Neues zu Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz

Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit
Mannheim

         Neues zu Diagnostik und Therapie
              der Alzheimer-Demenz

Prof. Dr. Georg Adler
adler@ispg-mannheim.de

Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit (ISPG)
Richard-Wagner-Str. 2
68165 Mannheim
Tel. 0621-4004 6190; Fax: 0621-4004 6191

                                                  Bad Kreuznach, 10.3.2018

Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese

                    aus: Dickson DW (2014)

Zeitablauf der Alzheimer-Demenz:
lange präsymptomatische Phase

                      aus: Jack CR et al. (2010)

Ursächlich wirksame Therapieoptionen

    Verminderung der ß-Amyloid-Produktion
    - ß-Sekretase-Hemmer
    Verstärkung der ß-Amyloid-Elimination
    - monoklonale Antikörper, aktive Immunisierung

Allgemeines zu den aktuell durchgeführten
krankheitsmodifizierenden Therapiestudien

•   Ansatzpunkt: Beta-Amyloid
•   Patienten in frühen Krankheitsstadien
•   Fortführung ggf. vorbestehender Therapien
•   Nachweis von Beta-Amyloid-Pathologie
    – mit Liquor
        • Beta-Amyloid ↓
        • Tau-Protein ↑
    – mit Amyloid-PET
        • „positiv“

Laufende Therapiestudien am ISPG
Studienname         DAYBREAK          EMERGE                EARLY
Substanz            Lanabecestat      Aducanumab            JNJ - 5486 1911
                    BACE-Hemmer       monoklonaler Ak       BACE-Hemmer
Sponsor             Eli Lilly         Biogen                Janssen
Alter               55-85             50-85                 60-85
Kognition           MMS 20-26         MMS 27-30,            MMS 27-30, keine
                                      Gedächtnisstörungen   Gedächtnisstörungen
Beta-Amyloid-       Amyloid-PET       Amyloid-PET           LP
Nachweis            oder LP           oder LP
MRT                 Ausschluss        Ausschluss +          Ausschluss
                                      vaskuläre Läsionen
Laufzeit            18 Monate + OLE   18 Monate + OLE       4 ½ Jahre + OLE
Rekrutierungsende   März 2018         September 2018        März 2020

Früherkennung der Alzheimer-Demenz (1)

• Fluktuieren
  der kognitiven
  Leistungsfähigkeit

• Sozialer Rückzug,
  Depression und Ängste
  oft Jahre vor der
  Demenzdiagnose
                          Jost BC and Grossberg GT (1996)

Früherkennung der Alzheimer-Demenz (1)

• Fluktuieren
  der kognitiven
  Leistungsfähigkeit

• Sozialer Rückzug,
  Depression und Ängste
  oft Jahre vor der
  Demenzdiagnose
                          Jost BC and Grossberg GT (1996)

Früherkennung der Alzheimer-Demenz (2)
• Zunehmende häufige
  Gedächtnis-Aussetzer
  und kognitive
  Blackouts.

• Subjektive
  Gedächtnisstörungen.

Konstruktion einer Checkliste
              für kognitive Blackouts
• Interviews mit Patienten mit leichter
  Alzheimer-Demenz über ihre
  Symptome bei Krankheitsbeginn.
• Konstruktion einer Checkliste
  mit etwa 20 Items.
• Untersuchung dieser Liste bei 82
  Teilnehmern eines Demenz-
  Präventionsprogramms (54 ohne
  kognitive Beeinträchtigung, 18 mit
  LKB vom amnestischen Typ und 10
  mit leichter Alzheimer-Demenz.

Checkliste für kognitive Blackouts (CKB)

Prospektive Evaluation der CKB: Methode
• Teilnehmer:130 aufeinanderfolgende Patienten aus der
  Gedächtnissprechstunde
   – 81 Frauen (62,3%) und 49 Männer (37,7%) im Alter von 50 bis 85
     Jahren (Mittel: 62,7 Jahre). Patienten mit anderen Demenz-
     erkrankungen als Alzheimer-Demenz, mit Parkinson-Syndrom
     oder klinischen Kriterien für eine depressive Störung wurden
     nicht in die Auswertung miteinbezogen.
• Untersuchung der kognitiven Leistungsfähigkeit mit dem
  SIDAM und dem computergestützten Merkfähigkeits- und
  Aufmerksamkeitstest (MAT)
• Erhebung von subjektiven Gedächtnisstörungen (SGS)
   – (1) Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Gedächtnis nachlässt?
   – (2) Machen Sie sich deswegen Sorgen?
   – (3) Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Gedächtnis schlechter als das
     vergleichbarer Gleichaltriger ist?
                    Adler G et al. (2018) Cognitive blackouts in mild cognitive impairment and
                    Alzheimer‘s dementia. Dementia Geriatr Cogn Disord Extra 8:72-76

Prospektive Evaluation der CKB: Ergebnisse (1)

• Kognitive Leistungsfähigkeit: keine kognitive Beeinträchtigung
  (KKB) bei 67 Personen (51,6%), eine leichte kognitive Beein-
  trächtigung vom amnestischen Typ (aLKB) bei 41 (31,5%) und
  eine milde Alzheimer-Demenz (mAD) bei 22 (16,9%).
• Signifikante Gruppenunterschiede des CKB-Score für
  Personen mit KKB, aLKB und mAD (p 7) um
  12,3 % (p 7) für
  aLKB oder mAD: 69,2%, negativer prädiktiver Wert: 84.8%.

                    Adler G et al. (2018) Cognitive blackouts in mild cognitive impairment and
                    Alzheimer‘s dementia. Dementia Geriatr Cogn Disord Extra 8:72-76

Prospektive Evaluation der CKB: Ergebnisse (2)

• Negative Korrelationen mit den SIDAM-Syndromen
   – CKB-Score x MMSE: -0,426 (p

Erhöhung des CKB-Score
bei Patienten mit erhöhtem HbA1c
                Untersuchung einer gemischten
                Gruppe von 113 Patienten aus
                der Gedächtnissprechstunde,
                davon 38 (33,6%) mit aLKB und
                15 (13,3%) mit mAD.
                Diagnose eines komorbiden
                Diabetes mellitus bei 13
                Patienten (11,5%).

CKB als Funktion des HbA1c bei
nicht-diabetischen, nicht-dementen Probanden
         13
         12
         11
         10
          9
          8
          7
          6
          5
          4
          3
          2
          1
              4,6 4,7 4,8 4,9 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1

              n=245; Adler G et al. (2018) in Vorbereitung

Risikofaktoren für Demenz
• frühe Zeichen der Erkrankung:
    – kognitive Leistungsminderung (objektiv und subjektiv)
    – neurobiologische Veränderungen (Hippokampusatrophie im MRT,
      vermindertes ß1-42-Amyloid im Liquor
    – Depression

• nicht beeinflussbare Merkmale:
   – Alter, Geschlecht, Genetik (familiäre Belastung), Bildung
   – in der Vergangenheit: Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes,
      Übergewicht, Hypercholesterinämie, Hyperhomocysteinämie

• beeinflussbare Merkmale:

Beeinflussbare Risikofaktoren
   der Alzheimer-Demenz
 •   Diabetes mellitus
 •   Hypercholesterinämie
 •   Arterielle Hypertonie
 •   Übergewicht
 •   Hyperhomozysteinämie

 •   Körperliche Inaktivität
 •   Geistige Inaktivität
 •   Schlafstörungen
 •   Depressivität
 •   Rauchen

Zeitablauf der Alzheimer-Demenz:
lange präsymptomatische Phase

                      aus: Jack CR et al. (2010)

Von beeinflussbaren Risikofaktoren zur Prävention:
            methodische Überlegungen
     • die Hälfte der Demenzfälle auf vaskuläre Risiko-
       faktoren zurückführbar (Barnes & Yaffe 2011)
     • mögliche Überschätzung des Potentials der Beein-
       flussung von Gefäßrisikofaktoren durch deren
       Interdependenzen (Norton et al. 2014)
     • unterschiedlich gute Operationalisierungsmöglich-
       keiten für die verschiedenen Gefäßrisikofaktoren
       (HbA1c vs. Blutdruck)
     • Zeitpunkt und Dauer der Exposition gegenüber den
       Risikofaktoren vs. geeigneter Zeitpunkt und Dauer
       für die Interventionsmaßnahmen
     • Länge des Beobachtungszeitraums für die Unter-
       suchung des Erfolgs der Interventionsmaßnahmen

Homocystein

•   natürlich vorkommende Aminosäure
•   entsteht im Eiweißstoffwechsel
•   erhöhter Homocysteinspiegel ist ein Gefäßrisikofaktor
•   der Homocysteinspiegel lässt sich durch Folsäure senken
•   Ansatz für Demenzprävention: die FACIT-Studie (Durga ea 2007):
    – durchgeführt 1999 bis 2004 in den Niederlanden.
    – 818 Personen zwischen 50 und 70 Jahren mit erhöhten Homozysteinwerten aus der
      Allgemeinbevölkerung wurden drei Jahre lang doppelblind mit 800 µg Folsäure pro
      Tag oder Plazebo behandelt.
    – Die kognitive Leistungsfähigkeit wurde bei beiden Gruppen vor und nach der Studie
      untersucht.
    – Bei den mit Folsäure behandelten Patienten waren Gedächtnisleistung und
      Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit höher als bei den Kontrollpersonen!

KogifitPlus: Ein Präventionsprogramm