Tumorerkrankungen Welche Bedeutung hat das Immunsystem? 28. Mai 2014 Dr. Volker von Baehr - Inflammatio
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Tumorerkrankungen
-
Welche Bedeutung hat das Immunsystem?
28. Mai 2014
Dr. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin - Potsdam MVZ GbR, Berlin
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, info@inflammatio.de
Gibt es eine "Immune surveillance„ ? Pro: - höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern (d.h. in Phasen reduzierter Immunkompetenz) - einige Tumore kommen bei AIDS Patienten gehäuft vor (Kaposi-Sarkom, Cervix-Ca, Lymphome) - erhöhte Tumorhäufigkeit nach langandauernder Immunsuppression - spontane Tumorregressionen kommen vor - Tumore enthalten typischerweise Infiltrate von Lymphozyten - deutliche Infiltrate erhöhen die Überlebensdauer Contra: - bei bekannten Immundefizienzen (z.B. Athymie in der Maus, AIDS) nur erhöhte Inzidenz Virus-assoziierter Tumore, nicht aber solider Tumore - Trotz sehr gutem Immunstatus können sich Tumore entwickeln oder progressiv wachsen.
Entwickeln immunsupprimierte Patienten mehr Tumore? Statistisch gesehen haben transplantierte immunsupprimierte Patienten eine um den Faktor drei höhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken C. M. Vajdic et al. Int J Cancer. 2009 Oct 15;125(8):1747-54 Nach zehn Jahren Immunsuppression beträgt die Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken 20 %. Kapoor et al.: Drugs 68, 2008, S. 11–19
Dies gilt vor allem für viral bedingte Krebserkrankungen, wie: Kaposi-Sarkom (HHV-8) Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphom (EBV) Leberkrebs (HCV und HBV) Zervix-, Vulva und Vaginalkarzinom (Humane Papillomviren) aber auch für solide Tumoren wie kolorektales Karzinom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, multiples Myelom, Leukämie und das maligne Melanom. A. Gutierrez-Dalmau et al. Drugs 67, 2007, S. 1167–1198. Teilweise wurde nach dem Absetzen der Immunsuppression eine Rückbildung der Malignome beobachtet (z.B. malignes Melanom) T. E. Starzl et al. The Lancet 8377, 1984, S. 583-587
Vajdic CM, van Leeuwen MT Cancer incidence and risk factors after solid organ transplantation. Int J Cancer. 2009 15;125:1747-54.
Krebsinzidenz bei Langzeitimmunsuppression
(Patienten nach allogener Nierentransplantation)
Prävalenz
unter Immunsuppr. Normalbevölkerung Odds-Ratio
Haut (ohne Melanom) 127 5,1 24,7
Endokrine Drüsen 30 2,1 14,3
Mundhöhle, Pharynx 22 1,6 13,8
Cervix, Vulva, Vagina 39 3,6 10,8
NH-Lymphome 25 2,4 10,3
Niere/ Ureter 32 3,5 9,1
Harnblase 26 4,7 5,5
Kolon/ Rektum 38 10,5 3,6
Lunge 30 12,5 2,4
Gehirn 10 4,1 2,4
Prostata 11 5,2 2,1
Melanom 7 4,1 1,7
Mamma 15 13,6 1,1
nach Birkeland, S.A. et al. Int. J. Cancer 60, 183-189 (1995)
Systematic review of melanoma incidence and prognosis in solid organ transplant recipients. Dahlke E., Transplant Res. 2014 May 6;3:10.
Eine klare Beziehung zeigt sich zwischen chronischer Entzündung und Krebs Erreger-bedingt (Bsp.) Human Papillomavirus Cervixcarzinom H. pylori – Gastritis Magenkarzinom/ MALT-Lymphom HBV, HCV Leberkarzinom HHV8 Kaposi-Sarkom Andere Reizfaktoren (Bsp.) UV-Licht Basaliom, Spinaliom der Haut ?? chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kolonkarzinom Zigarettenrauch, Asbest Bronchialkarzinom
Warum ist Chronische Entzündung ein Risikofaktor für
Malignomentstehung ?
Zelluntergang
Zellproliferation
DNS-Synthese
Mutationsrate
Krebsrisiko 
Die genetische Instabilität der Tumorzellen bewirkt das
Versagen der Immunabwehr
Eliminierungsphase
Das Immunsystem erkennt potenzielle Tumorzellen und zerstört sie.
Auslöser sind auffällige Veränderungen der Krebszellen, die als
Tumorantigene vom Immunsystem erkannt werden.
Gleichgewichtsphase
Die Beseitigung der Tumorzellen gelingt nicht vollständig, weil bei
einigen Tumorzellen auffällige (antigene) Eigenschaften verloren gehen.
Diese Zellen verändern sich in einer Art Ausleseprozess weiter
("Immun-Editing„).
Entkommensphase ("Immun-Escape„)
Die Mehrzahl der sich weiter teilenden Tumorzellen hat Veränderungen
„angesammelt“, um der Aufmerksamkeit des Immunsystems ganz zu
entgehen. Der Tumor kann nun ungehindert wachsen.
aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, 991-998, 2002Die Bedeutung der Immunabwehr ist in der frühen Phase
und im Moment der Metastasierung am größten
1g ~ 109 Zellen >10g ~ 1010 Zellen 1kg ~ 1012 Zellen
Ausgangs-
tumorzelle Mikrotumor Klinischer Tumor Endstadium
(Frühdiagnose !)
Metasta-
sierung
maximal
30 Verdopplungen 3 Verdopplungen 7 Verdopplungen
ertragbare
TumormasseTumoren können der Immunüberwachung auf
verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)
1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer
Oberfläche
2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs")
mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte
Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von
Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch
gegen Krebs.
3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die
Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).
4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren (z.B.
TGF-beta)
5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.Das Immunsystem fährt einen Balanceakt !
Das Immunsystem muss:
(krebsartig) entartete, intakte körpereigene Zellen
infizierte und gealterte erkennen aber tolerieren
körpereigene Zellen
effektiv erkennen und Zum Teil sogar dann, wenn
eliminieren sie infiziert (z.B. mit Herpes-
viren) oder strukturell und
funktionell modifiziert sind
(z.B. durch toxische Metalle)
14Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem
(angeboren) (erworben, lernfähig)
Zelluläres Immunsystem
Monozyten Gewebemakrophagen T-Lymphozyten
Granulozyten
- Neutrophile (PMN)
CD4-Lymphozyten CD8-Lymphozyten
- Eosinophile
(Helferzellen)
- Basophile
CD8+CD28+ zytoxische
TH1-Helferzellen
T-Zellen (CTL)
Mastzellen TH2-Helferzellen
CD8+CD28-
Natürliche Killerzellen CD25+/CD127- Treg-Zellen suppressorische T-Zellen
TH17-Helferzellen
B-Lymphozyten
Humorales Immunsystem
Defensine Antikörper
Opsonine
KomplementsystemJede Körperzelle wird permanent vom Immunsystem
kontrolliert.
Zellen die „bekannte“ körpereigene Antigene
präsentieren, werden nicht angegriffen, weil die
entsprechenden T-Lymphozyten in der Reifungsphase
negativ selektioniert wurden
CD4
CD8
Intaktes zelleigenes ProteinInfizierte Zellen werden vom Immunsystem in der
Akutphase erkannt .........
CMV-Virus
CD4
CD8+/
CD28+
IFN-
Perforine
Granzyme... und angegriffen
IFN-
CMV-Virus Perforine
Granzyme
CD4
CD8
IFN-
Perforine
Granzyme... aber in der chronischen Phase in der Regel toleriert
CD4
IFN- Treg
CMV-Virus Perforine
Granzyme TGF-
IL-10
CD4
CD8+/
CD28+
IFN-
Perforine
GranzymeDas gleiche passiert bei Tumorzellen
CD4
CD8
IFN-
Perforine
Transformation GranzymeDie Tumorzelle wird im Idealzustand eliminiert
IFN-
Perforine
Granzyme
CD4
CD8
IFN-
Perforine
Transformation Granzyme.... oder nicht, wenn Treg-Zellen diese Immunantwort
verhindern
IFN- CD4
Treg
Perforine
Granzyme TGF-
IL-10
CD4
CD8
IFN-
Perforine
Transformation GranzymeMehr dazu in 14 Tagen
Interpretation des zellulären Immunstatus im
Rahmen immunstimulierender Therapien bei
Tumorpatienten
11. Juni 2014, 15:00 Uhr
Dr. rer. nat. Cornelia DoebisTumoren können der Immunüberwachung auf
verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)
1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer
Oberfläche
2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs")
mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte
Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von
Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch
gegen Krebs.
3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die
Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).
4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren
(z.B. TGF-beta)
5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem
(angeboren) (erworben, lernfähig)
Zelluläres Immunsystem
Monozyten Gewebemakrophagen T-Lymphozyten
Granulozyten
- Neutrophile (PMN)
CD4-Lymphozyten CD8-Lymphozyten
- Eosinophile
(Helferzellen)
- Basophile
CD8+CD28+ zytoxische
TH1-Helferzellen
T-Zellen (CTL)
Mastzellen TH2-Helferzellen
CD8+CD28-
Natürliche Killerzellen CD25+/CD127- Treg-Zellen suppressorische T-Zellen
TH17-Helferzellen
B-Lymphozyten
Humorales Immunsystem
Defensine Antikörper
Opsonine
KomplementsystemEin Problem entsteht, wenn sich die Tumorzellen der Kontrolle
durch CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten durch fehlende
MHC-I-Expression entziehen !
CD80/86 CD28
Tumorzelle
CD8+ keine Aktivierung, d.h.
T-zytotoxisch Toleranz gegenüber der
-spezifisch körpereigenen Zelle
kein MHC-I
keine Präsentation des Tumorantigens
Auch Viren wie CMV und EBV nutzen diesen
„escape“ – Mechanismus in dem sie die MHC-I-Expression
ihrer Wirtszellen herabregulieren.!
Tumorzelle CD80/86 CD28 Kein Zelltod
CD8+ CD8+ Lymphozyten können
T-zytotoxisch MHC-I-negative Zielzellen
-spezifisch nicht attackieren
kein MHC-I
NK-Zell- Aktivierender
Zelltod
Ligand Rezeptor Für NK-Zellen ist es das
Tumorzelle Aktivierungssignal, wenn
NK-Zelle
der KIR-Rezeptor
„ins Leere“ greift
Inhibitorischer
Rezeptor (KIR)
NK-Zell- Aktivierender
„Gesunde“ Ligand Rezeptor Kein Zelltod
Körperzelle NK-Zelle Intakte Körperzellen die
MHC-I exprimieren, werden
Inhibitorischer
von NK-Zellen nicht
MHC-I
Rezeptor (KIR) attackiertNK-Zellen lösen über 2 Wege die Apoptose der Zielzelle aus
1. Perforin-/Granzyme-Weg
NK-Zell- Aktivierender
Ligand Rezeptor
Tumorzelle Perforin öffnet Zellmembran,
NK-Zelle
Granzyme wird internalisiert
und induziert in der Zielzelle
Inhibitorischer
Rezeptor (KIR) die Apoptose
Perforin-/Granzymeeffekt unter
NK-Zell- Aktivierender zusätzlicher
Ligand Rezeptor Vermittlung eines Antikörpers
Tumorzelle
NK-Zelle
= ADCC
(antibody dependent cellular cytotoxicity)
Antikörper gegen ein Tumorantigen2. Fas/ Fas-Ligand-Weg
NK-Zell- Aktivierender
Ligand Rezeptor
Tumorzelle FAS – FAS-Ligand-Kontakt
NK-Zelle
= „Todeskuss“
Induktion von Zellapoptose
FAS FAS-Ligand
Die Apoptose (altgr. apoptosis‚ abfallen‘) ist eine Form des programmierten Zelltods.
Es ist ein „Selbstmordprogramm“ über welches jede Körperzelle verfügt.
Das bedeutet, dass NK-Zellen ihre Zielzellen nicht
lysieren, sondern sie induzieren in der Zielzelle den
programmierten Zelltod (Apoptose).Die Zahl der im Blut zirkulierenden NK-Zellen ist von untergeordneter Bedeutung
Entscheidend ist die Funktionalität der NK-Zellen
(NK-Zell-Zytotoxizitätstest)
Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion ?
Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung
der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?NK-Zellen werden vor allem durch Zytokine der T-Helferzellen
aktiviert
Von NK-Zellen
sezernierte Zytokine
Aktivatoren IFN-
CD4
IL-2 TNF-
IL-12 GM-CSF
IL-15 IL-2
NK
IL-18
Von NK-Zellen
IFN-
sezernierte
IFN-
Effektorzellmoleküle
Makrophagen/
Perforin
Dentritische
Zellen Granzyme
FAS-Ligand
TRAIL
Daher ist die Funktionalität der T-Lymphozyten von
entscheidender Bedeutung für die NK-Zell-FunktionDer LTT Immunfunktion untersucht die Funktionalität der CD4+ TH1-Effektorzellen
Parallel kann die Immunreaktivität auf immunstimulierende Präparate untersucht werden
www.inflammatio.de
Die Immuntherapie ist bis heute nur als adjuvante
Therapiemassnahme anzusehen
• Unspezifische Immunstimulation
- Zytokine (IFN-, IL-2)
Chemo- - pflanzliche Immunstimulatoren
Therapie - Thymuspräparate
Strahlen Immun- • Passive Immuntherapie mit
Therapie Therapie monoklonalen Antikörpern
• Autologe und allogene Tumorvakzine
Chirurgie
Ex vivo-Stimulation von Immunzellen
• GentherapieVor der Immunstimulation steht bei Patienten mit sekundärer Tumorimmundefizienz die Immunrestauration
CAVE: Bei erhöhtem Cadmium-Blutspiegel wird die
funktionelle Bedeutung eines Zinkmangels verstärkt
!
40... und einen Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen bei reduzierten Spiegeln in Leukozyten
Zusammenfassung Die Bedeutung einer intakten Immune surveillance gilt heute als gesichert Virus-assoziierte Tumore > solide Tumore Zytotoxische T-Lymphozyten und Natürliche Killerzellen haben dabei die größte Bedeutung Treg-Zellen gelten als „Gegenspieler“, da sie Immuntoleranz gegenüber Tumorzellen induzieren Die Funktion der Immunzellen ist wichtiger als die Anzahl der Zellen (im Blut) Neben einer Immunstimulation sollte immer eine immunrestaurative Therapie stehen
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