Prüfung der Wirksamkeit eines Pflanzenextraktes (EGb 761) zur Prävention von Lärmschäden mit Hilfe von otoakustischen Emissionen

Poliklinik der Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie am
 Bundeswehrkrankenhaus Ulm
 Zentrum für Hörstörung
 Ärztlicher Direktor: Herr Prof. Dr. med. Dr. h. c. Matthias Tisch

Prüfung der Wirksamkeit eines Pflanzenextraktes
(EGb 761®) zur Prävention von Lärmschäden mit
 Hilfe von otoakustischen Emissionen

 DISSERTATION
 Zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
 der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

 vorgelegt von
 Simon Schramm
 aus
 Ulm

 2018

Teile dieser Dissertation wurden bereits im folgenden Fachartikel veröffentlicht:

Mühlmeier, G., Schweikert, A., Schramm, S., Burkart, M., Tisch, M. (2020). Prüfplan
für die monozentrische prospektive randomisierte placebokontrollierte doppelblinde
Phase-II-Studie zur Exploration protektiver Effekte des Ginkgo-biloba Spezial-
extraktes EGb 761® vor einer vorübergehenden Hörschädigung durch Lärm. HNO
68: 272-277, https://doi.org/10.1007/s00106-019-00807-x

Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Matthias Tisch
2. Berichterstatter: PD Dr. med. Peter Richter

Tag der Promotion: 26.06.2020

Ich widme diese Arbeit meinen Eltern sowie meiner zukünftigen Frau und großen
Liebe.

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS ................................................................................................... I

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ........................................................................................ 1

1 EINLEITUNG ............................................................................................................ 3
 1.1 FRAGESTELLUNG ................................................................................................ 6

2 MATERIAL UND METHODEN.................................................................................. 8
 2.1 STUDIENDESIGN.................................................................................................. 8
 2.2 RICHTLINIEN UND GENEHMIGUNG ......................................................................... 9
 2.3 ABLAUF DER KLINISCHEN PRÜFUNG ...................................................................... 9
 2.3.1 Visite 1....................................................................................................... 9
 2.3.2 Visite 2..................................................................................................... 10
 2.3.3 Visite 3..................................................................................................... 11
 2.3.4 Visite 4..................................................................................................... 12
 2.4 PROBANDENPOPULATION................................................................................... 13
 2.4.1 Auswahl der Studienteilnehmer ............................................................... 13
 2.4.2 Rekrutierung ............................................................................................ 14
 2.5 VERBLINDUNG UND RANDOMISIERUNG................................................................ 14
 2.6 PRÜFPRÄPARATE .............................................................................................. 15
 2.7 MESSMETHODE................................................................................................. 15
 2.7.1 Wirksamkeitsnachweis............................................................................. 17
 2.8 STATISTISCHE METHODEN ................................................................................. 18
 2.8.1 Probandenpopulationen ........................................................................... 18
 2.8.2 Demographische Daten und Medizinische Vorgeschichte........................ 18
 2.8.3 Compliance und Gesamtdosisberechnung............................................... 19

3 ERGEBNISSE ........................................................................................................ 20
 3.1 PROBANDENPOPULATION................................................................................... 20
 3.2 DEMOGRAPHISCHE DATEN................................................................................. 21
 3.3 COMPLIANCE .................................................................................................... 26
 3.4 WIRKSAMKEITSNACHWEIS.................................................................................. 27
 3.4.1 Ergebnisse des Full-Analysis-Set (n = 198) ............................................. 28
 3.4.2 Gegenüberstellung der DPOAE-Amplituden ............................................ 31
 3.4.3 Ergebnisse des Per-Protocol-Set ............................................................. 41

4 DISKUSSION.......................................................................................................... 54
 4.1 PROBANDENPOPULATION................................................................................... 54
 4.2 DISTORSIONSPRODUKT OTOAKUSTISCHE EMISSIONEN ........................................ 56
 I

Inhaltsverzeichnis

 4.2.1 Effekt der Beschallung ............................................................................. 56
 4.2.2 Gruppenunterschiede der DLDP ................................................................ 58
 4.2.3 Übertragbarkeit der Studienerkenntnisse auf die Prävention eines
 Permanent Threshold Shift...................................................................................... 59
 4.3 SCHLUSSFOLGERUNG........................................................................................ 62

5 ZUSAMMENFASSUNG .......................................................................................... 63

6 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................... 65

7 ANHANG ................................................................................................................ 69

8 DANKSAGUNG ...................................................................................................... 82

9 LEBENSLAUF ........................................................................................................ 83

 II

Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis
AMS Advanced Medical Services GmbH
ASS Acetylsalicylsäure
ATP Adenosintriphosphat
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMI Body Mass Index
CYP Cytochrom P450
d Days
dB Dezibel
dB(A) Dezibel (A-Bewertung)
DEV Droge-Extrakt-Verhältnis
DGUV Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung
DPOAE Distorsionsprodukt Otoakustische Emissionen
DP Distorsionsprodukt
DLDP Änderung der DPOAE-Amplitude
EKG Elektrokardiogramm/-graphie
eng. englisch
et al. et alii (Maskulinum), et aliae (Femininum), et alia (Neutrum)
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
HDL High Density Lipoprotein
HNO Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde
IAC Industrial Acoustics Company
IFA Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen
 Unfallversicherung
INR International Normalized Ratio
LDL Low Density Lipoprotein
LDP DPOAE Amplitude
LDP post DPOAE Amplitude nach Beschallung
LDP pre DPOAE Amplitude vor Beschallung
mM Millimolar
mg Milligramm
µg Mikrogramm

 1

Abkürzungsverzeichnis

NAC N-Acetyl-Cystein
NIHL Noise-Induced Hearing Loss
NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika
OAE Otoakustische Emissionen
OHC Outer Hair Cell
PTS Permanent Threshold Shift
ROS Reactive Oxygen Species
SEM Standard Error of Measurement
SNR Signal-to-Noise Ratio
SPL Sound Pressure Level
STD Standardabweichung
TEOAE Transitorisch evozierte Otoakustische Emissionen
TSH Thyroidea-Stimulierendes Hormon
TTS Temporary Threshold Shift
yGT Gamma-Glutamyltransferase
ZNS Zentrales Nervensystem

 2

Einleitung

1 Einleitung

Seit langem ist bekannt, dass die Exposition des menschlichen Gehörs gegenüber
Schall mit hohem Schalldruckpegel ein Lärmtrauma (engl. Noise-Induced Hearing
Loss, NIHL) auslösen kann. Es wird zwischen zwei Formen des NIHL unterschieden.
Zum einen eine vorübergehende Verschlechterung der Hörschwelle mit
anschließender vollständiger Remission (engl. Temporary Threshold Shift, TTS).
Sowie eine zweite Form, bei der eine permanente, irreversible Verschlechterung der
Hörschwelle vorliegt (engl. Permanent Threshold Shift, PTS). Welche der beiden
Formen auftritt ist im Wesentlichen von der Intensität des Schalls sowie von der Dauer
der Exposition abhängig. Als besonders schädlich hat sich die Exposition gegenüber
Impulslärm erwiesen, welcher durch eine hohe Intensität und kurze Expositionsdauer
gekennzeichnet ist (Lwow et al. 2011).

Lärminduzierte Hörschäden haben eine hohe Prävalenz in unserer Gesellschaft.
Insbesondere Berufsgruppen, die täglich gegenüber hohen Lärmpegeln exponiert
sind, sind häufig betroffen (Hecker 2008). Mit Hilfe einer Untersuchung der DGUV
(Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung) zur Lärmbelastung an Baustellenarbeits-
plätzen konnte diese Exposition quantifiziert werden. Hierbei wurde für die
betrachteten Tätigkeitsgebiete, ein durchschnittlicher, täglicher Lärmexpositionspegel
von 81 bis 94 dB angegeben (IFA Report 02/2013, Teil IX, Lärmbelastung an
Baustellenarbeitsplätzen, Seite 35).
Im Zentrum der Prävention von Lärmschäden am Arbeitsplatz steht nach wie vor die
Benutzung eines geeigneten Gehörschutzes. Laut einer allgemeinen
Präventionsleitlinie der DGUV ist der Arbeitgeber, bei einer Exposition seiner
Mitarbeiter gegenüber täglichen Lärmexpositionspegeln > 80 dB(A), verpflichtet,
geeignete Gehörschutzmittel zu Verfügung zu stellen. Des Weiteren sieht die DGUV
ab einer täglichen Lärmexposition von 85 dB(A) eine arbeitsmedizinische
Pflichtvorsorge für jeden betroffenen Mitarbeiter vor. Trotz dieser Maßnahmen wurden
im Jahr 2015 in Deutschland 11874 Fälle angezeigt, bei denen der Verdacht auf eine
berufliche Schädigung durch Lärm bestand. In 6216 Fällen wurde dieser Verdacht
bestätigt und als Berufskrankheit anerkannt (Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung
e.V. (DGUV) 2015). Im Jahr 2016 stieg diese Zahl auf 6850 anerkannte Fälle, einer im
Beruf erworbenen Lärmschwerhörigkeit. Damit ist die Lärmschwerhörigkeit, die
 3

Einleitung

zweithäufigste anerkannte Berufskrankheit in Deutschland (‘DGUV-Statistiken für die
Praxis 2016’, 2016). Die finanziellen Aufwendungen der gewerblichen
Berufsgenossenschaften und der Unfallversicherungsträger der öffentlichen Hand
beliefen sich, für die anerkannte berufliche Lärmschwerhörigkeit, im Jahr 2016 auf
insgesamt 128,6 Millionen Euro (Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung e.V.,
Referat Statistik, Persönliche Mitteilung 2017). Somit ist die Prävention der
Lärmschwerhörigkeit sowohl aus medizinischer als auch aus ökonomischer Sicht von
großer Bedeutung.
Eine weitere Berufsgruppe mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung
lärminduzierter Hörschäden sind Soldaten, die sowohl im Inland als auch im Rahmen
von Auslandseinsätzen mit hohen Lärmpegeln belastet sind. Die Exposition erfolgt hier
aus unterschiedlichen Quellen in Form von Dauerlärm oder Impulsschall. (Olszewski
et al. 2005) konnten zeigen, dass die Lärmbelastung, im Rahmen von Schießübungen
ohne Gehörschutz, zu einer vorübergehenden Hörminderung im Sinne eines TTS
führen kann. Zweifelsohne lässt sich durch die Verwendung von Gehörschutz, bei zu
erwartender Lärmexposition ein NIHL erfolgreich verhindern (Olszewski et al. 2007).
Allerdings wird durch die Dämpfung der Umgebungsgeräusche auch die
Kommunikation zwischen Soldaten erschwert. So fand (Abel 2008) in einer Diskussion
mit Soldaten der Kanadischen Armee heraus, dass in Gefechtssituationen häufig auf
Gehörschutz verzichtet wird. Während des Gefechts muss der Umgebungslärm
übertönt werden um überhaupt eine Kommunikation zwischen Soldaten zu
ermöglichen. Der Einsatz von Gehörschutz erschwert die Kommunikation zusätzlich.
Aus Angst Befehle zu überhören und den Erfolg der Mission zu gefährden wird somit
auf die Verwendung von Gehörschutz verzichtet.
Eine weitere Herausforderung bei der Prävention von Lärmschäden ist die unerwartete
Exposition. Soldaten sind im Rahmen ihrer Einsätze häufig davon betroffen aber auch
im zivilen Bereich kann eine unerwartete Lärmexposition auftreten. In Europa
geschieht dies beispielsweise im Rahmen von Verkehrsunfällen mit Airbagzündungen
oder durch Feuerwerkskörper. Allerdings sollte an dieser Stelle auch die zunehmende
Bedrohung der Zivilbevölkerung durch internationalen Terror erwähnt werden, aus der
in den letzten Jahren mehrere Anschläge hervorgingen. Bei solchen Ereignissen sind
Hörverluste häufig zu beobachten und auch in diesem Fall ist eine Prävention durch
Gehörschutzvarianten nicht umsetzbar (Mrena et al. 2004).

 4

Einleitung

Um das Gehör auch in Situationen vor Lärm schützen zu können, in denen der Einsatz
von Gehörschutz nicht möglich oder sinnvoll ist, wurden in den letzten Jahren einige
Wirkstoffe hinsichtlich ihrer protektiven Eigenschaften bei einer Lärmexposition
getestet (Sedat and Korhan 2016).
Insbesondere Antioxidantien scheinen eine protektive Wirkung bei der Entstehung ei-
nes NIHL zu haben. (Campo, Subramaniam and Henderson et al., 1991; Hight et al.,
2003) konnten zeigen, dass durch die Erhöhung der antioxidativen Substanzen in der
Gehörschnecke (lat. Cochlea) ein Verlust der äußeren Haarsinneszellen (eng. Outer
Hair Cell, OHC) und ein NIHL verhindert werden kann. Dies kann entweder durch eine
konditionierende Beschallung, die zu einem Konzentrationsanstieg endogener
Antioxidantien führt, oder durch die exogene Zufuhr von Antioxidantien erreicht
werden. Ihre Wirkung beruht auf der Neutralisierung reaktiver Sauerstoffspezies
(engl.: Reactive Oxygen Species, ROS), die während einer Lärmbelastung verstärkt in
der Cochlea gebildet werden. Die ROS entstehen beispielsweise bei der Produktion
von ATP durch die Elektronentransportkette innerhalb der Mitochondrien. In einem
Experiment an Mäusen konnte gezeigt werden, dass eine einstündige Beschallung mit
110 dB Breitbandrauschen zu einem Anstieg der ROS in der Cochlea führt (Ohlemiller
K et al. 1999). Dabei wurde bei exponierten Mäusen, innerhalb von zwei Stunden nach
Beschallung, ein vierfacher Anstieg der ROS im Vergleich zu einer nicht exponierten
Vergleichsgruppe, beobachtet. (Nicotera, Henderson, Zheng, et al. 1999)
identifizierten in einem weiteren Versuch, die OHC als einen Ort der gesteigerten ROS-
Produktion. Hintergrund ist der erhöhte Energiebedarf der OHC während einer
Lärmexposition. Dieser führt im Rahmen der bedarfsorientiert gesteigerten Aktivität
der Elektronentransportkette, zu einer erhöhten Produktion von ROS.
(Wang et al. 2002) konnten in einem Experiment mit Mäusen einen Verlust der OHC
durch eine Beschallung mit Schalldruckpegeln > 100 dB nachweisen. Bereits innerhalb
von 24 Stunden nach der Beschallung waren erste Veränderungen an den Zellkernen
äußerer Haarsinneszellen zu erkennen. Bei einem Kollektiv mit gleicher Exposition
konnte zwei Wochen nach Beschallung sogar ein Verlust äußerer Haarsinneszellen
nachgewiesen werden.
Zur Klärung der Frage, ob die ROS für die Schädigung der OHC verantwortlich sind
oder ob die erhöhte Konzentration der ROS lediglich als Resultat der Schädigung zu
betrachten ist, haben (Bielefeld et al. 2005) Wesentliches beigetragen. Durch die
lokale Applikation von Paraquat, welches in einer Reaktion mit NADPH nachweislich

 5

Einleitung

Superoxidanionen bildet, konnte bei Chinchillas eine Hörschwellenverschiebung
ausgelöst werden. Zusätzlich konnte ein Verlust äußerer und innerer Haarzellen
nachgewiesen werden. Dieser Verlust war besonders ausgeprägt bei hohen
Dosierungen (10 mM Paraquat) und wurde mit abnehmender Dosierung geringer.
Demnach ist davon auszugehen, dass eine gesteigerte ROS-Produktion zu einer
Schädigung der OHC führt.
Ein Vertreter aus der Gruppe antioxidativ wirkender Substanzen, der bereits klinisch
getestet wurde, ist N-Acetyl-Cystein (NAC). Während protektive Effekte im Tiermodell
bereits nachgewiesen wurden, ist die Wirksamkeit beim Menschen hingegen nicht
sicher bewiesen und bedarf weiterer Forschung (R. Kopke et al. 2015; R. D. Kopke et
al. 2007; Kramer et al. 2006; Lin et al. 2010).
Auch der Pflanzenextrakt EGb 761® besitzt eine antioxidative Wirkung. Es handelt sich
hierbei um ein Trockenextrakt aus den Blättern der Ginkgo biloba Pflanze mit
standardisierter Zusammensetzung der Inhaltsstoffe. Wichtige Bestandteile sind
Flavonoide (Flavonoidglykoside) und Terpenlactone (Ginkgolide A, B und C, Bilobalid).
Die antioxidative Wirkung wird unter anderem durch die im Extrakt enthaltene
Flavonoid-Fraktion vermittelt (Smith and Luo 2004). Dabei werden ROS direkt durch
die Flavonoide gebunden. Außerdem wird die Aktivität endogener, antioxidativ
wirkender Proteine, wie beispielsweise der Superoxiddismutase, gesteigert. In
Tierstudien konnte die Wirksamkeit von EGb 761® bei der Prävention lärminduzierter
Hörschäden bereits nachgewiesen werden (Lee et al. 2013; Sjostrand et al. 2016;
Tziridis et al. 2014). (Krauss et al. 2016) konnten bei Mongolischen Rennratten sogar
einen therapeutischen Effekt von EGb 761® bei bestehendem NIHL nachweisen.

1.1 Fragestellung
Ziel dieser Arbeit war die Evaluation der Wirksamkeit des Pflanzenextraktes EGb 761®
bei der Prävention einer lärminduzierten Verschlechterung der Hörfähigkeit. Dies sollte
im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Prüfung der Phase
zwei geprüft werden. Für den Wirksamkeitsnachweis wurde ein Lärmexpositionsmo-
dell mit prä- und postexpositioneller Messung der konventionellen DPOAE bei 202
männlichen Probanden verwendet. Die Lärmexposition erfolgte durch eine beidseitige
Beschallung mit 110 dB Breitbandrauschen über fünf Minuten. Ziel der Beschallung
war es, eine vorübergehende Verschlechterung der Hörschwelle auszulösen. Als

 6

Einleitung

Endpunkt wurde die mittlere Änderung der DPOAE-Amplitude nach der Beschallung,
festgelegt.

 7

Material und Methoden

2 Material und Methoden

Teile dieses Abschnitts wurden bereits in Mühlmeier et al. (2020) veröffentlicht.

2.1 Studiendesign
Die dieser Dissertation zugrundeliegende klinische Prüfung der Phase zwei, wurde
monozentrisch durchgeführt. Das Design entsprach einem prospektiven, placebokon-
trollierten, randomisierten, doppelt verblindeten und zweiarmigen Parallelguppenver-
gleich. Sowohl für die Placebogruppe als auch für die Verumgruppe war eine Anzahl
von 101 männlichen Probanden vorgesehen.
Jeder Proband durchlief zunächst eine ein bis 28-tägige Screeningphase, an die sich
eine 26 bis 30-tägige Behandlungsphase anschloss. Voraussetzung für die Teilnahme
an der klinischen Prüfung war die Feststellung der Eignung, im Rahmen von Visite 1,
und die schriftliche Einwilligung der Probanden. Die individuelle Studienteilnahme
endete 52 bis 60 Tage nach der zweiten Visite mit einer letzten Kontrolluntersuchung.
Die Gesamtheit der Studienmaßnahmen verteilte sich auf vier Studienvisiten, die am
Studienzentrum stattfanden. Dieses war die Poliklinik der Klinik für HNO-Heilkunde,
Kopf- und Halschirurgie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg 40,
89081 Ulm.

 8

Material und Methoden

 Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4
 Tag -28 bis -1 Tag 0 Tag 26 bis 30 Tag 52 bis 60
 Screeningphase Randomisierung Behandlungs- Abschlusskontrolle
 phase

 Placebo (101
 Probanden) 101 Probanden

 202 Probanden 202 Probanden
 Verum (101
 Probanden) 101 Probanden

Abbildung 1: Übersicht über die Visiten der EGb 761Ò-Studie am Bundeswehrkranken-
haus Ulm, die von 2014 bis 2016 durchgeführt wurde. Aufgeführt sind für jede Visite
die einzuhaltenden Fristen, Phasen der klinischen Prüfung und geplante Probanden-
anzahl. In Anlehnung an Mühlmeier et al. (2020).

2.2 Richtlinien und Genehmigung
Vor dem Beginn der klinischen Prüfung wurde die Studie von der Ethikkommission der
Landesärztekammer Baden-Württemberg bewertet. Das Ethikvotum wurde unter dem
Aktenzeichen AM-2013-021 geführt. Zusätzlich zur zustimmenden Bewertung durch
die Ethikkommission erfolgte die Genehmigung durch das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Relevante Änderungen des Prüfablaufes
erforderten die zustimmende Bewertung der zuständigen Ethikkommission und die
Genehmigung der Bundesoberbehörde.

2.3 Ablauf der klinischen Prüfung
2.3.1 Visite 1
Die erste Visite bildete den ersten Teil der Screeningphase. Ziel dieser Visite war es,
geeignete Probanden für die klinische Prüfung auszuwählen. Zunächst wurden die
Probanden durch die Prüfärzte im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs über den
Ablauf, den Zweck und die Risiken dieser klinischen Prüfung in Kenntnis gesetzt.
Diese Informationen wurden den Probanden zusätzlich in schriftlicher Form zur

 9

Material und Methoden

Verfügung gestellt. Im Anschluss an die mündliche und schriftliche Aufklärung erfolgte
die Klärung offener Fragen. Abschließend wurde, nach Einhaltung einer ausrei-
chenden Bedenkzeit, die schriftliche Einwilligung der Probanden eingeholt. Dazu
musste jeder Proband das entsprechende Einwilligungsformblatt mit dem aktuellen
Datum persönlich unterzeichnen. Jeder Proband erhielt eine Kopie dieser unterschrie-
benen Einwilligungserklärung. Anschließend wurden die demographischen Daten, die
Begleiterkrankungen und die Begleitmedikation der Probanden anamnestisch erfasst
sowie eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Außerdem erfolgte die Messung
des systolischen und diastolischen Blutdrucks nach Riva-Rocci sowie die Messung der
Körpertemperatur mit einem Ohrthermometer. Zur Beurteilung der elektrischen
Herzaktion und der Messung der Herzfrequenz wurde ein 12-Kanal EKG abgeleitet.
Eine Blutabnahme am nüchternen Probanden (mindestens acht Stunden nichts
gegessen und mindestens sechs Stunden nur Wasser oder ungesüßten Tee
getrunken) wurde ebenfalls durchgeführt. Dabei wurden folgende Laborparameter
bestimmt: Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), GOT, GPT, yGT, Kreatinin, basales
TSH, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride,
Lipoprotein(a), kleines Blutbild, INR, Glukose. Ergänzend erfolgte beidseitig eine
otologische Untersuchung zum Ausschluss von Pathologien des Gehörs. Diese
Untersuchung beinhaltete eine Otoskopie, eine Tympanometrie und die Messung des
Stapediusreflexes. Weiterhin wurde eine Reintonaudiometrie zur Bestimmung der
individuellen Hörschwelle sowie eine Messung der otoakustischen Emissionen
(TEOAE, DPOAE, kontralaterale Supprimierbarkeit der TEOAE, DPOAE Wachs-
tumsfunktion) durchgeführt.
Die Befunde aus der Anamnese und den Untersuchungen wurden dann mit den
vorgegebenen Ein- und Ausschlusskriterien, die unter Punkt 2.4.1 aufgeführt sind,
abgeglichen.

2.3.2 Visite 2
Zeitpunkt: Ein bis 28 Tage nach Visite 1
Begonnen wurde mit der Aktualisierung und entsprechender Dokumentation der
Anamnese bezüglich gesundheitlicher Vorkommnisse und Änderungen der Begleit-
medikation. In Zusammenschau aller Befunde sowie der Ein- und Ausschlusskriterien
konnte abschließend die Eignung der Probanden für die Teilnahme an der klinischen

 10

Material und Methoden

Prüfung festgestellt werden. Im Anschluss erfolgte die Randomisierung und die
Ausgabe der Studienmedikation.
Jeder Proband erhielt eine Schachtel mit fünf Blistern, in denen jeweils 14 Tabletten
enthalten waren. Außerdem bekam jeder Proband eine Einweisung in die Einnahme
der Studienmedikation und das Verhalten bei gesundheitlichen Problemen. Alle Pro-
banden wurden angewiesen morgens und abends jeweils eine Tablette einzunehmen,
beginnend am Tag nach Visite 2. Das entsprach einer Dosis von 240 mg/d. Die letzte
Tablette sollte morgens am Tag von Visite 3 eingenommen werden.
Jedem Probanden wurde zusammen mit der Studienmedikation ein Probandenaus-
weis ausgehändigt, auf welchem die Erreichbarkeit des Studienzentrums und des
Sponsors der Studie, Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, nachzulesen war. Mit
dem erfolgreichen Abschluss von Visite 2 und der Ausgabe der Studienmedikation be-
gann die Behandlungsphase.

2.3.3 Visite 3
Zeitpunkt: 26 bis 30 Tage nach Visite 2
Zunächst wurde erneut nach Änderungen der Begleitmedikation sowie unerwünschten
Ereignissen bei der Prüfbehandlung gefragt und diese entsprechend dokumentiert.
Außerdem wurde die restliche Prüfbehandlung zurückgenommen und gezählt. Auf
diese Weise konnte rechnerisch ein Wert für die individuelle Compliance der
Probanden ermittelt werden. Bei ausgebliebener Rückgabe der leeren Blister oder
übriger Tabletten wurde eine den Vorgaben entsprechende Einnahme, wie unter 3.3.2
erläutert, angenommen.
Als nächstes erfolgte zur Bestimmung der Parameter für das Sicherheitslabor die
Durchführung einer Blutentnahme am nüchternen Probanden. Daran schloss sich die
erneute otologische Prüfung mittels Reintonaudiometrie und Messung der OAE in
folgender, festgelegter Reihenfolge: TEOAE, DPOAE, kontralaterale Suppression der
TEOAE, DPOAE Wachstumsfunktion. Anschließend wurden die Probanden über die
Dauer von fünf Minuten mit 110 dB SPL Breitbandrauschen beschallt. Zum Nachweis
der Wirksamkeit des Prüfpräparates wurde direkt im Anschluss an die Beschallung
nochmals eine Reintonaudiometrie aufgezeichnet und die otoakustischen Emissionen
exakt in der Reihenfolge wie vor der Beschallung gemessen.

 11

Material und Methoden

2.3.4 Visite 4
Zeitpunkt: 52 bis 60 Tage nach Visite 2
Diese Visite stellte für die Probanden den Abschlusstermin dar. Um Änderungen des
Gesundheitszustandes der Teilnehmer erfassen zu können, wurde neben einer kör-
perlichen Untersuchung auch ein EKG abgeleitet und die Vitalzeichen gemessen. Da-
raufhin erfolgte eine Reintonaudiometrie und die Messung otoakustischer Emissionen.
Änderungen der Begleitmedikation und unerwünschte Ereignisse, die seit der letzten
Visite aufgetreten waren, wurden dokumentiert. Am Ende wurden die Untersuchungs-
ergebnisse individuell mit jedem Probanden besprochen und offene Fragen beantwor-
tet. Jeder Proband erhielt nach Abschluss der vierten Visite eine Aufwandsentschädi-
gung in Höhe von 200 Euro in Form eines Verrechnungsschecks.

 12

Material und Methoden

2.4 Probandenpopulation
2.4.1 Auswahl der Studienteilnehmer
Pro Behandlungsarm waren 101 männliche Probanden für die klinische Prüfung vor-
gesehen, deren Auswahl anhand von Ein- und Ausschlusskriterien erfolgte.
Eingeschlossen wurden gesunde, normalhörende, männliche Probanden im Alter zwi-
schen 18 und 25 Jahren. Erforderlich war außerdem die schriftliche Einwilligung der
Probanden sowie die Bereitschaft und Fähigkeit an allen Studienmaßnahmen teilzu-
nehmen.
Folgende Kriterien führten zu einem Ausschluss von der klinischen Prüfung:

 1. Anamnestisch bekannter Hörschaden, Hörsturz oder Knalltrauma
 2. Tinnitus
 3. Geschätzte Lärmexposition (Beruf/Freizeit), die über der Schwelle von durch-
 schnittlich 85 dB SPL über acht Stunden an fünf Tagen die Woche lag
 4. Beim Screening festgestellte Erkrankung des äußeren, Mittel- oder Innenohres
 oder Hörstörung, z.B. Mittelohrerguss, Tubenbelüftungsstörung, stattgehabte
 Ohroperation, liegendes Paukenröhrchen
 5. Hämorrhagische Diathese, Gerinnungsstörung
 6. Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen könnten
 7. Chronische, schwere oder akute Allgemeinerkrankung innerhalb der letzten vier
 Wochen
 8. Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe der Prüfmedikation
 9. Akute oder chronische otologische, neurologische oder psychiatrische Erkran-
 kung innerhalb der letzten zwölf Monate
 10. Klinisch relevante internistische Erkrankung mit Ausnahme von ausreichend
 und stabil behandelter Schilddrüsenfunktionsstörung oder Struma
 11. Klinisch signifikante EKG- oder Laborveränderungen
 12. Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit aktuell oder in der Anamnese
 13. Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung in den letzten zwölf Wochen
 14. Regelmäßige Einnahme von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln, Vi-
 tamin- oder Mineralstoffpräparaten mit Ausnahme von Schilddrüsenhormonprä-
 paraten

 13

Material und Methoden

 15. Begleitmedikation aus einer der folgenden Substanzklassen:
 Systemische Korticosteroide, ASS oder NSAR, Potentiell ototoxische Antibio-
 tika, Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien, Psychophar-
 maka (Antidepressiva, Anxiolytika, Tranquilizer, Hypnotika), Phytopharmaka o-
 der pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, Mineralstoff- oder Vitamin-Präpa-
 rate, ZNS-wirksame Antihistaminika oder Antiemetika
 16. Einnahme eines Ginkgo-biloba Präparats innerhalb der letzten acht Wochen
 17. Geplanter operativer Eingriff oder Krankenhausaufenthalt im Studienzeitraum
 18. Andere Faktoren, die die Teilnahme an der Studie in Frage stellen (z. B. unzu-
 reichendes Verständnis von Wesen und Tragweite der Studie, unzureichende
 Kenntnisse der deutschen Sprache)

2.4.2 Rekrutierung
Der Großteil der Probanden wurde aus männlichen Studierenden der Universität Ulm
rekrutiert. Um diese zu erreichen verwendeten wir Plakate und Flyer oder nutzten so-
ziale Netzwerke, wie beispielsweise Facebook. Zur Ausweitung der Rekrutierungs-
maßnahmen wurden Werbeanzeigen in den Stadtbussen der Stadt Ulm geschaltet und
ein Kinowerbespot erstellt und ausgestrahlt. Auf diese Weise konnten auch Probanden
außerhalb der Universität Ulm rekrutiert werden.
Für die Werbeanzeigen verwendeten wir den Text, der zuvor von der Ethikkommission
für Werbezwecke freigegeben wurde. Dieser ist dem Plakat zu entnehmen, dass dem
Anhang in Abbildung 1 angefügt ist.

2.5 Verblindung und Randomisierung
Um den Vorgaben einer doppelblind, randomisierten klinischen Prüfung gerecht zu
werden, wurde von der Advanced Medical Services GmbH (AMS) eine Randomisie-
rungsliste erstellt und an die Abteilung Galenische Entwicklung des Sponsors überge-
ben. Dort wurde die Studienmedikation hergestellt, verpackt und entsprechend dieser
Randomisierungsliste mit Randomisierungsnummern versehen. Im Anschluss wurde
die Randomisierungsliste vernichtet und die gesamte Studienmedikation dem Studi-
enzentrum so zur Verfügung gestellt, dass eine Zuordnung der Randomisierungsnum-
mern zu den Behandlungsarmen nicht mehr möglich war.

 14

Material und Methoden

Für die Entblindung der Studie in medizinischen Notfallsituationen wurden von AMS
versiegelte Notfallumschläge erstellt, die beim Sponsor und im Prüfzentrum hinterlegt
wurden.
Am Studienzentrum erfolgte die Ausgabe der Studienmedikation bei Visite 2 strikt in
der Reihenfolge der Randomisierungsnummern. Der erste Proband, der sich am Prüf-
zentrum zu Visite 2 vorstellte, erhielt die niedrigste Randomisierungsnummer. An-
schließend wurde an den nächsten Probanden der zu Visite 2 erschien, die nächst
höhere Randomisierungsnummer vergeben. Auf diese Weise erfolgte die randomi-
sierte Verteilung der Probanden auf die beiden Behandlungsarme.

2.6 Prüfpräparate
EGb 761Ò ist ein Trockenextrakt (DEV 35- 67:1), welcher aus den Blättern der Ginkgo
biloba Pflanze gewonnen wird. Als Auszugsmittel wird Aceton 60% (m/m) verwendet.
Jede Filmtablette enthielt 120 mg EGb 761Ò, dies entspricht einer Menge von 26,4 –
32,4 mg Flavonoiden (Flavonoglycoside), sowie 6,0 – 8,4 mg Terpenlactonen (3,36 –
4,08 mg Ginkgolipid A, B und C, sowie 3,12 – 3,84 mg Bilobalid). Außerdem waren in
jeder Filmtablette weniger als 0,6 µg Ginkgolsäure enthalten.

Bei der Herstellung des Placebopräparates wurde bei gleicher Form, Farbe und Größe
der EGb 761Ò Trockenextrakt durch Maltodextrin ersetzt.

2.7 Messmethode
Um die Wirksamkeit von EGb 761Ò bei der Prävention eines lärminduzierten TTS zu
testen, wurden bei allen Probanden die DPOAE (Distorsionsprodukt Otoakustische
Emissionen) gemessen. Hierbei handelt es sich um Schallemissionen aus der Coch-
lea, die nach Anregung durch zwei Primärtöne mit definiertem Schalldruckpegel ent-
stehen und retrograd zum Gehörgang geleitet werden. Dort können diese Emissionen
gemessen werden. Die Entstehung der DPOAE beruht im Wesentlichen auf zwei Me-
chanismen. Zum einen auf der Reflektion von Schallenergie durch strukturelle und
funktionelle Inhomogenitäten des Innenohres und zum anderen durch die nichtlineare
Schallverstärkung in der Cochlea. Strukturelles Korrelat dieses Verstärkungsmecha-
nismus sind die äußeren Haarsinneszellen. Durch aktive Kontraktion und Relaxation
ihrer Zellkörper können die OHC die Schwingungen der Basilarmembran lokal und

 15

Material und Methoden

frequenzspezifisch verstärken. Induziert wird dieser Verstärkungsmechanismus durch
die elektromechanische Kopplung der OHC mit der Basilarmembran. Jede Frequenz
des Hörspektrums hat an einem spezifischen Ort auf der Basilarmembran ihr
Schwingungsmaximum. Hohe Frequenzen an der Cochleabasis, tiefe Frequenzen an
der Cochleaspitze. Am Ort des Schwingungsmaximums werden die OHC erregt und
verstärken die Auslenkungen der Basilarmembran. Gleichzeitig können die OHC bei
hohen Schalldruckpegeln, die Schwingungen der Basilarmembran hemmen. Durch
den Verstärkermechanismus bei niedrigen Schalldruckpegeln und der Hemmung bei
hohen Schalldruckpegeln entsteht eine Dynamikkompression. Das bedeutet, dass der
Dynamikbereich des Schalls (130 dB) in der Cochlea nicht linear abgebildet ist, son-
dern auf einen Dynamikbereich von 60 dB komprimiert wird. Der Verstärkermechanis-
mus führt außerdem dazu, dass die Trennschärfe bei der Schallverarbeitung erhöht
wird.

Wird die Cochlea mit zwei Primärtönen angeregt, deren Frequenzen 1 und 2 in ei-
nem bestimmten Verhältnis zueinander stehen, kommt es zu einer Überlappung der
Wanderwellen. Durch Intermodulation werden im Überlappungsbereich, nahe dem Ab-
bildungsort der Frequenz 2, aus den Frequenzen der beiden Primärtöne weitere Fre-
quenzen gebildet. Diese können als DPOAE im Gehörgang gemessen werden.
Beim Menschen hat das DPOAE mit der Frequenz 2 1 − 2 die größte Amplitude und
wird deshalb in der Diagnostik des Innenohres eingesetzt. Um eine optimale Überlap-
pung der Wanderwellen zu gewährleisten, ist die richtige Einstellung der Stimuluspa-
rameter von größter Bedeutung. Durch eine Veränderung dieser Parameter können
verschiedene diagnostische Aussagen über das Innenohr getroffen werden. Beispiels-
weise ist es möglich, durch eine Änderung der Primärtonfrequenzen, den Überlap-
pungsbereich entlang der Basilarmembran zu verschieben. Auf diese Weise erhält
man die DPOAE aus einem bestimmten Bereich der Cochlea, welcher durch die Aus-
wahl der Primärtonfrequenzen variiert werden kann. Werden die Amplituden dieser
DPOAE über den korrespondierenden Primärtonfrequenzen ( 2) aufgetragen, erhält
man ein sogenanntes DP-Gramm. In diesem wird der DPOAE-Pegel als Funktion der
Primärtonfrequenz 2 dargestellt. Bei jedem Probanden wurde zu den oben genann-
ten Zeitpunkten ein DP-Gram mit folgenden Stimulusparametern erstellt: 2 = 1001
Hz, 1501 Hz, 2002 Hz, 3003 Hz, 4004 Hz und 6006 Hz; 1/ 2 = 1,2; 1 (Schallpegel
von 1) = 65 dB; 2 (Schallpegel von 2) = 55 dB.
 16

Material und Methoden

Für die Messung der DPOAE verwendeten wir das Gerät Echoport 292 der Firma Oto-
dynamics. Vor jeder Testung wurde durch die Software automatisch der Sitz der Mess-
sonden geprüft. In regelmäßigen Abständen wurde zudem eine Kalibrierung
durchgeführt. Weiterhin wurde, um eine qualitativ hochwertige Messung gewährleisten
zu können, in einer maßgefertigten IAC Acoustics Audiometriekabine mit RF-
Abschirmung gemessen.

2.7.1 Wirksamkeitsnachweis
Als Maß für den Nachweis der Wirksamkeit von EGb 761® wurde die Änderung der
DPOAE-Amplitude in den Primärtonfrequenzen 2 = 1001 Hz, 1501 Hz, 2002 Hz, 3003
Hz, 4004 Hz und 6006 Hz festgelegt. Dazu wurden die DPOAE bei jedem Probanden
vor und nach Beschallung gemessen. Die Ergebnisse dieser Messungen wurden nach
Behandlungsgruppe, Probandenidentifikationsnummer, Messzeitpunkt, Primärtonfre-
quenz ( 2) und Messseite sortiert und ausgewertet.
Als Maß für die Validität der gemessenen DPOAE-Amplitude wurde ein SNR ³ 2 STD
des Störgeräusches festgelegt. Messwerte mit einem SNR < 2 STD des Störgeräu-
sches wurden zwar erfasst aber bei der statistischen Analyse nicht berücksichtigt.
Die Messwerte vor Beschallung wurden mittels zweiseitigem, unverbundenem t-Test
zu einem Signifikanzniveau von fünf Prozent verglichen, um im vorhinein Unterschiede
zwischen den Behandlungsgruppen darstellen zu können.
Um die Änderung der DPOAE-Amplitude (DLDP) zu ermitteln, wurde die Differenz aus
den Messwerten der beiden Messzeitpunkte („Post“ = nach Beschallung; „Pre“ = vor
Beschallung) gebildet. Dazu wurde folgende Formel verwendet:

 DL+, = +, ( ) − +, ( )

Die DLDP wurde für jeden Probanden, jedes 2 und jeweils für das linke und rechte Ohr
getrennt berechnet. Anschließend wurden für jedes 2, seitengetrennt die
Gruppenmittelwerte berechnet. Die Untersuchung der Gruppenmittelwerte auf
statistisch signifikante Unterschiede erfolgte mit Hilfe eines einseitigen,
unverbundenen t-Tests bei einem Signifikanzniveau von 2,5 Prozent. Vorher wurde
anhand der Messergebnisse eine Tendenztestung durchgeführt, um die
Anwendbarkeit der einseitigen Testung zu prüfen.

 17

Material und Methoden

2.8 Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der erhobenen Daten für die vorliegende Dissertation er-
folgte unter Verwendung von Microsoft Excel (Version 16.11.1) und SASÒ (Version 9.4
oder höher). Im Folgenden wird die statistische Analyse, der bei Visite 3 erhobenen
Messwerte, beschrieben. Zur Beschreibung quantitativer Daten wurde die absolute
Häufigkeit, der Mittelwert, Minimum, 25 Prozent Quartil, Median, 75 Prozent Quartil
und Maximum verwendet. Qualitative Daten wurden als absolute oder relative
Häufigkeiten dargestellt. Prozentangaben wurden auf eine Dezimalstelle gerundet und
ergeben deshalb in ihrer Summe nicht zwangsläufig 100 Prozent.

2.8.1 Probandenpopulationen
Für die statistische Auswertung wurden drei Probandenpopulationen verwendet:

Safety-Set:
Diese Population beinhaltete alle Probanden die wenigstens eine Dosis der Prüfmedi-
kation, Verum oder Placebo, eingenommen hatten.

Full-Analysis-Set:
Enthielt alle Probanden, die wenigstens eine Dosis der Prüfmedikation eingenommen
hatten und für die bei Visite 3 wenigstens eine Untersuchung zur Erfassung der Wirk-
samkeit, vor und nach Beschallung, durchgeführt wurde.

Per-Protocol-Set:
Hier waren alle Probanden enthalten, die mindestens 80 Prozent der vorgeschriebe-
nen Gesamtdosis der Prüfmedikation eingenommen hatten und bei denen eine Audi-
ometrie vor und nach Beschallung durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden hier nur
Probanden betrachtet, die die Studie ohne wesentliche Verletzungen des Protokolls
beendet hatten.

2.8.2 Demographische Daten und Medizinische Vorgeschichte
Die erhobenen demographischen Daten wie Alter, Größe, Gewicht, BMI und Ethnie
wurden deskriptiv entsprechend des zugehörigen Skalenniveaus ausgewertet. Ebenso
die im Rahmen des Screenings erfassten Daten zur medizinischen Vorgeschichte. Er-

 18

Material und Methoden

fasst wurden die Vor- und Begleiterkrankungen sowie die Eigenmedikation der Pro-
banden. Letztere wurde unterteilt in die Vormedikation, welche zum Zeitpunkt von Vi-
site 1 wenigstens einmal innerhalb der letzten zwei Monate eingenommen wurde und
die Begleitmedikation, die wenigstens einmal im Zusammenhang mit der Prüfmedika-
tion eingenommen wurde. Dokumentiert wurde jeweils die Art der Medikation mit ihrer
Darreichungsform, Dosis, Einheit und Häufigkeit der Einnahme.
Die Auswertung der demographischen Daten erfolgte im Safety-Set. Beide Behand-
lungsgruppen wurden mit Hilfe eines zweiseitigen t-Test zu einem Signifikanzniveau
von fünf Prozent verglichen.

2.8.3 Compliance und Gesamtdosisberechnung
Jeder Proband musste die verbliebene Prüfmedikation, die leeren Blister und die Ver-
packung bei Visite 3 zurückgeben. Die übrig gebliebene Prüfmedikation wurde gezählt
und mit der erwarteten Menge verglichen. Unter der Annahme, dass nicht zu-
rückgebrachte Medikation eingenommen wurde, konnte die Compliance mit folgender
Formel näherungsweise berechnet werden:

 (70 − ℎ ü )
 [%] = 100 A O
 (2 × ℎ [ ])

Die angestrebte Tagesdosis pro Proband betrug 240 mg. Über einen Behandlungszeit-
raum von 26 bis 30 Tagen sollte jeder Proband, abhängig von der individuellen
Terminvereinbarung, eine Gesamtdosis zwischen 6240 mg und 7200 mg
eingenommen haben. Die durchschnittliche Tagesdosis und Gesamtdosis wurde wie
folgt berechnet:

 [%]
 ℎ ℎ ℎ Q R = 240 Q R ×
 100
 [ ] = ℎ ℎ ℎ × ℎ [ ]

Wurde die übrig gebliebene Prüfmedikation nicht wie vorgesehen zurückgegeben,
wurde eine den Vorgaben entsprechende Einnahme von 240 mg pro Tag
angenommen.

 19

Ergebnisse

3 Ergebnisse
3.1 Probandenpopulation
Um die erforderliche Anzahl von 202 Probanden zu rekrutieren, wurden im Rahmen
des Screenings insgesamt 225 potenzielle Probanden untersucht. Von diesen 225
Probanden erfüllten 23 die im Prüfplan vorgeschriebenen Ein- und Ausschlusskriterien
nicht und wurden somit als Screening Failure dokumentiert. Abbildung 2 zeigt die
Gründe, die zu einem vorzeitigen Ausschluss von dieser klinischen Prüfung führten.

 Nicht erfüllen der Einschlusskriterien:
 13% gesund, normalhörend, Alter
 zwischen 18 und 25
 4% Ausschlusskriterium Nr. 1

 Ausschlusskriterium Nr. 4
 18% 52%

 Ausschlusskriterium Nr. 11

 13% Andere Gründe

Abbildung 2: Zeigt die Gründe, die im Rahmen der Screening Visite zu einem
Ausschluss von der Teilnahme an der EGb 761® Studie, die von 2014 bis 2016 am
Bundeswehrkrankenhaus in Ulm durchgeführt wurde, führten. Die Nummerierung, der
in der Legende aufgeführeten Ausschlusskriterien, bezieht sich auf die im Kapitel
„Material und Methoden“ Abschnitt 3.4.1 verwendete Nummerierung der
Ausschlusskriterien.
Im Rahmen der Randomisierung wurden 100 Probanden der Verumgruppe und 102
Probanden der Placebogruppe zugeteilt. Insgesamt nahmen 200 Probanden mindes-
tens eine Dosis der Prüfmedikation ein (Safety-Set). In beiden Behandlungsgruppen
beendeten jeweils zwei Probanden ihre Teilnahme bereits vor Visite 3. In der
Placebogruppe hat ein Proband seine Teilnahme aufgrund eines unerwünschten
Ereignisses vorzeitig beendet, ein weiterer Proband zog seine Einwilligungserklärung
zurück. In der Verumgruppe musste ein Proband aufgrund mangelnder Compliance
bei der Wahrnehmung der Studienvisiten von der klinischen Prüfung ausgeschlossen
werden. Weiterhin wurde ein Proband angesichts mangelnder Compliance bei der
Einnahme der Prüfmedikation vorzeitig von der Studie ausgeschlossen. 98 Probanden
 20

Ergebnisse

der Verumgruppe und 100 Probanden der Placebogruppe durchliefen die klinische
Prüfung vollständig. Insgesamt wurden demnach die Ergebnisse von 198 Probanden
im Full-Analysis-Set und 178 Probanden im Per-Protokoll-Set ausgewertet. Abbildung
3 veranschaulicht die Verteilung und Anzahl der Probanden im Verlauf der klinischen
Prüfung.

 Visite 1
 Screening
 225 Probanden

 Screening
 Failure
 23 Probanden

 Visite 2
 Randomisierung
 202 Probanden

 EGb 761Ò Placebo
 100 Probanden 102 Probanden

 Abschluss der Abbruch der Abschluss der Abbruch der
 Studie* Studie vor V3 Studie* Studie vor V3
 98 Probanden 2 Probanden 100 Probanden 2 Probanden

Abbildung 3: Anzahl und Verteilung der Probanden im Verlauf der EGb 761® Studie,
die im Zeitraum von 2014 bis 2016 am Bundeswehrkrankenhaus Ulm durchgeführt
wurde. *nach den Kriterien des Full-Analysis-Set (FAS)

3.2 Demographische Daten
Der Vergleich der demographischen Daten beider Behandlungsgruppen mittels zwei-
seitigem t-Test zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede. Tabelle 1 zeigt die
Verteilung der demographischen Daten. Die ethnische Herkunft der Probanden war in
98,5 Prozent der Fälle kaukasisch, lediglich zwei Probanden in der EGb 761®-Gruppe
und ein Proband in der Placebogruppe waren anderer Herkunft.

 21

Ergebnisse

Tabelle 1: Zeigt die demographischen Daten der Probanden, die an der EGb 761®
Studie teilnahmen. Diese wurde im Zeitraum von 2014 bis 2016 am Bundeswehrkran-
kenhaus Ulm durchgeführt. Ausgewertet im Safety-Set (n = 200). Enthalten sind
statistische Kenngrößen. Die zugrundeliegenden Daten wurden zum Zeitpunkt von
Visite 1 anamnestisch erhoben und dokumentiert. STD = Standardabweichung, BMI =
Body Mass Index
 Parameter EGb 761® Placebo Safety-Set

 Alter
 Mittelwert ± STD 22,2 ± 1,9 21,6 ± 2,0 21,9 ± 2,0
 Median 22,0 22,0 22,0
 Range 18,0 - 25,0 18,0 - 25,0 18,0 - 25,0

 Größe
 Mittelwert ± STD 182,6 ± 6,9 182,5 ± 7,0 182,5 ± 6,9
 Median 183,0 183,0 183,0
 Range 168,0 - 204,0 165,0 - 200,0 165,0 - 204,0

 Gewicht
 Mittelwert ± STD 78,9 ± 10,5 79,4 ± 12,8 79,2 ± 11,7
 Median 78,0 77,0 78,0
 Range 45,0 - 115,0 55,0 - 120,0 45,0 - 120,0

 BMI
 Mittelwert ± STD 23,6 ± 2,4 23,7 ± 2,9 23,7 ± 2,6
 Median 23,5 23,4 23,4
 Range 14,7 - 30,9 18,3 - 31,2 14,7 - 31,2

Vor- oder Begleiterkrankungen wurden im Durchschnitt bei 7,5 Prozent der Probanden
des Safety-Set erfasst. In der EGb 761®-Gruppe wurde bei 10,1 Prozent der Proban-
den mindestens eine Vor- oder Begleiterkrankung dokumentiert. Die am häufigsten
angegebene Vorerkrankung war die saisonale Allergie, mit einer Prävalenz von 4 Pro-
zent. Tabelle 2 zeigt die während des Screenings erfassten Vor- und Begleiterkran-
kungen und deren Häufigkeit.

 22

Ergebnisse

Tabelle 2: Zeigt Art und Häufigkeit der Vor- und Begleiterkrankungen aller Probanden
des Safety-Set (n = 200) der EGb 761Ò-Studie, die im Zeitraum von 2014 bis 2016
am Bundeswehrkrankenhaus Ulm durchgeführt wurde. Diese Daten wurden
anamnestisch bei Visite 1 und Visite 3 erhoben und dokumentiert. Angaben absolut
 Bezeichnung der Vor-/Begleiterkran- EGb 761® Placebo Total
 kung [n (%)] [n (%)] [n (%)]
 Probanden mit wenigstens einer Vor-
 /Begleiterkrankung 10 (10,1%) 5 (5,0%) 15 (7,5%)
 Erkrankungen des Immunsystems:
 Saisonale Allergie 4 (4,0%) 0 4 (2,0%)
 Tierallergie 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Laborwertveränderungen:
 Erhöhte Triglyceride 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Erhöhte Leberenzyme 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Hypothyreose 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 EKG:
 Verkürzte PQ-Zeit 0 1 (1%) 1 (0,5%)
 Infektionen:
 Otitis media 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Nasopharyngitis 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Gastrointestinale Erkrankungen:
 Weizenunverträglichkeit 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Laktoseintoleranz 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Neurologische Erkrankungen:
 Kopfschmerz 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Respiratorische Erkrankungen:
 Asthma bronchiale 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Kardiovaskuläre Erkrankungen:
 Arterielle Hypertonie 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
und prozentual zum gesamten Safety-Set. n = Anzahl, EKG = Elektrokardiogramm

Die Medikamentenanamnese, welche im Rahmen der Screeningvisite erhoben wurde,
zeigte, dass 6,5 Prozent der Probanden des Safety-Set mindestens eine Vormedika-
tion einnahmen. Wenigstens eine Begleitmedikation wurde von 24 Prozent der Pro-
banden eingenommen. Tabelle 3 und 4 zeigen die Art und Häufigkeit der eingenom-
menen Vor- oder Begleitmedikation.

 23

Ergebnisse

Tabelle 3: Zeigt Art und Häufigkeit der eingenommenen Vormedikation im
Probandenkollektiv des Safety-Set (n = 200) der EGb 761Ò-Studie, die im Zeitraum
von 2014 bis 2016 am Bundeswehrkrankenhaus Ulm durchgeführt wurde. Definition
der Vormedikation: Zum Zeitpunkt von Visite 1 wenigstens einmal innerhalb der letzten
zwei Monate eingenommene Medikation. Angaben absolut und prozentual zum
gesamten Safety-Set (n = 200). n = Anzahl
 EGb 761® Placebo Safety-Set
 Vormedikation [n (%)] [n (%)] [n (%)]
 Anzahl der Probanden mit wenigstens
 einer Vormedikation 9 (9,1%) 4 (4%) 13 (6,5%)
 Paracetamol 1 (1,0%) 2 (2,0%) 3 (1,5%)
 Levothyroxin Natrium 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Loratadin 2 (2,0%) 0 2 (1,0%)
 Nahrungsergänzungsmittel (Amino- 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 säuren, Vitamine, Mineralstoffe)
 Beclometason Dipropionat 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Candesartan 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Ibuprofen 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Oralair 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Phleum paratense Pollen 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Tilactase 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Tonsipret 1 (1,0%) 0 1 (0.5%)

 24

Ergebnisse

Tabelle 4: Zeigt Art und Häufigkeit der eingenommenen Begleitmedikation im
Probandenkollektiv des Safety-Set (n = 200) der EGb 761Ò-Studie, die im Zeitraum
von 2014 bis 2016 am Bundeswehrkrankenhaus Ulm durchgeführt wurde. Definition
Begleitmedikation: Medikation, die wenigstens einmal im Zusammenhang mit der
Prüfmedikation eingenommen wurde. Die Daten wurden zum Zeitpunkt von Visite 1
erhoben. Angaben absolut und prozentual zum gesamten Safety-Set (n = 200). n =
Anzahl
 EGb 761® Placebo Safety-Set
 Begleitmedikation [n (%)] [n (%)] [n (%)]

 Anzahl der Probanden mit wenigstens
 einer Begleitmedikation 25 (25,3%) 23 (22,8%) 48 (24,0%)

 Paracetamol 8 (8,1%) 5 (5,0%) 13 (6,5%)
 Ibuprofen 4 (4,0%) 7 (6,9%) 11 (5,5%)
 Grippostad C 1 (1,0%) 2 (2,0%) 3 (1,5%)

 Ambroxol 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Codral Cold 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Diclofenac 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Levothyroxin Natrium 1 (1,0%) 1 (1,0%) 2 (1,0%)
 Loratadin 2 (2,0%) 0 2 (1,0%)
 Prednisolon 2 (2,0%) 0 2 (1,0%)
 Xylometazolin Hydrochlorid 0 2 (2,0%) 2 (1,0%)
 Acetylcystein 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Nahrungsergänzungsmittel (Amino- 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 säuren, Vitamine, Mineralien)
 Amoxicillin 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)

 Beclometasone Dipropionat 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Biamotil-D 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Candesartan 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Cepacol Anesthetic 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Dexamethason Natrium Phosphat 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Etoricoxib 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Formosone 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Homöopathika 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Hyaluronsäure 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Lidocain 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Methylprednisolon Aceponat 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Fortsetzung
 25

Ergebnisse

Fortsetzung Tabelle 4
 EGb 761® Placebo Safety-Set
 Begleitmedikation [n (%)] [n (%)] [n (%)]
 Myrtol 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Nasic 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Oralair 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Oxymetazolin Hydrochlorid 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Phleum Pratense Pollen 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Prednisolon Natriumsuccinat 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Rapolyte 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)
 Rupatadin Fumarat 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Strepsils sore Throat & blocked Nose 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Tilactase 0 1 (1,0%) 1 (0,5%)
 Tonsipret 1 (1,0%) 0 1 (0,5%)

3.3 Compliance
Insgesamt wurde für neun Probanden eine Compliance unter 80 Prozent berechnet.
Diese wurden als non-compliant eingestuft. Bei sieben dieser Probanden führte dies
zum Ausschluss aus dem Per-Protocol-Set. Zwei weitere Probanden, die als non-com-
pliant eingestuft wurden, mussten wegen fehlender Messergebnisse aus dem Full-
Analysis-Set ausgeschlossen werden.

 26

Ergebnisse

Tabelle 5: Zeigt die beiden Parameter der Compliance und deren statistische Kenn-
größen innerhalb der Behandlungsgruppen, ausgewertet im Safety-Set (n = 200) der
EGb 761Ò-Studie, die im Zeitraum von 2014 bis 2016 am Bundeswehrkrankenhaus
Ulm durchgeführt wurde. Die Compliance beschreibt die Zuverlässigkeit der
Probanden bei der Einnahme der Prüfmedikation im Zeitraum zwischen Visite 2 und
Visite 3. Für die Berechnung siehe Kapitel 3.8.4. STD = Standardabweichung, mg =
Milligramm, d = Days
 Parameter EGb 761® Placebo Total
 Gesamtdosis [mg]
 Mittelwert ± STD 6536,3 ± 583,1 6538,8 ± 616,7 6537,6 ± 598,8
 Median 6480,0 6600,0 6600,0
 Range 5640,0 – 9600,0 4680,0 – 8400,0 4680,0 – 9600,0
 Durchschnittliche Ta-
 gesdosis [mg/d]
 Mittelwert ± STD 234,0 ± 11,0 232,4 ± 17,2 233,2 ± 14,4
 Median 235,6 235,7 235,7
 Range 192,0 – 282,9 180,0 – 300,0 180,0 – 300,0
 Compliance [%] 97,5 96,8 97,2

3.4 Wirksamkeitsnachweis
Es folgt die Darstellung der Messergebnisse aus den Messungen der konventionellen
DPOAE bei Visite 3. Zunächst wurden die DPOAE-Amplituden (LDP) deskriptiv ausge-
wertet. Die Darstellung erfolgt für die EGb 761®-Gruppe in Abbildung 4 und 5, für die
Placebogruppe in Abbildung 6 und 7.

 27

Ergebnisse

3.4.1 Ergebnisse des Full-Analysis-Set (n = 198)

 EGb 761®-Gruppe (Vor Beschallung)
 30

 25

 20

 15
LDP [dB SPL]

 10

 5

 0

 -5

 -10

 -15
 li re li re li re li re li re li re
 1001 Hz 1501 Hz 2002 Hz 3003 Hz 4004 Hz 6006 Hz
 Seite (links/rechts)
 Primärtonfrequenz (!2) in [Hz]

Abbildung 4: Deskriptive Darstellung der DPOAE-Amplituden (LDP) in [dB SPL] der
EGb 761®-Gruppe vor Beschallung, ausgewertet im FAS (n = 198). Mit Hilfe von
Boxplots sind Minimum, 25% Quartil, Median, Mittelwert, 75% Quartil und Maximum
der DPOAE-Amplituden dargestellt. Linkes und rechtes Ohr sind separat ausgewertet
und dargestellt. Daten aus der EGb 761Ò-Studie, die im Zeitraum von 2014 bis 2016
am Bundeswehrkrankenhaus Ulm durchgeführt wurde. FAS = Full-Analysis-Set, li =
links, re = rechts, dB = Dezibel, SPL = Schalldruckpegel, Hz = Hertz.

 28