Update Demenz: Was gibt es Neues in Diagnostik und Therapie? - Prof. Dr. med. Christoph Laske
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Update Demenz:
Was gibt es Neues in Diagnostik und Therapie?
Prof. Dr. med. Christoph Laske
Sektion für Demenzforschung (Gedächtnisambulanz)
Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen
Neues vom Welt Alzheimer-Kongress 2018
in Chicago
Christoph Laske
In Deutschland:
1,7 Millionen Demenzkranke
300.000 Neuerkrankungen/J.
Prominente mit
Im Jahr 2050 geschätzt 3 Mio
Alzheimer
Weltweit:
47 Millionen Demenzkranke
2050 geschätzt 130 Mio
Ursachen von Demenzerkrankungen:
Alzheimer-Demenz am häufigsten
Lewy-Körper
Durch-
blutung
Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung
Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung
Amyloid
Vorläufer-Protein
β Secretase
γ Secretase
Aβ Aβ Oligomere Amyloid Tau Gehirn-
Monomere & Fibrillen Plaque Pathologie Atrophie
Das Kontinuum der Alzheimer-Erkrankung
Gesund Präklinisches Stadium (10-20 J) Klinisches Stadium
MCI Demenz
Alzheimer beginnt 10-20 Jahre vor Demenzausbruch
Modifiziert nach Jack CR et al., Lancet Neurol 2010
Lebenszeit-Risiko für Entwicklung einer Alzheimer-Demenz
Gesund Präklinisches Stadium (10-20 J) Klinisches Stadium
Die meisten älteren Menschen mit präklin. Alzheimer
entwickeln keine Alzheimer-Demenz im Laufe ihres Lebens
Modifiziert nach Jack CR et al., Lancet Neurol 2010 Brookmeyer R & Abdalla N, Alzheimer`s & Dementia 2018
Stadium-abhängige Symptome der Alzheimer-Erkrankung
Stadium Präklinische AE MCI Leichte Mittelschwere Schwere
Demenz
•Subjektives •Subjektives •Kurzzeitge- • Kurzzeitge-
Gedächtnis↓ Gedächtnis↓↓ dächtnis↓↓ dächtnis ↓↓↓
• Inkontinenz,
•Depressivität •Objektivierbar •Wortfindungs- •Langzeitgedächtnis motorische
Kurzzeit- Störungen ↓ Störungen
•Schlafstörungen
Gedächtnis↓
•Stimmungs- •Verhaltensänder- • Bettlägrigkeit
•Ängstlichkeit
•Wortfindungs- schwankungen ungen, Persönlich-
•Neurotizismus Störungen keitsveränderung: • Vollständige
•Vermindertes
Symptome (Nervosität, Pflegebedürf-
•Stimmungs- Urteilsvermögen •Unruhe, tigkeit
Reizbarkeit,
schwankungen Aggression,
Stressempfindlich- •Einschränkungen
Verwirrtheit
keit) •Vermindertes im Alltag
Urteilsvermögen •Unterstützung bei
•Riechstörung
den alltäglichen
•Keine
•Keine Aktivitäten nötig
Einschränkungen
Einschränkungen
im Alltag
im Alltag
Diagnostik
Diagnostik bei Demenzerkrankungen Anamnese Fremdanamnese Klinischer Status Internistisch Neurologisch Psychiatrisch
Diagnostik bei Demenzerkrankungen
Uhren-Test Mini-Mental-Status
Anamnese
Fremdanamnese
Klinischer Status
Internistisch
Neurologisch
Psychiatrisch
Neuropsychologische Tests CERAD-Plus-TestbatterieKlassischer vs. digitaler Uhrentest
HC vs. aMCI HC vs. eDAT
HC aMCI eAD
Digitaler Uhrentest ist klassischem Uhrentest bei der Früherkennung überlegen
Müller S,…Laske C, Front Aging Neurosci 2017HC aMCI eAD
Gesund Leichte kognitive Störung Demenz
Müller S,…Laske C, JAD 2017 Heymann P et al., JAD 2018Diagnostik bei Demenzerkrankungen Anamnese Fremdanamnese Klinischer Status Internistisch Neurologisch Psychiatrisch Neuropsychologische Tests Labordiagnostik Blut
Alzheimer-Bluttests in der Entwicklung
Marker für Amyloid-Pathologie Marker für Neurodegeneration
Neurofilament (NFL)
• Messung der Aβ42-Konzentration im Blut
diagnostisch nicht hilfreich
• Neuer Ansatz: Strukturanalyse von Aβ42
im Blut
• Methodik:
• Infrarot-Spektroskopie:
• Messung des Verhältnisses von
α-Helix-/β-Faltblatt-Struktur
Mehr α-Helix Mehr β−Faltblatt
Nabers A et al., EMBO Mol Med 2018 Mattsson N et al., JAMA Neurol 2017Diagnostik bei Demenzerkrankungen
Anamnese
Fremdanamnese
Klinischer Status
Internistisch
Neurologisch
Plaques
Psychiatrisch Tangles
Neuropsychologische Tests
Labordiagnostik Aβ42 Tau
Blut
Nervenwasser
Aβ42
Gesamt-Tau & Phospho-Tau
Neu: Neurofilament
Sunderland et al., JAMA 2003Diagnostik bei Demenzerkrankungen
Anamnese
Fremdanamnese
Klinischer Status
Internistisch
Neurologisch
Psychiatrisch
Neuropsychologische Tests
Labordiagnostik
Blut
Nervenwasser
EEG,
EKGDiagnostik bei Demenzerkrankungen
Anamnese
Fremdanamnese
Klinischer Status MRT
Internistisch
Neurologisch
Psychiatrisch
Neuropsychologische Tests FDG-PET
Labordiagnostik
Blut
Nervenwasser
EEG,
Amyloid-PET Tau-PET
EKG
Bildgebende Untersuchungen des GehirnsTherapie
Symptomatische Therapie der Alzheimer-Demenz
mit Antidementiva
Mittelschwere
Leichte Demenz Schwere Demenz
Demenz
Acetylcholinesterasehemmer
Aricept®, Exelon®, Reminyl®
Memantine
Axura®, Ebixa®
• Zugelassen ab Auftreten einer leichten Alzheimer-Demenz
• Verlangsamung des Verlaufs, keine Heilung
• < 50% der Alzheimer-Patienten erhalten AntidementivaKrankheits-modifizierende Therapie der Alzheimer-Erkrankung
Cummings J et al., Alzheimer`s & Dementia 2018Krankheits-modifizierende Therapie der Alzheimer-Erkrankung
Amyloid
precursor protein
β Secretase
γ Secretase
Aβ Aβ oligomers Amyloid Tau
monomers & fibrils plaque pathologyBAN2401
• Phase 2b-Studie Dosis Plazebo 2,5mg/kg 5mg/kg 5mg/kg 10mg/kg 10mg/kg
• 854 Teilnehmer alle 2 alle 4 alle 2 alle 4 alle 2
Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen
• Amyloid-positive leichte kognitive Störung
oder leichte Alzheimer-Demenz Teilnehmer 245 52 51 92 253 161
• MMSE 22-30, CDR 0,5-1,0
• Studiendauer 18 Monate APOE4- 70,6 73,1 78,4 91,3 88,9 29,8
• 5 unterschiedliche Dosierungen vs. Plazebo Träger (%)
Dosisabhängige Abnahme der Dosisabhängige Abnahme der
Amyloid-Plaques im Gehirn kognitiven Verschlechterung
23%
conversion ?
No significant
reductionKrankheits-modifizierende Therapie der Alzheimer-Erkrankung
Amyloid
precursor protein
β Secretase
γ Secretase
Aβ Aβ oligomers Amyloid Tau
monomers & fibrils plaque pathologyTauriel Phase II-Studie
• Anti-Tau IgG4 monoklonaler Antikörper, der an
unterschiedliche Tau-Isoformen im Extrazellular-
Dose 1: RO7105705 (IV) Raum bindet
Randomised
Optional -> Hemmung der Ausbreitung der Tau-Pathologie
Dose 2: RO7105705 (IV)
96-week OLE
Dose 3: RO7105705 (IV) • Phase II, doppel-blinde, randomisierte Studie an
128 Zentren weltweit für Patienten im Alzheimer-
Placebo comparator (IV) Frühstadium
Baseline Week 72 • N = 360 Patienten, 50-80 Jahre, Amyloid+
(Nervenwasser/PET), MMSE >=20, CDR 0,5/1
Study endpoints
Primary Secondary
Safety, CDR-SB
RBANS, ADAS-Cog-13,
ADCS-ADL, Amsterdam-IADL
• [18F]GTP1 Tau-PET Bildgebung zur in vivo
Darstellung von Tau-Pathologie im Gehirn
Exploratory
Tau-PET imaging using [18F]GTP1
• Studien-Beginn in Tübingen: Oktober 2018Risiko-Faktoren für die Alzheimer-Demenz
Nicht beeinflussbare Risikofaktoren für Demenz
– Höheres Lebensalter
– Stärkster Risiko-Faktor
50 50
– Weibliches Geschlecht
– Höheres Lebensalter 40
– Positive Familienanamnese 30
– Genetische Faktoren 24
in %
20
• ApoE4-Genträger
10 12
9
• Heterozygot: A-Risiko↑x3 5
• Homozygot: A-Risiko↑x12 0
65 – 69 70 – 74 75 – 79 80 – 90 über 90
• Trisomie Alter in Jahren
• Mutationen der Gene APP, A.O. Beske und F. Kern: Entwicklung der Zahl von Demenzpatienten in Deutschland bis zum Jahr 2030. IGSF Kiel, 1999
PSEN1 & PSEN2 (Übergewicht
Beeinflussbare
Risikofaktoren
für DemenzRisikofaktoren für Demenzerkrankungen: Übergewicht
• Whitehall II Kohorten-Studie in England: Auswertung von 10.308 Teilnehmern
Demenz-frei
-28 bis -16 Jahre
Demenz
Ab -8 Jahre
Singh-Manoux A et al., Alzheimer`s & Dementia 2018Risikofaktoren für Demenzerkrankungen: Übergewicht
• Body Mass Index (BMI) in den Jahren vor Demenzbeginn bei Mutations-Trägern für familiären
Alzheimer im Vergleich zu Nicht-Mutations-Trägern/gesunden Kontrollen (DIAN-Studie):
Nicht-Mutationsträger
Mutationsträger
-11 Jahre vor Demenz-Beginn
Müller S…Laske C, Scientific Reports 2017Übergewicht Bluthochdruck
Beeinflussbare
Risikofaktoren
für DemenzRisikofaktoren für Demenzerkrankungen: Bluthochdruck
• Whitehall-II-Studie: • Auswertung von 28 Millionen
• Prospektive Populations-Studie (32 J.) in England elektronischer Gesundheitsdaten:
• 8639 Teilnehmer
Systolischer Blutdruck ≥ 130
mm HG im Alter von 50 Jahren
erhöht späteres Demenzrisiko
(HR 1.38, 95%-KI: 1,11-1,70)
Systolischer Blutdruck ≥ 130 mm
HG im Alter von 60 Jahren erhöht
späteres Demenzrisiko nicht
(HR 1.03, 95%-KI: 0,81-1,30)
Systolischer Blutdruck ≥ 130 mm
HG im Alter von 70 Jahren erhöht
späteres Demenzrisiko nicht
(HR 1.14, 95%-KI: 0,85-1,54)
Abfall des systolischen Blutdrucks
Systolischer Blutdruck ≥ 130 mm HG ist nur im mittleren Alter von mehrere Jahre vor Demenzbeginn
50 Jahren ein Risikofaktor für eine Demenzentwicklung
Abell JG et al., European Heart Journal 2018 Perera G et al., AAIC 2017Bewegungs-
Übergewicht Bluthochdruck
Mangel
Beeinflussbare
Risikofaktoren
für DemenzRisikofaktoren für Demenzerkrankungen: Bewegungsmangel
• Whitehall II Kohorten-Studie in England: Auswertung von 10.308 Teilnehmern:
• Ausmaß körperlicher Aktivität/Woche bei Personen mit bzw. ohne zukünftiger Demenz
Demenz-frei
Demenz
-9
• Abnahme körperlicher Aktivität bereits 9 Jahre vor Demenz-Diagnose
• Bewegungsmangel als Risikofaktor oder bereits Frühsymptom einer Demenz
• Abnahme körperlicher Aktivität im Alter -> kognitive Testung
Sabia S et al., BMJ 2017Bewegungs-
Übergewicht Bluthochdruck
Mangel
Beeinflussbare
Hörverlust Risikofaktoren
für DemenzRisikofaktoren für Demenzerkrankungen: Hörverlust
• Hörstörungen sind ein häufiges Problem im Alter weltweit:
• > 65 Jährige: ~ 40%
• > 80 Jährige: ~ 75%
• Prospektive Kohortenstudie in Perth,
Australien
• 37.898 ältere Männer
• 65-85 Jahre, mittleres Alter: 72.5 Jahre
• Kognitiv gesund
• Mittlere Beobachtungszeit: 11.1 Jahre
Männer mit Hörverlust: Erhöhtes Demenzrisiko (HR 1.69)
Vitkus LM et al., AAIC 2018Hörverlust & Hörgerätversorgung bei Demenz-Patienten
• Maximizing Independence at Home (MIND) Studie in Baltimore, USA
• 647 Personen mit Demenz
• Bewertung von Hörverlust nach Angabe von Angehörigen
Höhere Rate von Hörverlust bei
• höherem Alter
• geringerem Einkommen
• weißer Bevölkerung
Geringere Rate von Hörgeräten bei
• jüngerem Alter
• geringerem Einkommen
• afrikanische Bevölkerung
• Anstieg hörgeschädigter Demenzpatienten mit dem Alter
• Die Rate an mit Hörgeräten versorgter hörgeschädigter Demenzpatienten ist niedrig
Nieman CL et al., AAIC 2018Bewegungs-
Übergewicht Bluthochdruck
Mangel
Beeinflussbare
Stress &
Hörverlust Risikofaktoren
für Demenz TraumataRisikofaktoren für Demenzerkrankungen: Stress & Trauma • Kaiser Permanente Northern California (KPNC)-Studie mit 12.263 Teilnehmern: Alltagsstress (z.B. finanzieller oder beruflicher Stress) im mittleren Alter (40-55 Jahre) erhöht nach >20 Jahren das Demenzrisiko um 15% Gilsanz P et al., AAIC 2018 • HUNT-Studie in Norwegen mit 28.916 Teilnehmern: Psychologischer Stress (erhöhter Angst- & Depressions-Index) im mittleren Alter erhöht nach 16 Jahren Nachbeobachtung das Demenzrisiko um 34% Zotcheva E et al., AAIC 2018 • Kaiser Permanente Northern California (KPNC)-Studie mit 499.829 Teilnehmern im Alter von ≥ 60 Jahren ohne kognitive Beeinträchtigung: Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) in der Vorgeschichte erhöht nach 8 Jahren Nachbeobachtung das Demenzrisiko bei Frauen um 59% & bei Männern um 96% Flatt JD et al., AAIC 2018
Bewegungs-
Übergewicht Bluthochdruck
Mangel
Beeinflussbare
Stress &
Hörverlust Risikofaktoren
für Demenz Traumata
Geringere Nikotin & Diabetes
Bildung Alkohol mellitus
Einsamkeit Depression DelirDemenz-Risiko-Score
• Framingham Heart Study
• Einschluss von 5209 kognitiv gesunden Personen im
Alter von ≥ 60 Jahren
• Identifizierung von 7 signifikanten Risiko-Faktoren
• Untersuchung auf Demenz nach 5, 10 & 20 Jahren
Alter
Familienstand
BMI
Schlaganfall
Diabetes
Ischämie
Krebs
Li J et al., Alzheimer`s & Dementia 2018CAIDE Demenz-Risiko-Score
• Populations-basierte CAIDE-Studie
• Einschluss von 1409 kognitiv gesunden Personen im mittleren Alter
• Erhebung von 10 Risiko-Faktoren (siehe Tabelle)
• Untersuchung auf Demenz nach 20 Jahren
Fast 80% Genauigkeit zur Vorhersage von Demenzentwicklung nach 20 Jahren
Kivipelto M et al., Lancet Neurol 2006Prävention
Jede dritte Demenz könnte verhindert werden...
...durch positive Beeinflussung der folgenden 9 Risikofaktoren:
– Geringere Bildung
– Übermäßiger Nikotin-Konsum
– Übergewicht
– Bluthochdruck
– Diabetes mellitus
– Bewegungsmangel
– Hörverlust
– Einsamkeit
– Depression
Internationale Expertenkommission, Livingston G et al., Lancet 2017Körperliche Aktivität senkt Alzheimer-Risiko um 40%
>150 Minuten / Woche moderate Aktivität
Alzheimer-Risiko ↓ um 40%
Dosis-Effekt: mehr hilft mehr
>75 Minuten / Woche hohe Aktivität
Unterschiedliche Sportarten wirksam
Guure CB et al., Biomed Res Int 2017Häufige körperliche Aktivität verzögert kognitiven Abbau
um mehr als 10 Jahre bei familiärem Alzheimer
∆ 10 Jahre
∆ >10 Jahre
Körperlich aktiv
Körperlich inaktiv
Körperliche Aktivität (Laufen, strammes Gehen, Schwimmen)
≥ 150 Minuten/Woche = Offizielle WHO-Empfehlungen
Müller S…Laske C, Alzheimer`s & Dementia 2018Der Deutsche Krankenversicherungs (DKV)-Report 2018:
Wie gesund leben die Deutschen?
Nur 43% der Befragten bewegen sich ausreichend (im Jahr 2010: 60%!)
-> Bewegungsmangel wird ein immer größeres Problem in DeutschlandMediterrane Ernährung senkt Alzheimer-Risiko um 40%
Ein paar mal
Im Monat
Ein paar mal
in der Woche
In Maßen
Täglich
Alzheimer-Risiko ↓ um 40%
innerhalb von 10 Jahren
Metaanalyse zu Alkoholkonsum & Demenzrisiko:
6- max. 12,5 g (1 Glas) Alkohol/d: Demenz-Risiko ↓
> 38 g Alkohol/d: Demenz-Risiko ↑
Xu W et al., Eur J Epidemiol 2017
Scarmeas et al., Ann Neurol 2006Gesunde Ernährung senkt Demenz-Risiko um 29%
• Regelmäßiger Konsum von rohem & gekochtem Obst & Gemüse, Hülsenfrüchte, Olivenöl & Fisch ist assoziiert mit
• 29% erniedrigtem Demenz-Risiko innerhalb von 12 Jahren
Judd et al., AAIC 2018Grünes Blattgemüse senkt Alzheimer-Risiko um 40%
• Einmal täglicher Konsum von grünem Blattgemüse ist assoziiert mit
• 40% erniedrigtem Alzheimer-Risiko innerhalb von 10 Jahren
• Weniger Alzheimer-Pathologie im Gehirn
• Mögliche Wirkfaktoren: Lutein, Vitamin K & Vitamin E mit verminderter Alzheimer-Pathologie assoziiert
Morris et al., AAIC 2018Der Deutsche Krankenversicherungs (DKV)-Report 2018:
Wie gesund leben die Deutschen?
Nur 48% der Befragten ernährt sich gesundKognitives Training senkt Demenz-Risiko um 29%
Computer-basiertes Training von Demenz-Risiko ↓ um 29%
zerebraler Verarbeitungs-Geschwindigkeit innerhalb von 10 Jahren
(BrainHQ)
Edwards JD et al., Alzheimer`s & Dementia 2017Bluthochdruck-Therapie senkt MCI-Risiko um 17%
• The Systolic Blood Pressure Intervention Trial • Leiden 85-plus Studie:
Memory and Cognition in Decreased • Prospektive Populations-Studie in Leiden
• 570 Teilnehmer
Hypertension (SPRINT MIND)
• Durchschnittlicher MMSE bei Einschluss: 26
– Amerika und Puerto Rico
– 9361 Personen > 50 Jahre mit bekanntem
Bluthochdruck (systolisch 130-180 mmHg) & 1 CVD-RF
– Mittleres Alter: 67.9 Jahre
– Mittlere Interventions-Dauer: 3,26 Jahre
• 2 Therapiearme:
– Randomisiertes Studien-Design
– Intensive Blutdrucktherapie-> systol. Blutdrucks systol. BlutdrucksTrend bei Präventions-Studien:
Von Einzel-Interventionen zu komplexen
Multiinterventions-StudienFinish Geriatric Intervention Study to Prevent
Cognitive Impairment and Disability
INTENSIVE INTERVENTION
NUTRITION:
7 group sessions,
3 individual sessions
EXERCISE: EXERCISE: EXERCISE:
1-2x/wk muscle 2x/wk muscle 2x/wk muscle strength training
INTERVENTION KICK-OFF
2-4x/wk aerobic 4-5x/vk aerobic 5-6x/wk aerobic training
RANDOMIZATION
2nd Baseline visit
COGNITIVE TRAINING: COGNITIVE TRAINING:
1st Baseline visít
9 group sessions 2 group sessios
Independent training Independent training
Screening
MONITORING AND MANAGEMENT OF
METABOLIC AND VASCULAR RISK FACTORS: BMI, RR, Diabetes...
Nurse: Visit every 3 months, Physician: 3 additional visits
Nach 2 Jahren schnitt die Interventionsgruppe bei Tests zur
months 3 6 9 12 15 18 21 24
geistigen Leistungsfähigkeit um 25% besser ab als die Kontrollen
MINI-
INTERVENTION REGULAR HEALTH ADVICE
Kivipelto et al., Alzheimer & Dementia 2013, Ngandu et al., Lancet 2015Lebensstil
der vor Alzheimer
schütztDemenz-Neuerkrankungen
Sinkende in West-Europa
Inzidenz der Demenzen rückläufig
in West-Europa:
Ein Erfolg effektiver Prävention?
5 große europäische Kohortenstudien:
– In Großbritannien in der Zeit von 1990 -> 2011:
Zahl Demenzkranker ↓ um 22%
– In Spanien in der Zeit von 1987 -> 1996:
Zahl demenzkranker Männer ↓ um 43%
Zahl demenzkranker Frauen: stabil
– In Schweden (2 Studien) und den Niederlanden:
in beiden Geschlechtern: stabil
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
Mögliche Gründe für diese günstige Entwicklung:
– Bessere Bildung
– Gesündere Lebensweise
– Frühzeitige Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Wu YT et al., Lancet Neurology 2015Schlussfolgerungen
• Pathogenese:
• Amyloid-Plaques im Gehirn 10-20 Jahre vor Auftreten von Demenz-Symptomen
• Alter, Genetik & Lebensstil (v.a. Ernährung, Bewegung) beeinflussen das Alzheimer-Risiko
• Diagnostik:
• Praxis: Diagnosestellung bei klinischen Beschwerden (SCD, MCI, Demenz)
• Forschung: Biologische Definition (“Alzheimer Krankheit ohne Demenz”)
• Alzheimer-Diagnostik bei kognitiv Gesunden außerhalb von Studien derzeit nicht sinnvoll
• Therapie:
• Die Alzheimer-Erkrankung kann bisher nicht geheilt werden
• Der Verlauf kann aber durch Antidementiva ab leichter Alzheimer-Demenz verlangsamt werden
• Aktuell vielversprechende neue Studien mit Antikörpern gegen Beta-Amyloid und Tau
• Prävention:
• Durch Prävention kann das Risiko, an einer (Alzheimer)-Demenz zu erkranken, verringert werden
• Wirksam: Körperliche Aktivität, Ernährung, kognitives Training & Bluthochdruck-TherapieVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Spendenkonto für Alzheimer-Forschung
in Tübingen:
Universitätsklinikum Tübingen
BW-Bank Stuttgart
IBAN: DE 41 6005 0101 7477 5037 93
BIC: SOLADEST600
Verwendungszweck: Drittmittelkonto
D.30.22609
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