Therapiepotenzial intraokularer Steroid-Depotsysteme
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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Therapiepotenzial intraokularer
Steroid-Depotsysteme
Entwicklungen zur Verlängerung der Wirkdauer intraokular applizierter Kortikosteroide
Martin M. Nentwich, Michael W. Ulbig
ZUSAMMENFASSUNG rkrankungen des hinteren Augenabschnitts, wie die
Hintergrund: Bei vielen Erkrankungen des hinteren Augen-
E altersabhängige Makuladegeneration (AMD), die
diabetische Retinopathie, retinale Venenverschlüsse und
abschnitts stellt die Therapie mit Kortikosteroiden einen
Uveitis sind in den Industrienationen neben dem Glau-
wesentlichen Therapieansatz dar. Aufgrund der Blut-Reti-
kom Ursachen für eine Sehbehinderung oder gar Blind-
naschranke ist es schwierig, an der Netzhaut durch eine
heit (e1, e2). Die Blut-Retinaschranke wirkt als Barriere
systemische oder topische Gabe therapeutische Wirk-
zwischen der Netzhaut (Retina) und den für die Blutver-
spiegel zu erreichen. Eine wirksame Alternative stellt die
sorgung der Netzhaut zuständigen Gefäßen. Sie reguliert
direkte Einbringung des Medikaments in den Glaskörper-
den Austausch von Wasser, Proteinen und Ionen zwischen
raum des Auges dar, die „intravitreale operative Medika-
der Netzhaut und der systemischen Zirkulation (1). Zu-
mentenapplikation“ (IVOM). Aufgrund der relativ kurzen
Halbwertszeit der applizierten Medikamente sind häufig
dem ist sie auch ein Hindernis für den Übertritt von Medi-
wiederholte IVOM im Abstand von wenigen Wochen erfor- kamenten in das Augeninnere (2). Bei systemischer Gabe
derlich. Intraokulare Depotsysteme sollen über einen län- ist daher eine hohe Medikamentendosis erforderlich, um
geren Zeitraum einen ausreichenden Wirkspiegel im Auge einen suffizienten Wirkspiegel im hinteren Augenab-
ermöglichen und so die Anzahl der notwendigen Eingriffe schnitt zu erreichen, so dass diesem Applikationsweg
reduzieren. Eine typische Indikation für eine intravitreale durch die systemischen Nebenwirkungen der Therapie
Steroidtherapie ist das Makulaödem. klare Grenzen gesetzt sind. Andererseits können mittels
Augentropfen an der Ader- und Netzhaut keine wirksa-
Methoden: selektive Literaturrecherche men Konzentrationen erreicht werden. Unter krankhaften
Ergebnisse: Unterschiedliche intravitreale Steroid-Depot- Bedingungen kann die Blut-Retinaschranke in ihrer Bar-
systeme wurden in den vergangenen Jahren in prospektiven, rierefunktion gestört sein, womit der Übertritt von Medi-
randomisierten klinischen Studien evaluiert und sind teil- kamenten erleichtert wird. Allerdings kann die fehlerhafte
weise bereits für die klinische Anwendung zugelassen. Funktion der Blut-Retinaschranke zu einem Makulaödem
Es muss zwischen nichtresorbierbaren, lang wirksamen führen. Eine Modifikation der Blut-Retinaschranke mit
Implantaten (Fluocinolonacetonid-Implantate) und resor- dem Ziel, einen besseren Übertritt von Medikamenten in
bierbaren kürzer wirksamen unterschieden werden. das Augeninnere zu erreichen wird aufgrund der mit einer
Hauptnebenwirkungen einer intravitrealen Steroidtherapie erhöhten Permeabilität der Gefäßwände einhergehenden
sind die Kataraktprogression und -induktion (Linsentrübung) Nebenwirkungen kaum angewendet (3).
sowie ein Augeninnendruckanstieg, die in Abhängigkeit Deshalb erfolgt eine medikamentöse Therapie bei Er-
von der Wirkdauer der einzelnen Implantate in unter- krankungen des hinteren Augenabschnitts, wie der AMD
schiedlicher Häufigkeit zu verzeichnen sind. und dem Makulaödem unterschiedlicher Genese, vor-
Schlussfolgerung: Intravitreale Steroid-Depotsysteme ha- nehmlich durch die „intravitreale operative Medikamen-
ben die therapeutischen Möglichkeiten von Erkrankungen tenapplikation“ (IVOM). Auf diese Weise ist es möglich,
des hinteren Augenabschnitts erweitert. Langzeitergebnis- hohe lokale Wirkspiegel zu erreichen und die systemi-
se stehen noch aus, so dass die optimalen Therapieregime schen Nebenwirkungen deutlich zu reduzieren. Die IVOM
in der klinischen Praxis evaluiert werden müssen. ist allerdings ein invasiver Eingriff, der unter sterilen Be-
►Zitierweise dingungen erfolgen muss. Infektionen im Augeninneren
Nentwich MM, Ulbig MW: The therapeutic (Endophthalmitis) sind nach der IVOM mit einer Rate von
potential of intraocular depot steroid systems— 0,02 % (12/60 322 Eingriffen) bis 0,26 % (4/1 553 Ein-
developments aimed at prolonging duration of efficacy. griffen) sehr selten (e3, e4). Auch das Risiko anderer
Dtsch Arztebl Int 2012; 109(37): 584–90. Komplikationen wie der Ausbildung von Netzhautlöchern
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0584 (Risiko 0,017 pro Eingriff) [e5], einer Netzhautablösung
(Risiko 0,03 % pro Eingriff) [6] oder einerGlaskörperblu-
tung (Risiko 0,02 % [e5] bis 0,03 % [6]) ist niedrig.
Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum der
Häufiger sind spezifische Medikamentennebenwir-
Universität München, Campus Innenstadt: Prof. Dr. med. Ulbig, Dr. med. Nentwich kungen wie ein Anstieg des Augeninnendrucks und die
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TABELLE 1
Intravitreale Implantate
Implantat Wirkstoff Zugelassene Indikation für Resorbierbar Nahtlose
intravitreale Anwendung Implantation
Ganciclovir Ganciclovir Zytomegalievirus (CMV)-Retinitis Nein Nein
4,5 mg
Fluocinolonacetonid Fluocinolonacetonid chronische nichtinfektiöse Uveitis Nein Nein
0,59 mg
Fluocinolonacetonid Fluocinolonacetonid USA: Zulassung von FDA abgelehnt (2011) Nein Ja
0,19 mg Europa: grundsätzlich positives Votum
(2/2012) Zulassung Österreich (4/2012),
Zulassung Großbritannien (5/2012)
Triamcinolonacetonid Triamcinolonacetonid Europa: keine Zulassung Ja, Ja,
40 mg/mL kein Implantat Injektion
USA: auf topische Steroide nicht anspre-
sondern der
chende Uveitis oder intraokulare Entzün-
kristalline Suspension
dung, Arteriitis temporalis, sympathische
Suspension
Ophthalmie, intraoperative Visualisierung
des Glaskörpers
Dexamethason Dexamethason Makulaödem nach VAV und ZVV Entzün- Ja Ja
700 µg dung des posterioren Segments des Auges
(nichtinfektiöse Uveitis)
FDA, Food and Drug Administration; VAV, Venenastverschluss; ZVV, Zentralvenenverschluss
Kataraktbildung nach der intravitrealen Applikation von se von VEGF, Prostaglandinen und inflammatorischen
Triamcinolon (5, 6). Bei der alternativ möglichen sub- Zytokinen (11). Bei einigen Patienten mit einem Maku-
konjunktivalen, para- oder retrobulären Injektion von laödem nach einem Zentralvenenverschluss (ZVV) im
Kortikosteroiden wird zwar eine Penetration des Bulbus Auge wurde durch eine systemische Kortikosteroidthe-
vermieden, allerdings werden hierdurch trotz einer hö- rapie eine vorübergehende Reduktion des Makula-
heren Behandlungsfrequenz anatomisch wie auch funk- ödems und ein Anstieg der Sehschärfe erreicht (9).
tionell der IVOM unterlegene therapeutische Ergebnisse Nach dem Absetzen der Medikation kam es jedoch zu
erreicht (7). Außerdem kommt es dann zu systemischen einem Rezidiv, so dass eine systemische Kortiko-
Nebenwirkungen wie einem Anstieg des Blutzuckers. steroidtherapie aufgrund mangelnder Wirksamkeit und
Unter Berücksichtigung der möglichen Komplikationen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht als The-
einer IVOM ist es erstrebenswert, die Wirkdauer der rapieoption bei Patienten nach ZVV empfohlen wurde
Medikamente nach einmaliger intravitrealer Applikation (12). Dies gilt auch heute noch.
zu verlängern und so die Anzahl an Wiederbehandlun- Alternativ zu einer intravitrealen Kortikosteroidgabe
gen zu reduzieren. Neben dem Sicherheitsaspekt trägt wurde in den vergangenen Jahren eine intravitreale an-
eine reduzierte Behandlungsfrequenz zu einer geringe- ti-VEGF-Therapie (Pegaptanib, Bevacizumab, Ranibi-
ren Belastung für und zu einer höheren Akzeptanz der zumab) bei verschiedenen Krankheitsbildern des hinte-
Therapie durch die Patienten bei. ren Augenabschnitts (unter anderem AMD, venöse Ver-
Intravitreale Kortikosteroide werden derzeit klinisch schlüsse, diabetisches Makulaödem) in randomisierten
zur Therapie eines Makulaödems bei retinalen Venen- kontrollierten Studien evaluiert (e5–e12). Hier zeigte
verschlüssen und der Uveitis eingesetzt (Tabelle 1). Ei- sich für Bevacizumab und Ranibizumab im Vergleich
ne Zulassung des 0,19 mg Fluocinolonacetonid-Im- zu Pegaptanib ein stärkerer therapeutischer Effekt. Ak-
plantates zur Therapie des diabetischen Makulaödems tuell steht mit Pegaptanib und dem Antikörperfragment
ist im April/Mai 2012 in Österreich und Großbritannien Ranibizumab eine zugelassene intravitreale anti-
erfolgt. Ein Makulaödem entsteht durch die Einlage- VEGF-Therapie der exsudativen AMD zur Verfügung.
rung von Flüssigkeit in die äußere plexiforme und die Für Ranibizumab besteht des Weiteren eine Zulassung
innere nukleäre Schicht sowie ein Anschwellen der für die Behandlung des diabetischen Makulaödems und
Müllerzellen der Netzhaut. Verantwortlich hierfür ist des Makulaödems nach venösen Gefäßverschlüssen
eine Leckage der in der Nähe der Fovea gelegenen reti- mit fovealer Beteiligung. Die Anti-VEGF-Therapie
nalen Kapillaren, zu der neben einer Vielzahl von Fak- richtet sich direkt gegen den für eine gesteigerte Gefäß-
toren eine erhöhte Freisetzung von Vascular-Endotheli- durchlässigkeit zuständigen Wachstumsfaktor VEGF
al-Growth-Factor (VEGF) und Entzündungsprozesse und muss ebenfalls über die Pars plana des Ziliarkör-
beitragen (8–10). pers direkt in den Glaskörperraum des Auges appliziert
Kortikosteroide stabilisieren unter anderem die en- werden. Anders als bei den Steroid-Depotpräparaten
dothelialen „tight junctions“ und inhibieren die Synthe- sind hier aber fast monatliche Behandlungen notwen-
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Uveitis zugelassen. Eine Zulassung für Europa besteht
nicht. Auch dieses Implantat wird im Rahmen eines
chirurgischen Eingriffs über eine 3,5 mm Inzision im
Bereich der Pars plana des Ziliarkörpers in das Auge
eingebracht und mit der Bulbuswand vernäht. In einer
prospektiven multizentrischen Studie mit dreijähriger
Nachbeobachtungszeit wurden die 0,59 mg (n = 110)
und 2,1 mg (n = 168) FA-Implantate an insgesamt 278
Patienten mit einer nichtinfektiösen Uveitis posterior
hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit untersucht.
Zusammenfassend zeigte diese Studie eine Wirksamkeit
dieser FA-Implantate in Bezug auf die Rezidivrate der
Uveitis und die Stabilisierung des Visus über drei Jahre.
Allerdings traten ausgeprägte Nebenwirkungen auf wie
die Notwendigkeit von Kataraktoperationen bei beinahe
allen behandelten Augen und von augendrucksenkenden
Operationen bei einem großen Teil der Patienten (3, 13).
Abbildung 1: Dexamethason-Implantat (700 µg). Weitwinkelfundusaufnahme eines Aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen dieser
Patienten mit einem Makulaödem bei Venenastverschluss. Am rechten unteren Bildrand kann FA-Implantate wurden sie mit der Standardtherapie
man das im Glaskörperraum des Auges liegende Dexamethason-Implantat als längliche, (systemische Kortikosteroide und bei Bedarf zusätz-
helle Struktur erkennen.
liche Immunsuppression) bei Patienten mit nichtin-
fektiöser Uveitis verglichen. Die FA-Implantate und
die Standardtherapie führten zu einer nichtsignifikant
unterschiedlichen Visusverbesserung bei einer geringe-
dig, andererseits führen die anti-VEGF-Medikamente ren Rate an aktiver Uveitis und behandlungsbedürf-
nicht zu einer Linsentrübung oder Augendrucksteige- tigen systemischen Infektionen in der FA-Gruppe.
rung. Die verschiedenen anti-VEGF-Medikamente un- Allerdings war die Rate an Kataraktoperationen mit
terscheiden sich hinsichtlich der Medikamentenkosten 80 % (Hazard Ratio [HR] = 3,3, p < 0,0001), an Inter-
beträchtlich, wobei das günstigste Präparat Bevacizu- ventionen zur Senkung des Augeninnendrucks (61 %,
mab jedoch nicht für die intraokulare Anwendung zu- HR = 4,2, p < 0,0001) und an der Entwicklung eines
gelassen ist. Obwohl die intravitreale Therapie nun be- Glaukoms (17 %, HR = 4,2, p = 0,0008) in der FA-Im-
reits seit mehreren Jahren praktiziert wird, existiert bis- plantat-Gruppe deutlich höher. Die Autoren schluss-
her keine anerkannte Abrechnungsziffer für die Ein- folgerten daher, dass beide Therapieregime einen
bringung der Medikamente ins Auge. Dies kompliziert Stellenwert in der Behandlung der nichtinfektiösen
die Situation insbesondere für die Patienten, weil je- Uveitis besitzen und die Therapieentscheidung bei je-
weils ein Antrag auf Übernahme der Behandlungskos- dem Patient individuell abgewogen werden sollte (14).
ten bei der Krankenkasse gestellt werden muss. Kürzlich wurden die Ergebnisse einer prospektiven
multizentrischen Untersuchung zur Effektivität und Si-
Intravitreale Depotsysteme cherheit des 0,59 mg FA-Implantats gegenüber der
Die ersten intravitrealen Medikamenten-Depotsysteme Standardtherapie (Laser oder Beobachtung) bei Patien-
wurden zur Lokaltherapie der CMV-Retinitis (Humanes ten mit diabetischem Makulaödem veröffentlicht. Das
Zytomegalievirus) bei HIV-Patienten entwickelt und FA-Implantat führte in dieser Untersuchung im Ver-
1996 von der „Food and Drug Administration“ (FDA) in gleich zur Kontrollgruppe zu einem besseren Visusan-
den USA für den klinischen Gebrauch zugelassen. Das stieg, allerdings auf Kosten einer Kataraktprogression
Ganciclovir-Implantat enthält den in Tablettenform ge- bei fast allen behandelten Patienten und der Notwen-
pressten Wirkstoff (4,5 mg Ganciclovir) ummantelt von digkeit einer augendrucksenkenden Operationen bei
Polyvinylalkohol (PVA) und hydrophobem Ethylenvi- mehr als 30 % der Patienten aufgrund eines steroidbe-
nylacetat (EVA) und gibt initial 1 µg/h Ganciclovir ab dingten Augeninnendruckanstiegs (15).
und erreicht über acht Monate therapeutische intravirale Die 3-Jahresergebnisse einer prospektiven, interven-
Konzentrationen. Es handelt sich hierbei um ein nicht- tionellen Fallserie bei Patienten mit einem Makula-
abbaubares, relativ großes Implantat, das im Bereich der ödem nach ZVV zeigte ähnliche Ergebnisse mit einem
Pars plana des Ziliarkörpers über eine 5,5 mm Inzision vergleichbaren Komplikationsspektrum (16).
an der Bulbuswand vernäht werden musste (3). Zusammenfassend lässt sich anhand der vorliegen-
den Studienergebnisse festhalten, dass das 0,59 mg
Fluocinolonacetonid-Implantate Fluocinolonacetonid-Implantat bei den untersuchten
Das erste kortisonhaltige intravitreale Implantat beruht Krankheitsbildern wirksam ist, allerdings auf Kosten
auf einer dem Ganciclovir-Implantat ähnlichen, nicht- ausgeprägter Nebenwirkungen, wie der Ausbildung ei-
abbaubaren Matrix und enthält 0,59 mg Fluocinolonace- ner Katarakt bei beinahe allen und der Notwendigkeit
tonid (FA). Es ist seit 2005 von der FDA zur Behandlung einer augendrucksenkenden Operation bei einem be-
eines Makulaödems aufgrund einer nichtinfektiösen achtlichen Anteil der Patienten.
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Abbildung 2: Optische Kohärenz-Tomo-
a graphie eines klinischen Verlaufs bei
einem Patienten mit Makulaödem nach
Zentralvenenverschluss
a) vor der Implantation
b) 3 Monate nach Implantation des 700 µg
Dexamethason-Implantats. Es zeigt sich
eine deutliche Abnahme der zentralen
Netzhautdicke nach der Behandlung.
b
Fluocinolonacetonid-Implantat (0,19 mg) real appliziert (IVTA) (18). Die „Standard Care versus
Ein weiteres FA-Implantat kann über eine Injektionsna- Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE)
del (25 Gauge; 0,46 mm) in den Glaskörperraum des Studie“, eine multizentrische Studie an 271 Patienten,
Auges injiziert werden, ohne dass eine Naht benötigt untersuchte die Sicherheit und Effektivität der intra-
wird. Es ist nichtresorbierbar und enthält 0,19 mg vitrealen Gabe von 1 mg beziehungsweise 4 mg un-
Fluocinolonacetonid. In einer prospektiven, placebo- konserviertem Triamcinolonacetonid bei Patienten mit
kontrollierten doppelblinden Phase-III-Studie bei Pa- Makulaödem nach Zentralvenenverschluss (ZVV). Hier
tienten mit nach Lasertherapie persistierendem diabeti- wurde ein therapeutischer Effekt der intravitrealen Tri-
schem Makulaödem wurde die Wirksamkeit und Si- amcinolonacetonidapplikation nachgewiesen und somit
cherheit des FA-Implantats mit zwei unterschiedlichen erstmals eine erfolgreiche Therapie des Makulaödems
Wirkstoffkonzentrationen (Wirkstofffreisetzung: 0,2 µg nach ZVV beschrieben (9, 19). Hinsichtlich des Sicher-
und 0,5 µg pro Tag) untersucht und mit der Schein- heitsprofils war die 1 mg-Dosierung der 4 mg-Dosie-
infektion verglichen. Während es in beiden Behand- rung überlegen und somit sollte eine intravitreale The-
lungsgruppen zu einer Visusverbesserung kam, war das rapie mit 1 mg Triamcinolonacetonid bei Patienten mit
Nebenwirkungsspektum vor allem hinsichtlich der intra- ZVV, die den Einschlusskriterien der SCORE-Studie
okularen Drucksituation in der Gruppe mit der niedrige- entsprechen, erwogen werden, so die Schlussfolgerung
ren Dosis günstiger (17). Die Zulassung des 0,19 mg der Autorengruppe (19).
Implantats (niedrige Dosis) für die Therapie des diabeti- Bei Patienten mit einem Makulaödem aufgrund eines
schen Makulaödems wurde beantragt. Der Antrag auf Venenastverschlusses (VAV) konnte kein Vorteil einer
Zulassung wurde in den USA im Herbst 2011 negativ intravitrealen Triamcinolonacetonidbehandlung gegen-
beschieden. Im Februar 2012 wurde der Antrag in über der Standardtherapie (Grid-Laser im Bereich der
Europa in einem dezentralen Zulassungsverfahren Makula) nachgewiesen werden. Zudem bestand in der
grundsätzlich positiv bewertet. Eine Zulassung in Behandlungsgruppe das Risiko für einen Augeninnen-
Österreich und Großbritannien ist im April/Mai 2012 druckanstieg (20).
erfolgt.
Dexamethason-Implantat
Triamcinolonacetonid Bei Dexamethason handelt es sich wie bei Fluocinolon
Bei Triamcinolonacetonid handelt es sich nicht um ein um ein hochwirksames Kortikosteroid mit einer im Ver-
Steroid-Implantat sondern um ein Glukokortikoid, das gleich zu Kortison 30-fach relativ höheren Wirkstärke
als Suspension nach intravitrealer Anwendung aufgrund (21). Nach intravitrealer Eingabe beträgt die geschätzte
seiner Struktur über mehrere Wochen hinweg therapeu- Halbwertszeit im menschlichen Auge allerdings ledig-
tische intraokulare Wirkspiegel aufrechterhält. Wäh- lich 5,5 h, so dass bei der Therapie eines Makulaödems
rend Triamcinolonacetonid in Europa nicht für die intra- wiederholte operative Eingriffe in relativ kurzen Ab-
okulare Anwendung zugelassen ist, wird es vor allem in ständen notwendig sind (22). Das Dexamethason-Im-
den USA als zugelassene Therapie regelmäßig intravit- plantat, das mit dem Ziel, die Wirkdauer zu verlängern,
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TABELLE 2
Studienlage zu den Implantaten
Indikation, Studiendesign, Einschlusskriterien Endpunkte Ergebnisse
Nachbeobachtung
Fluocinolonacetonid-Implantat 0,59 mg
nichtinfektiöse Uveitis rezidivierende Vergleich der Visusverbesserung um ≥ 3 Zeilen nach drei Jahren:
posterior (13) nichtinfektiöse posteriore 0,59 mg (n = 110) und 0,59 mg Gruppe: 23 % (22/94)
prospektive randomisierte Uveitis, 2,1 mg (n = 168) [unbehandelte Partneraugen: 6 % (5/90)] (p < 0,01)
multizentrische Studie Zustand nach Kortikoste- FA-Implantate und Unerwünschte Wirkungen:
roidtherapie unbehandelte Partneraugen Augeninnendruckanstieg um ≥ 10 mm Hg
3 Jahre hinsichtlich Sicherheit und 0,59 mg Gruppe: 67 % (74/110)
Effektivität [unbehandelte Partneraugen: 23 % (25/109)]
diabetisches Makulaödem (15) persistierendes Vergleich des 0,59 mg Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach
prospektive randomisierte oder rezidivierendes FA-Implantats (n = 127) mit 6, 12, 24 und 36 Monaten
multizentrische Studie diabetisches Makulaödem der Standardtherapie (n = 69) FA-Implantat: 16,8 %, 16,4 %, 31,8 %, 31,1 %
Visus 0,05–0,4 (fokale/Grid-Laserphotoko-
3 Jahre agulation oder Beobachtung) Kontrollgruppe: 1,4 % (p = 0,0012), 8,1 % (p = 0,1191),
(Randomisierung 2 : 1) 9,3 % (p = 0,0016), 20,0 % (p = 0,1566)
hinsichtlich Sicherheit und Augendruckanstieg auf Werte ≥ 30 mm Hg
Effektivität
FA-Implantat: 61,4 % (78/127)
Kontrollgruppe 5,8 % (4/69)
Fluocinolonacetonid-Implantat 0,19 mg
diabetisches Makulaödem (17) trotz Lasertherapie Vergleich der Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach 24 Monaten
prospektive, randomisierte persistierendes 0,2 µg/d (n = 375) und FA-Implantat 0,2 µg/d: 28,7 %
placebokontrollierte doppelblinde diabetisches Makulaödem 0,5 µg/d (n = 393)
FA-Implantate und der Kontrollgruppe 16,2 % (p = 0,002)
Phase-III-Studie
Scheinbehandlung (n = 185) Rate an filtrierenden Glaukomoperationen
2 Jahre ggfs. mit Lasertherapie und
ggfs. Re-Behandlung nach FA-Implantat 0,2 µg/d: 3,7 %
12 Monaten (Randomisierung Kontrollgruppe 0,5 %
2 : 2 : 1) hinsichtlich Sicher-
heit und Effektivität
Dexamethason-Implantat 700 µg
persistierendes Makulaödem (e13) trotz Therapie Vergleich der Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben nach drei Monaten
prospektive randomisierte persistierendes 350 µg (n = 105) und DEX-Implantat 700 µg: 18 % (19/105)
multizentrische Phase-II-Studie Makulaödem 700 µg (n = 105)
Visus 0,1–0,5 Dexamethason-Implantate Kontrollgruppe 6 % (6/105) (p = 0,006)
6 Monate und Beobachtung (n = 105) Augeninnendruckanstieg ≥ 10 mm Hg
(Randomisierung 1 : 1 : 1) zu einem Zeitpunkt innerhalb der sechs Monate
hinsichtlich Sicherheit und (keine drucksenkende Operation notwendig)
Effektivität
DEX-Implantat 700 µg: 17 % (17/101)
Kontrollgruppe 3 % (3/100)
Makulaödem nach ZVV und VAV Makulaödem Vergleich der Zeitdauer bis zu einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
(23, 24) nach VAV 350 µg (n = 412) und Signifikant kürzer in den Behandlungsgruppen als in der
prospektive randomisierte (Dauer 6 Wochen – 700 µg (n = 421) Kontrollgruppe (p < 0,001)
multizentrische Phase-III-Studie 12 Monate) Dexamethason-Implantate
und Beobachtung (n = 423) Anteil der Patienten mit einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
6 Monate randomisiert + nach ZVV (Tag 30–90 nach Implantation)
(Dauer 6 Wochen – (Randomisierung 1 : 1 : 1)
verblindet hinsichtlich Sicherheit und Signifikant höher in den Behandlungsgruppen als in der
9 Monate)
6 weitere Monate offene Effektivität Kontrollgruppe (p < 0,001)
Anschlussstudie mit ggfs. Visus 0,1–0,4
Augeninnendruckanstieg ≥ 10 mm Hg 60 Tage
Re-Behandung nach Implantation
(700 µg Implantat)
DEX-Implantat 700 µg: 12,6 % (nach der 1. Implantation)
nichtinfektiöse intermediäre oder nichtinfektiöse Vergleich der Rückgang der Glaskörpertrübungen (Vitreous Haze Score 0)
posteriore Uveitis (25) intermediäre oder 350 µg (n = 76) und nach acht Wochen
prospektive randomisierte posteriore Uveitis 700 µg (n = 77) DEX-Implantat 700 µg: 47 % (36/77)
multizentrische Phase-III-Studie Visus 0,03–0,63 Dexamethason-Implantate
und Beobachtung (n = 76) Kontrollgruppe 12 % (9/76) (p < 0,001)
6 Monate (Randomisierung 1 : 1 : 1) Anteil der Patienten mit einem Visusanstieg ≥ 15 Buchstaben
hinsichtlich Sicherheit und
Effektivität Signifikant höher in den Behandlungsgruppen als in der
Kontrollgruppe [p < 0,001 (700 µg-Gruppe) bzw. p ≤ 0,027
(350 µg-Gruppe)]
Augeninnendruckanstieg auf Werte ≥ 25 mm Hg
nach Implantation
DEX-Implantat 700 µg: 7,1 %
Kontrollgruppe 4,2 % (p > 0,05)
VAV, Venenastverschluss; ZVV, Zentralvenenverschluss; FA, Fluocinolonacetonid; DEX, Dexamethason
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entwickelt wurde, besteht aus einer biologisch abbauba- Resümee
ren Matrix aus Polylactid-co-Glycolid (PLGA) und ent- In den letzten Jahren wurden verschiedene Steroid-Depot-
hält 700 µg Dexamethason. In den ersten 60 Tagen nach systeme in klinischen Studien untersucht und haben be-
der Implantation werden hierdurch hohe intravitreale reits teilweise Eingang in die klinische Praxis gefunden.
Wirkstoffkonzentrationen erreicht, gefolgt von einer Diese Therapieoptionen haben das therapeutische Arsenal
länger andauernden Freisetzung niedrigerer Konzentra- des Augenarztes bei der Behandlung von Erkrankungen
tionen. Das Implantat wird in einem Einmalapplikator des hinteren Augenabschnitts wesentlich erweitert. Die
geliefert, mit dem es über die Pars plana des Ziliarkör- vorgestellten Systeme unterscheiden sich hinsichtlich ih-
pers mit einer 22 Gauge (0,64 mm) Injektionskanüle rer Implantation deutlich. Während das zuerst vorgestellte
operativ in den Glaskörperraum des Auges eingebracht 0,59 mg FA-Depotsystem über einen relativ großen
wird (Abbildung 1). Das Dexamethason-Implantat wur- Schnitt eingebracht und dann an der Bulbuswand ange-
de im Juli 2010 von der „European Medicines Agency“ näht wird, erfolgt die Implantation des 0,19 mg FA-Im-
(EMA) zur Therapie des Makulaödems nach venösen plantats und des Dexamethason-Implantats nahtlos über
Gefäßverschlüssen und im Juni 2011 zur Therapie der eine sich selbst schließende Injektionsstelle.
nichtinfektiösen Uveitis zugelassen. Mit einer langdauernden Steroidwirkung können eine
Zwei identische, prospektive, multizentrische Studi- Kataraktprogression und ein Anstieg des Augeninnen-
en untersuchten über 12 Monate die Sicherheit und Ef- drucks verbunden sein. Hinsichtlich der Häufigkeit die-
fektivität von ein oder zwei Behandlungen mit dem De- ser Nebenwirkungen scheinen sich die verschiedenen
xamethason-Implantat bei insgesamt 1 267 Patienten vorgestellten Steroid-Depotsysteme – wahrscheinlich
mit Venenastverschluss oder Zentralvenenverschluss maßgeblich aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkungs-
(Abbildung 2). In den beiden Behandlungsgruppen kam dauer – voneinander zu unterscheiden. Länger wirksame,
es signifikant schneller und häufiger (29 % im Ver- nicht-abbaubare Implantate konnten in den Studien die
gleich zu 11 % nach 60 Tagen) zu einer Visusverbesse- Krankheitsbilder gut therapieren, allerdings mit den
rung um ≥ 15 Buchstaben als in der Kontrollgruppe Nebenwirkungen einer langdauernden Steroidtherapie
(p < 0,001). Nach zweimaliger Implantation des 700 µg (Linsentrübung und Anstieg des Augeninnendrucks).
Implantats kam es bei 29,8 % (90/302) der phaken Au- Abbaubare Implantate weisen bei allerdings deutlich
gen zu einer Zunahme der Linsentrübung (Kontroll- kürzerer Wirkdauer nach einmaliger Applikation ein
gruppe 5,7 %; 5/88). Ein Augeninnendruckanstieg fand günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf. Im Falle einer
sich am häufigsten 60 Tage nach Implantation und wur- wiederholten intravitrealen Implantation kommt es auch
de in der Gruppe der zweimaligen 700 µg Implantation hier vermehrt zu einem – meist medikamentös beherrsch-
bei 12,6 % der Patienten nach der ersten und bei 15,4 % baren – Augeninnendruckanstieg und einer beschleunig-
nach der zweiten Behandlung festgestellt (23, 24). ten Trübung der Augenlinse. Derzeit fehlen noch Unter-
Die Sicherheit und Effektivität des Dexamethason- suchungen zum Langzeitverlauf unter dieser Therapie,
Implantats bei Patienten mit einer nichtinfektiösen in- so dass aktuell noch keine definitiven Aussagen zu mög-
termediären oder posterioren Uveitis wurde in einer lichen langfristigen Nebenwirkungen bei wiederholten
Phase-III-Studie (HURON-Studie) untersucht. Die Be- Behandlungen getätigt werden können. Allerdings ist
handlungsgruppen profitierten über die gesamte Nach- aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit einer intra-
beobachtungszeit hinweg von der Therapie, auch eine vitrealen Steroidtherapie nicht damit zu rechnen, dass
Verbesserung des Visus um ≥ 15 Buchstaben war in den sich im Langzeitverlauf noch weitere seltene, gefährliche
Behandlungsgruppen signifikant häufiger. Ein Augen- Nebenwirkungen zeigen werden.
innendruckanstieg auf Werte von ≥ 25 mm Hg trat bei
den Kontrolluntersuchungen jeweils bei weniger als
10 % der Patienten auf und die Rate an Linsentrübun- KERNAUSSAGEN
gen lag zwischen 7 % (4/55) in der Kontrollgruppe und
15 % (9/62) in der 700 µg Gruppe (25). ● Die Pharmakotherapie von Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts stellt eine
Die Ergebnisse der vorliegenden Studien weisen da- therapeutische Herausforderung dar. Bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie
wäre bei den für einen ausreichenden intraokularen Wirkspiegel notwendigen Do-
rauf hin, dass das 700 µg Implantat im Vergleich zu
sierungen mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen.
dem 350 µg Implantat bei einer vergleichbaren Anwen-
dungssicherheit wirksamer ist. Dementsprechend wur- ● Der Begriff „intravitreale operative Medikamentenapplikation“ (IVOM) beschreibt die
de die Zulassung auch für das 700 µg Implantat für die direkte operative Einbringung von Medikamenten in den Glaskörperraum des Au-
Therapie eines Makulaödems nach venösen Gefäßver- ges. Hierdurch können hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen erreicht und die syste-
mischen Nebenwirkungen reduziert werden.
schlüssen und bei Uveitis beantragt und erteilt. Das De-
xamethason-Implantat scheint entsprechend der bisher ● Mögliche unerwünschte Effekte der intravitrealen Therapie sind die mit der operati-
vorliegenden Daten eine gute therapeutische Sicherheit ven Einbringung des Medikamentes verbundenen Komplikationen sowie im Fall
aufzuweisen und nach einmaliger Anwendung über der Steroide eine Trübung der Augenlinse und ein Augendruckanstieg.
mehrere Monate zu wirken. Die klinische Erfahrung ● Intravitreale Depotsysteme wurden entwickelt, um die Wirkdauer intravitreal appli-
zeigt aktuell, dass auch bei diesem Präparat bei wieder- zierter Medikamente zu verlängern und so die Behandlungsfrequenz zu reduzieren.
holten Implantationen und somit verlängerter Wir- ● Die bisherigen Studien zeigen eine gute Wirksamkeit intravitrealer Steroid-Depot-
kungsdauer zunehmend mit Linsentrübungen zu rech- systeme bei je nach Implantat-Typ unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil.
nen ist (Tabelle 2).
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 109 | Heft 37 | 14. September 2012 589MEDIZIN
Interessenkonflikt 18. Bandello F, Iacono P, Battaglia Parodi M: Treatment options for dif-
Dr. Nentwich erhielt Honorare für eine Autorenschaft im Rahmen einer Publi- fuse diabetic macular edema. Eur J Ophthalmol 2010; 21: 45–50.
kation, Erstattung von Teilnahmegebühren für einen Kongress sowie Reise-
und Übernachtungskosten von Allergan. 19. Ip MS, Scott IU, VanVeldhuisen PC, et al.: A randomized trial
comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with
Prof. Ulbig nimmt Beratertätigkeiten wahr für Novartis, Allergan und Pfizer. Er- observation to treat vision loss associated with macular edema
stattung von Teilnahmegebühren für Kongresse erhielt er von Novartis und Pfi-
zer. Die Erstattung für Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für
secondary to central retinal vein occlusion: the Standard Care vs
die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5.
er von Novartis, Allergan und Pfizer. Für die Durchführung von klinischen Auf- Arch Ophthalmol 2009; 127: 1101–14.
tragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Novartis. 20. Scott IU, Ip MS, VanVeldhuisen PC, et al.: A randomized trial compa-
ring the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with stan-
dard care to treat vision loss associated with macular Edema se-
Manuskriptdaten
eingereicht: 14. 10. 2011, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2012 condary to branch retinal vein occlusion: the Standard Care vs Cor-
ticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 6. Arch
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