Praktische Planung und Durchführung von klinischen Studien II Dr. med. Martin Coenen - Ringvorlesung Klinische Prüfung von Arzneimitteln

Ringvorlesung Klinische Prüfung von Arzneimitteln
Praktische Planung und Durchführung
von klinischen Studien II
Dr. med. Martin Coenen
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
Studienzentrale, Studienzentrum Bonn (SZB)

Phase I – Einheit

• Studien in Kooperation mit den Kliniken/ Instituten am Klinikum

• 12 Betten auf spezialisierter Studienstation

• Überwachung Probanden 24/7 bzgl. Vitalparameter und Aufenthaltsort

• qualifiziertes ärztliches und nicht-ärztliches Studienpersonal (Prüfärzte, Study
  Nurses, Studienkoordinatoren, Projektmanager, Monitore etc.)

• Etablierung hochstandardisierter Studienprozesse (PK-Analyse,
  Probenverarbeitung, Dokumentation etc.), QM-System für frühe klinische Studien

• Notfallmanagement mit Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin

• Gewährleistung von verlässlicher Probenverarbeitung und –lagerung/ sowie IMP

• Vernetzung mit Biobank und zentralen Labor Facilities (Zentrallabor/ Next
  Generation Sequencing/ etc.)
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 Warum IITs?

 Herausforderungen von IITs?

 Stärken von IITs?

 Finanzierung von IITs?

 Welche Ideen?

 Welche Aufgaben?

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Warum IITs?

Ziel Industriestudie:   Neu-, Weiterentwicklung von Arzneimitteln
                        Produktfokussierung
                        Forschung unterliegt Gewinnorientierung

Ziel IIT:               Fragestellungen, die sich aus der Anwendung
                        ergeben, sollen beantwortet werden
                        Publikation
                        keine Bindung an das Produkt
                        keine Gewinnorientierung
                        aber: Publikationsdruck

IITs und Industriestudien bilden einen komplementären Ansatz
IITs beantworten wichtige Fragen für die Patientenversorgung, die sonst nicht
beantwortet werden

IIT – Beispiele für Herausforderungen

- Initiierender Arzt/ Wissenschaftler hat keine ausreichende Zeit

- Ausbildung zur Initiierung und Durchführung einer klinischen Prüfung
  beim initiierenden Arzt/ Wissenschaftler nicht vorhanden

- In der Klinik kein Personal vorhanden mit Erfahrung

- Nur geringes Budget steht zur Verfügung

- Lange Planungsphasen – Anträge zur Finanzierung können Jahre dauern

- Vernetzung in der Fachgesellschaft nicht ausreichend

- Europaweite/ weltweite Studien aufwendig zu organisieren

- ...

IIT – Beispiele für Stärken

- Initiierender Arzt/ Wissenschaftler oft außerordentlich motiviert

- Ideen kommen direkt vom Patientenbett, sind klinisch sehr relevant

- Studien haben oft kein hohes Gefährdungspotential, da oft bekannte
  und zugelassene Medikamente verwendet werden

- Wenn Expertise an Klinik vorhanden (inklusive Studienzentrale) + Studie
  finanziert => alle Expertisen auf engem Raum vorhanden

- Vernetzung von Grundlagenforschung mit klinische Forschung schafft
  herausragende Möglichkeiten

- ...

Wie werden IITs finanziert?

Klinische Prüfungen im KKS-Netzwerk 2011 – Finanzierung durch:
(Mehrfachantworten möglich)
Industrie 54%
Bundesministerium für Bildung und Forschung 14%
Deutsche Forschungsgemeinschaft 7%
EU 1%
Krebshilfe 5%
andere öffentliche Förderer 12%
Fakultäten 10%
Landesregierung 1%
unklar 7%

            über 50% der IIT sind Industrie finanziert
            D.h. akademische klinische Forschung profitiert von Industrie
            Aber: wie unabhängig sind die IITs?
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Wie werden IITs finanziert?

Trotz wichtiger Funktion der IITs...
- wenig öffentliche Geldgeber für IITs
- überwiegende Anzahl IIT unterfinanziert

       ...obwohl die gleichen gesetzlichen Anforderungen
       wie bei Industriestudien bestehen!

           Ausbau der Fördermaßnahmen für IIT erforderlich

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UKT-03-Studie

Studientitel:            UKT-03
Phase:                   II
Design:                  prospective, open-label, single arm phase II study
Studienpopulation:       newly diagnosed patients with glioblastoma
Standardtherapie:        Strahlentherapie plus TMZ
einziger Studienarm:     Strahlentherapie plus TMZ/CCNU
prim. Endpunkt:          progression free survival at 6 months (PFS-6)
Probandenzahl:           31
Anzahl Studienzentren: 2
Studiendauer (pro Pat.): 8 Monate

Ergebnisse UKT-03-Studie

Ergebnisse:

• PFS-6: 61,3%=> unmethylierter MGMT-Promotor: 55%  methyliert:
  65% (nicht signifikant)
• median PFS: 9 Monate (95%-CI: 5,3 bis 11,7 Monate)=> unmethylierter
  MGMT-Promotor: 6 Monate  methyliert: 19
• median overall survival time (MST): 22,6 Monate (historische Kontrolle:
  14,6%)=> unmethylierter MGMT-Promotor: 12,5 Monate (identisch zu
  historischer Kontrolle)  methyliert: 34,4 Monate
• 2-year survival rate: 44,7%=> unmethylierter MGMT-Promotor: 22% 
  methyliert: 75%

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  Der Projektleiter möchte eine Nachfolgestudie durchführen.

  Was sind die ersten Schritte?

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CeTeG-Studie

•   Beratung / regulatorische Einschätzung
•   Synopse / Endpunkte / Studiendesign
•   Fallzahlplanung / statistische Methoden
•   Kostenabschätzung
•   Finanzierungsantrag

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Wie könnte das Design der Nachfolgestudie aussehen?

CeTeG-Studie

Studientitel:            CeTeG
Phase:                   III
Design:                  Prospective, open-label, randomized, multicenter
                         phase III study
Studienpopulation:       newly diagnosed patients with glioblastoma
                         harbouring a methylated MGMT promoter (1st-line
                         therapy)
Studienarme:             experimenteller Arm: Strahlentherapie plus
                         TMZ/CCNU
                         Standardarm: Strahlentherapie plus TMZ
prim. Endpunkt:          Overall survival (OS: from the day of
                         randomization until death)
Probandenzahl:           2x64=128 (ITT)
Anzahl Studienzentren: 12
Studiendauer (pro Pat.): 8 Monate

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Welche Arbeitspakete müssen Sie planen / organisieren?

CeTeG-Studie
•   Beratung/regulatorische Einschätzung      •   ICF
•   Synopse / Endpunkte                       •   CRF / Datenbank
•   Fallzahlplanung / statistische Methoden   •   Labor / PK / Normwerte
•   Kostenabschätzung                         •   Logistik/Versand
•   Finanzierungsantrag                       •   Verträge
                                              •   Versicherung
•   EudraCT-Nummer                            •   Randomisierung / Entblindung
•   Prüfplan-Erstellung                       •   Fragebögen / Diary
•   externe Dienstleister                     •   Unterlagen Prüfstelle
•   Prüfstellenauswahl / Rekrutierung         •   Einreichung BOB
•   Apotheke / IMP                            •   Einreichung EK (ff/bet)
•   Monitoring                                •   §67-Meldung Landesbehörde
•   Safety-Reporting                          •   TMF / ISF (m. Logs / manuals)
•   DSMB                                      •   Budget
                                              •   Archivierung

CeTeG-Studie

• OS improved from 31,4 months (95% CI 27,7–47,1) with temozolomide
  to 48,1 months (32,6 months–not assessable) with lomustine-
  temozolomide (hazard ratio [HR] 0,60; 95% CI 0,35–1,03; p=0,0492 for
  log-rank analysis).
• Progression-free survival did not differ between the treatment groups in
  the modified intention-to-treat population (p=0,4113, stratified log-rank
  test) or in the intention-to-treat population (p=0,4735).

Fragen ???

 Dr. med. Martin Coenen
 Ärztlicher Leiter Phase I-Einheit / Arzneimitteltherapiesicherheit
 Studienzentrale
 Studienzentrum Bonn
 Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
 Universitätsklinikum Bonn
 www.studienzentrum-bonn.de