Schaltbare CAR-T-Zellen zur Behandlung hämatologischer und solider Tumoren - Symposium der Cellex Academy 14.09.2018 Marc Cartellieri - Cellex ...
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Schaltbare CAR-T-Zellen zur Behandlung
hämatologischer und solider Tumoren
Symposium der Cellex Academy
14.09.2018
Marc Cartellieri
www.cellex.me www.gemoab.com
CAR-T Therapie heute
CAR-T Zellen sind im klinischen Alltag angekommen
• 2 Produkte in der USA zugelassen
• Markzulassung für weitere Produkte in USA und EU in naher
Zukunft zu erwarten
-> Gültig für CAR-T gegen “ideale” Antigene mit eingeschränkter
Expression (CD19, CD22, BCMA)
-> Übertragbarkeit der klinischen CD19 CAR-T Erfolge auf andere
Zielantigene muss noch gezeigt werden
25.09.2018 2
Regulierbare CAR-T Zellen
Suizid CAR-T Schaltbare CAR-T
NICHT
UND
Induzierbare CAR-T Modulare CAR-T
25.09.2018 4
Suizid CAR-T Zellen
Klinische Studien mit HSV-TK
• Jensen et al. 2010
• Brown et al. 2015
Klinische Studien mit iCaspase 9
• Di Stasi et al. 2011
Klinische Studien mit trunkiertem EGFR
• Turtle et al. 2016
• Specht et al. 2018
Gargett and Brown 2014, Front. Pharmacol 5
25.09.2018 5
Regulierbare CAR-T Zellen
Suizid CAR-T Logikgatter CAR-T
“NICHT“
„UND“
Induzierbare CAR-T Modulare CAR-T
25.09.2018 6
CAR-T Zellen mit logischem Kontrollmechanismus
UND Gate
• Wilkie et al. 2013
• Kloss et al. 2013
• Fedorov et al. 2013
25.09.2018 7
Regulierbare CAR-T Zellen
Suizid CAR-T Schaltbare CAR-T
NICHT
UND
Induzierbare CAR-T Modulare CAR-T
25.09.2018 8
Induzierbare CAR-T Zellen
Tet on/off System
• Sakemura et al. 2016
• Drent et al. 2018
Heterodimerisierende Moleküle
• Wu et al. 2015
synNotch
• Roybald et al. 2016, 2017
Ultraschall
• Pan et al. 2018
Induzierbare CAR-T
25.09.2018 9
Induzierbare CAR-T Zellen
Suizid CAR-T Schaltbare CAR-T
NICHT
UND
Induzierbare CAR-T Modulare CAR-T
25.09.2018 10
Modulare CAR-T Zellen
ACTR Plattform
• Kudo et al. 2014
Biotin/FITC-Tag an mAks
• Tamada et al. 2012
• Urbanska et al. 2012
scFv mit linearen Epitop
• Koristka et al. 2014
• Cartellieri et al. 2016
• Rodgers et al. 2016
Leucin-Zipper
• Cho et al. 2018
25.09.2018 11UniCAR: schaltbare, modulare CAR-T Plattform
Ex vivo generierte, gentechnisch
modifizierte UniCAR-T-Zellen
Nach Infusion im Ruhemodus im
Patienten
25.09.2018 12UniCAR: schaltbare, modulare CAR-T Plattform
Tumor-Erkennung erfolgt mittels
löslicher Adaptoren (Zielmodule
TM)
Kreuzvernetzung UniCAR-
T/Krebszelle induziert
Signalkaskade in UniCAR-T
25.09.2018 13Ausbildung von UniCAR Synapsen durch TMs 25.09.2018 14
UniCAR-T: TM-abhängige Aktivierung & Lyse
Signalkaskade löst
Effektormechanismen aus
Serielles Abtöten der
Tumorzellen und Proliferation
der UniCAR-T
25.09.2018 15UniCAR-T: Ruhemodus nach Absetzen von TM
In Abwesenheit von TM schaltet
UniCAR-T in den Ruhemodus
Aktivierung steuerbar durch
Pharmakokinetik der Zielmodule
25.09.2018 16UniCAR-T: Re-Aktivierbar durch erneute TM Gabe
In Abwesenheit von TM schaltet
UniCAR-T in den Ruhemodus
Aktivierung steuerbar durch
Pharmakokinetik der Zielmodule
Bei Persistenz im Patienten
jederzeit re-aktivierbar
25.09.2018 17Flexible Anwendung der UniCAR Plattform
TM können aus variablen Bindemotiven
zur Tumorzellerkennung bestehen
25.09.2018 18Flexible Anwendung der UniCAR Plattform
Publizierte UniCAR-T Verwendungen:
Target Indication Binding moiety Reference
CD19 B-ALL, CLL, lymphoma scFv Bachmann et al. 2017
CD33 AML scFv Cartellieri et al. 2016
CD123 AML, B-ALL, lymphoma scFv Cartellieri et al. 2016
CD123-CD33 AML scFv Cartellieri et al. 2016
prostate, bladder, renal, Feldmann et al. 2017
PSCA scFv
pancreatic, breast, NSCLC Bejestani et al. 2017
PSMA prostate, bladder, breast scFv, peptide Feldmann et al. 2017
GD2 neuroblastoma, melanoma scFv Mitwasi et al. 2017
EGFR solid tumors nanobody Albert et al. 2017
25.09.2018 19UniCAR-T-pPSMA: ein Peptid-basiertes TM
Struktur von PSMA und Bindestelle des TM
Zielstruktur für Prostata- und bestimmte Formen des Lungenkrebs, sowie
neugebildete Blutgefäße von zahlreichen soliden Tumoren
25.09.2018 new 20UniCAR-T-pPSMA: ein Peptid-basiertes TM
TMpPSMA-induzierte Kreuzvernetzung mit PSMA-exprimierenden Zielzellen
induziert die Aktivierung von CD4+ und CD8+ UniCAR02-T
25.09.2018 new 21UniCAR-T-pPSMA: ein Peptid-basiertes TM
TM-abhängige Abtötung von Zielzellen und Zytokinsekretion durch TMpPSMA
aktivierte UniCAR02-T
25.09.2018 new 22UniCAR-T-PSCA: in vivo Evidenz
+ + + intraperitonealy
twice daily, 7 days
1*106 1*106 250 ng/g
week 0 week 3 week 4 week 5
NSG
PC3PSCA + + +
PC3PSCA
UniCAR T cells - + + s.c TM
i.p
TM-PSCA - - +
PC3PSCA + UniCARs + TM 100
tumor volume [mm3]
PC3PSCA + UniCARs 80
survival [%]
PC3PSCA
60 **
40 PC3PSCA+UniCAR+TM
***
PC3PSCA+UniCAR
20
PC3PSCA
0
0 4 8 12
time after PC3PSCA transplantation [weeks] time after UniCAR transplantation [weeks]
25.09.2018 Bejestani et al., OncoImmunology 2017 23UniCAR-T Reaktivität ist abhängig von TM-Gabe
+ + + intraperitonealy
twice daily, 7 days
0.1*106 0.1*106 250ng/g
week 0 week 4 week 8 week 9
NSG
PC3 + UniCAR-T + TM-PSCA
TM
PC3 + UniCAR-T
application
PC3
PC3 + TM-PSCA
25.09.2018 Bejestani et al., OncoImmunology 2017 24UniCAR-T-CD123 zur Behandlung von Leukämien
quiescent
CD123-CD33-
CD123
active CD123+CD33+?
AML
CD123+CD33+ CD123+
ALL
70% CD33+CD123+* 100% CD19+
17% CD33+CD123- 80-90%CD123+
9% CD33-CD123+ HCL
4% CD33-CD123- CD123+CD33+ (CD123+?)
90% CD123+
BPDCN
90% CD123+
CD33+ CD33+ CD33+ CD33+
25.09.2018 *Ehninger et al. 2014 25UniCAR02-T-CD123 Effizienz in vitro
Effiziente Abtötung leukämischer Zellen durch TM123 aktivierte
UniCAR-T
Target cells n e:t EC50/48h
MOLM-13 7 1:1 3.1*10-12
OCI-AML3 8 1:1 2.7*10-11
OCI-AML3 4 1:5 3.5*10-11
OCI-AML3 4 1:10 5.9*10-11
primary AML 5 1:5 3.1*10-11
primary ALL 4 1:5 approx. 1*10-11
25.09.2018 Loff et al., submittedUniCAR02-T-CD123 Effizienz in vivo
sc injection UniCAR-TCS
iv injection 15 mm
d19 d30
d19-23 d26-30 d33-37 d40-44 d47-51 d54-56
primary B-ALL sacrifice
ip injection
25.09.2018 Loff et al., submittedUniCAR-T zeigen keine Stammzelltoxizität
CD123 CAR-T
UniCAR-T
wks 2 4 6 8 12 16 20 w23
TM123 48 h
NSG
iv injection bone marrow
isolation
CD34+
25.09.2018 Loff et al., submittedZusamenfassung
• Schaltbare CAR-T ermöglichen die
Ausweitung dieser effizienten Zelltherapie
auf “Risiko-Antigene”.
• Die UniCAR-Plattform ist ein
erfolgsversprechender Ansatz für CAR-T,
um
• Eine präzise Kontrolle und Steuerbarkeit
der CAR-T Immunantwort zu ermöglichen
• Multiple Antigenerkennung zu ermöglichen
zur Bekämpfung von Rezidiven
29Acknowledgements Cellex Cell Professionals University Hospital Dresden UCC
Gerhard Ehninger, & HZDR
Cellex Patient Treatment
Volker Knöll Michael Bachmann
Marc Cartellieri
Carla Kreissig Stefanie Koristka
Johannes Spehr Klaus Frenken, Helen Springer-Frauenhoff, Anja Feldmann
Julia Riewaldt, Jana Hase, Traugott Leopold, Darin Alannan, Sonja Schallenberg, Claudia Arndt
Patrizia Di Benedetto, Martina Raupach, Christin Tischner, Ilker Karaca, Can Korkmaz
Christiane Kahle, Susann Gerber, Glenn Sabine Schöffel-Weiß, Kai Schormann University Hospital Dresden
Gröbe, Sarah Tröger, Rebecca Christiana, Medical Clinic I
Katrin Zimmermann, Nicole Kronstein, Fraunhofer ITEM Braunschweig Martin Bornhäuser
Josephine Dietrich, Jan-Erik Meyer, Susann Holger Ziehr Malte von Bonin, Martin Wermke
Helas Kathrin Bohle
Stefanie Hebecker, Markus Heine University Hospital Würzburg
GEMoaB Monoclonals GmbH Annabel Nieter, Ute Pägelow, Nico Langer CCC
Armin Ehninger Ralf Bargou
Marika Geissler Maria-Elisabeth Goebeler
Cordula Gründer
Kristin Franke Alexander Höpping, Linda Evermann
Julia Huffziger, Ulrike Böhmer, Jana Fiebiger,
Ilka Müller, Juliane Schneider, Therese
Miersch, Alexander Schiewart, Andre Herbrig,
Christin Eger, Simon LoffSie können auch lesen
