Supplementum - Land Tirol
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Entgeltliche Sonderpublikation | April 2019
supplementum
Zellbasierte, tetravalente
Influenza-Impfstoffe
INNOVATIVE ZELLBASIERTE VAKZINE
Zellbasierte, tetravalente
Influenza-Impfstoffe
Influenza ist eine häufige, ansteckende Infektionskrankheit, die bei vielen Menschen zu schweren
Erkrankungen und lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann. Die Technologie der Zell-
kultur-basierten Produktion von Influenza-Impfstoffen stellt eine bedeutende Weiterentwicklung
dar und kann unter bestimmten Umständen durch das Erreichen einer größeren Ähnlichkeit mit
den tatsächlich auftretenden Influenzaviren zu einer verbesserten Schutzwirkung führen.1,2
Influenza kann zu klinischen Symp- ab dem vollendeten 6. Lebensmonat, Obwohl die Influenza-Impfung eine
tomen führen, die von leichten bis besonders für ältere Menschen, chro- wichtige und empfohlene Schutzmaß-
mittelschweren Erkrankungen der nisch Kranke, Personengruppen mit nahme vor der Erkrankung darstellt,3,5
Atemwege bis zu schweren Kom- anderen Risikofaktoren und Personal besteht leider im EU-Vergleich in der
plikationen, Hospitalisierung und in im Gesundheitswesen.5 österreichischen Bevölkerung ein ge-
manchen Fällen bis zum Tod reichen.3 ringes Vertrauen in die Sicherheit und
Aufgrund der Übertragung durch Influenza-Epidemien stellen ein rele- Wichtigkeit der Influenza-Impfung.
Tröpfcheninfektion und durch Berüh- vantes globales Gesundheitsproblem Aus diesem Grund ist das medizini-
rung von Oberflächen, Türgriffen und dar – laut WHO werden 5-10% der sche Beratungsgespräch von beson-
ähnlichem kann die Ansteckung ande- Erwachsenen und 10-20% der Kinder derer Bedeutung, da die Empfehlung
rer Personen rund einen Tag vor der während einer Saison mit Influen- der Impfung durch Ärzte mit einem
Symptomentwicklung und bis zu fünf za (Abb.1) infiziert.6 In den Influen- gesteigerten Vertrauen in der Bevölke-
bis sieben Tage nach Ausbruch der Er- za-Saisonen von 2001–2009 wurden rung korreliert.8,9
krankung erfolgen.4 Um das Risiko von in Österreich jährlich 1.000–1.300
schwereren Folgen, etwa Hospitalisie- influenzabedingte Todesfälle ermit- Schwankende Effektivität der
rung und Tod, zu reduzieren, empfiehlt telt, was einem Durchschnitt von 15,5 saisonalen Influenza-Impfung
das Nationale Impfgremium (NIG) eine Todesfällen/100.000 Menschen ent- Die Wirksamkeit saisonaler Influen-
jährliche Impfung für alle Personen spricht.7 za-Impfstoffe variierte in den vergan-
genen zehn Jahren erheblich, speziell
die Effektivität der A(H3N2)-Virus-
Abb. 1: AUSWIRKUNGEN DER INFLUENZA komponente war dabei großen
AUF DIE ÖSTERREICHISCHE BEVÖLKERUNG Schwankungen unterworfen (Abb.
2).10,11 Laut einer Metaanalyse betrug
die Effektivität der Influenza-Impfung
bezüglich des Subtyps A(H3N2) zwi-
5–10% schen 2004 und 2015 nur ca. 33%.12
der Erwachsenen &
1.000–1.300 Verschiedene Faktoren beeinflussen
10–20% influenzabedingte Todesfälle
der Kinder pro Jahr in Österreich7 die Wirksamkeit saisonaler Grippe-
infizieren sich jährlich impfstoffe, allen voran die Heraus-
mit Influenza6 forderung der Übereinstimmung der
Impfviren mit den tatsächlich auftre-
tenden Influenzaviren.
2 .
supplementum April 2019
Mutationen im A(H3N2)-Virus wurden Durch den Produktionsprozess in
als ein möglicher Grund für die gerin- Zellkultur weisen zellbasierte Influen-
gere Effektivität der Influenza-Imp- za-Impfstoffe außerdem eine beson-
fung gegen A(H3N2)-Viren identifi- ders geringe Hühnereiweißkonzentra-
ziert.12,14-16 tion auf.19 Da die Anzucht des A(H1N1)
Virusstamms durch die WHO noch im
Herstellungsmethoden Hühnerei erfolgt, kann aber auch der
von Influenza-Impfstoffen zellbasierte Influenzaimpfstoff theore-
Das am weitesten verbreitete Ver- tisch noch geringe Mengen von Hüh-
fahren zur Herstellung von Grippe- nereiweiß enthalten.19
impfstoffen erfolgt, wie erwähnt, auf
Hühnerei-Basis und wird seit vielen Die produktionsbedingte, größere
Zwischen dem Zeitpunkt der Stamm- Jahren erfolgreich angewendet. Zell- Ähnlichkeit von Zellkultur-basierten
selektion durch die WHO und der kultur-basierte Influenza-Impfstoffe Influenzaviren mit Wildtyp-Viren kann
Verfügbarkeit des Impfstoffs liegen kommen in der Produktion komplett möglicherweise zu einem höheren
etwas mehr als 9 Monate. In dieser ohne Hühnereier aus, stattdessen wird Schutz von zellbasierten Impfstoffen
Zeit können die für den Impfstoff vor- für die Virusvermehrung anstelle der gegen zirkulierende Influenzaviren
gesehenen Virusstämme durch Zirku- bisher verwendeten Hühnereier eine führen, da die im Impfstoff enthalte-
lation in der Bevölkerung mutieren, spezielle Zelllinie genutzt (MDCK Zell- nen Stämme näher am Ausgangsma-
da das Influenzavirus eine fehleran- linie, Madin Darby Canine Kidney). 2,18 terial sind, wie auch eine Studie der
fällige RNA-Polymerase besitzt, was Die Vermehrung von Influenza-Viren WHO im Vergleich mit konventionell
zu Punktmutationen führt (Antigen in Zellkultur macht eine Ei-Adaption hergestellten A(H3N2) Impfviren ge-
Drift).13 Dadurch kann die vom Impf- demnach unnötig (Abb. 4).1,2,14-16 zeigt hat (Abb. 5).1,20-23
stoff induzierte Immunität gegen den
durch Mutation veränderten Wildvi-
russtamm vermindert oder sogar gar
nicht vorhanden sein.10-13 Der derzeiti- Abb. 2: EFFEKTIVITÄT DER SAISONELLEN INFLUENZAIMPFUNG
GEGEN ZIRKULIERENDE A/H3N2 VIREN IN DER EU10–11
ge Herstellungsprozess, der eine Ver-
mehrung des Virus im Hühnerei bein- 2017/2018 8%
haltet, macht es zusätzlich noch nötig,
dass der für die Impfstoffproduktion
2016/2017 38%
verwendete Impfstamm für die Ver- 2014/2015 14%
mehrung im Hühnerei optimiert wer- 2013/2014 30%
den muss. Dieser Prozess, der die 2012/2013 42%
Herstellung rekombinanter, ans Hüh-
nerei angepasster Impfviren beinhal-
2011/2012 25%
tet, stellt eine zusätzliche Mutations- Aufgelistet sind Influenzasaisonen mit relevanter Zirkulation von A/H3N2-Viren.
gefahr und damit einen potenziellen
Wirksamkeitsverlust dar (Ei-Adaption)
(Abb. 3).14-16 Ein systematischer Re-
view von Influenza-Impfungen in den Abb. 3: HERKÖMMLICHE IMPFSTOFFE:
EI-BASIERTE PRODUKTION2,6
USA in der Dekade zwischen 2004
und 2015 zeigte eine variable Effekti-
vität der Impfung abhängig von Virus-
stamm und Subtyp.12,17 Während ein
mittlerer bis hoher Schutz vor Influen-
za A(H1N1) und Influenza Typ B nach- Ei
gewiesen werden konnte, zeigte die
Impfung eine verringerte Schutzwir- Zirkulierende Wachstums- Adaptation Produktion Endprodukt:
kung vor Virenstämmen des Subtyps saisonale fördernde der Viren der adaptierten Ei-basierter
Influenza-Stämme Influenza-Stämme an die Eier Influenza-Viren im Ei Influenza-Impfstoff
A(H3N2).12,17 Der Ei-basierte Produkti-
onsprozess und die daraus resultieren
.
supplementum April 2019 3
supplementum
beider Influenza-Typ-A und beider
Abb. 4: ZELLKULTUR-BASIERTE IMPFSTOFFE: Influenza-Typ-B Linien anhand geo-
PRODUKTION OHNE HÜHNEREI2,18 metrischer Mittel der Antikörpertiter
(GMTs) und Serokonversionsraten.
Die Immunogenitäts- und Sicherheits-
profile von zellbasierten, tetravalenten
und zellbasierten, trivalenten Influen-
Zelle zaimpfstoffen waren in allen unter-
suchten Altersgruppen vergleichbar.
Zirkulierende
saisonale
Vermehrung
der Viren in
Produktion der
Influenza-Viren in
Endprodukt:
Zellkultur-basierter
Die am häufigsten berichteten (≥ 10%)
Influenza-Stämme Säugetierzellen der Zellkultur Influenza-Impfstoff Reaktionen bei Probanden, die den
zellbasierten Impfstoff erhielten, wa-
ren Schmerzen an der Injektionsstelle
(34%), Kopfschmerzen (14%), Müdig-
keit (14%), Myalgie (14%), Erythem
Abb. 5: (13%) und Verhärtung an der Injek-
ZELLBASIERTE INFLUENZAVIREN tionsstelle (10%). Basierend auf diesen
SIND ZIRKULIERENDEN Studien hat der untersuchte tetrava-
WILDTYP-VIREN ÄHNLICHER ALS
lente, zellbasierte Influenza-Impfstoff
EI-BASIERTE INFLUENZAVIREN20
ein vergleichbares Sicherheitsprofil
wie traditionelle, Ei-basierte Influen-
in Zellkultur produzierte A/H3N2-Viren
za-Impfstoffe.25,26
im Hühnerei produzierte A/H3N2-Viren
zirkulierende A/H3N2-Viren
Unsere Mission ist es Menschen
durch innovative Impfstoffe vor In-
Immunogenität und Sicherheit nen als auch bei Kindern im Alter von 4 fektionskrankheiten zu schützen.
bei Kindern und Erwachsenen bis
EFFEKTIVITÄTSDATEN Erste Real-World Daten Eine Analyse von Patienten aller Al- der Propensity-Score-Methode ge- zur Schutzwirkung tersklassen (ab 4 Jahren) wurde Ende paart. Die bessere Wirksamkeit von zellbasierter Impfstoffe 2018 auf der Canadian Immunization QIVc gegenüber QIVe in der Gesamt- In der Influenzasaison 2017/2018 Conference (CIC) präsentiert. Diese kohorte scheint vor allem durch die in den USA, welche vom Subtyp retrospektive, nicht-interventionelle Altersgruppe 18-64 getrieben zu sein, A(H3N2) dominiert wurde, wurde eine Kohortenstudie analysierte ebenfalls für die anderen Altersgruppen konnte Effektivität von 36% (95% Konfidenz- die Effektivität von QIVc gegenüber kein statistisch signifikanter Unter- intervall (KI) 27%; 44%) für die Influ- QIVe.23 In dieser Studie wurden über schied festgestellt werden (Abb. 5).23 enzaimpfung festgestellt, wobei die 1,3 Millionen Versicherungsdaten von Effektivität für A(H3N2) Impfkompo- U.S.-Patienten ab 4 Jahren ausgewer- Eine weitere Studie untersuchte die nente nur 24% (KI 13%; 34%) betrug.21 tet, welche zwischen August 2017 und Effektivität eines zellbasierten Influen- Erste Vergleichsdaten zur Effektivität März 2018 in einer allgemeinmedizini- zaimpfstoffes im Vergleich zu Ei-basier- von zellbasierten, tetravalenten, in- schen Arztpraxis eine Influenza-Imp- ten Impfstoffen bei laborbestätigten aktivierten (QIVc) und Ei-basierten, fung erhielten. Die Forscher analysier- Influenzafällen in Kalifornien.24 In die- tetravalenten, inaktivierten Influenz- ten die Aufzeichnungen von 92.192 ser Studie wurden Personen von 4-64 impfstoffen (QIVe) wurden von der Personen die einen QIVc erhielten, Jahren untersucht welche entweder amerikanischen FDA in einer retro- und 1.225.983 Personen die einen mit einem zellbasierten (N=84.440), spektiven Analyse erhoben.22 Diese QIVe erhielten, um Erkenntnisse darü- oder einem Ei-basierten Impfstoff Analyse von Personen über 65 Jahren, ber zu gewinnen welcher Impfstoff bei (N=932.874) geimpft wurden und spä- welche zwischen August 2017 und der Prävention von influenzaähnlichen ter trotzdem an Influenza erkrankten. Jänner 2018 einen QIVc (N=659.249) Erkrankungen (influenza-like illness, Für den zellbasierten Impfstoff wurde oder einen QIVe (N=1.863.654) erhal- ILI) wirksamer ist. Die Primäranalyse eine absolute Effektivität gegen Influ- ten hatten, ergab eine Steigerung der dieser Studie ließ darauf schließen, enzaviren des Subtyps A von 30,2% (KI relativen Wirksamkeit (rVE) von 10,0% dass der zellbasierte Impfstoff bei 17,2%; 41,3%; P
supplementum
Priv. Doz. Ing. Dr. Monika Redlberger-Fritz
Fachärztin & Labor Laborleiterin Virusisolierung National Influenza Center Austria, Medizinische Universität Wien
Die Influenza Impfung hat in Österreich leider ein denkbar schlechtes Image, wir als Ärzte stehen vor der
ständigen Herausforderung gesunde Menschen durch rationale Argumente dazu zu bewegen, sich einer Be-
handlung zu unterziehen um eine Krankheit zu vermeiden. Im Vergleich zu anderen Impfungen weist die Influ-
enza-Impfung eine geringere Wirksamkeit auf, jede Innovation, die dazu führt die Effektivität der Impfstoffe
zu erhöhen ist daher ein Schritt in die richtige Richtung. Die gesteigerte Effektivität von zellbasierten Impf-
stoffen, welche ab der Influenzasaison 2019/2020 nun auch in Österreich verfügbar sein werden, ist eine
dieser notwendigen Weiterentwicklungen. In weiterer Folge werden noch weitere Innovationen notwendig sein um dem Ziel der „Univer-
sal Influenza Vaccine“ - einem universellen Influenza-Impfstoff mit langer Schutzdauer und guter Wirksamkeit gegen alle Influenzavirus-
stämme - näher zu kommen.
Univ. Prof. Dr. Ursula Kunze
Medizinische Universität Wien, Zentrum für Public Health Institut für Sozialmedizin
Innovationen in der Herstellung von Influenzaimpfstoffen sind prinzipiell zu begrüßen. Wie schon seit langem
u.a. von der Weltgesundheitsorganisation gefordert, besteht die dringende Notwendigkeit der Entwicklung
neuer, moderner und vor allem effektiver Influenza-impfstoffe. Der erstmals in der EU zugelassene zellbasier-
te Vierfachimpfstoff ist eine weitere mögliche Alternative, um Probleme bei der Herstellung von Ei-basierten
Impfstoffen zu überwinden. Antigenetischer Mismatch, bedingt durch Drift oder Mutationen während der
Impfstoffherstellung im Ei, stellt vor allem bei Influenza A/H3N2 ein bedeutendes und globales Problem dar.
Der zellbasierte Influenzaimpfstoff könnte helfen, die Impfraten zu erhöhen und damit die hohe Morbidität und Mortalität durch Influenza
zu senken, gerade in einem Land wie Österreich mit sehr gering ausgeprägtem Bewusstsein um die Gefahren der Influenza und dement-
sprechend extrem niedriger Durchimpfungsrate.
Univ. Prof. Dr. Ursula Köller
Mitglied der Bioethikkommission
Impfungen zählen zu den erfolgreichsten Public Health Maßnahmen und haben großen Einfluss auf den
Rückgang von Sterblichkeit und die Verbesserung der Lebensqualität. Allerdings handelt es sich dabei um
eine medizinische Intervention an gesunden Menschen und vor allem auch Kindern, weshalb hier besonde-
re Vorgaben in Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit bestehen. Impfskepsis und Impfverweigerung sind
mittlerweile ein nicht zu unterschätzendes Problem und daher Maßnahmen die das Vertrauen der Bevöl-
kerung in diese bedeutende Präventionsmaßnahme stärken wichtig. Dazu zählen alle Schritte in Richtung
der Entwicklung besser standardisierbarer sichererer Produktionsmethoden sowie eine verbesserte Wirksamkeit.
Prof. DDr. Martin Haditsch
Facharzt für Hygiene und Mikrobiologie, Facharzt für Infektiologie und Tropenmedizin, Ärztlicher Leiter TravelMedCenter Leonding
Der Ruf nach besseren Influenza-Impfstoffen bezieht sich in erster Linie auf den Wunsch einer besseren
Wirksamkeit. Während die Immunogenität durch messbare Antikörper auch bisher als zufriedenstellend
bezeichnet werden konnte, ergab sich das faktische Defizit im Bereich des „Schutzes vor Krankheit“ (pro-
tektive Effektivität). Ursachen hierfür sind u.a., dass Influenzaviren in der Zeitspanne zwischen Ernte der
impfstoff-relevanten Ausgangsviren und der Verfügbarkeit des Impfstoffes weiteren Veränderungen unter-
liegen und die für die Impfstoffherstellung verwendeten Viren durch die bisher praktizierte Herstellung in
Hühnereiern eine Adaptierung an dieses Vermehrungsgewebe vollziehen (müssen). Weiters handelt es sich bei der „Grippeimpfung“ ja
um eine Mehrfachimpfung, wobei die einzelnen Komponenten eine völlig unterschiedliche Veränderungskinetik aufweisen (die höchs-
te Veränderungsrate zeigt sich bei Influenza A / H3N2). Mit der Umstellung der Herstellung der in den letzten Jahren verfügbaren
4-fach-Impfstoffe (mit 2 Influenza-B-Komponenten) von Hühnerei-Basis auf zellbasierte Influenzaimpfstoffe konnte offensichtlich ein
weiterer wichtiger Schritt in Richtung Verbesserung des Influenzaimpfstoffs realisiert werden.
IMPRESSUM: Medieninhaber und Verleger: Verlagshaus der Ärzte GmbH, Nibelungengasse 13, A-1010 Wien, www.aerztezeitung.at, Tel. 01 512 44 86-0 //
Fotos: SPL, picturedesk.com // Auflage: 12.500 Stück // Entgeltliche Sonderpublikation // Nachdruck und Wiedergabe, auch auszugsweise, nur mit
schriftlicher Genehmigung der Verlagshaus der Ärzte GmbH // Druck: Druckerei Berger, Ferdinand Berger & Söhne GmbH, A-3580 Horn // Für den Inhalt
verantwortlich: Valneva Austria GmbH, Campus-Vienna-Biocenter 3, A-1030 Wien. 1901-AT-FLU-003 | 15-APR-19
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