Update Gonorrhoe Neisseria gonorrhoeae in Zeiten des Superbugs - Hivandmore
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FORTBILDUNG SUSANNE BUDER, KLAUS JANSEN, BERLIN Update Gonorrhoe Neisseria gonorrhoeae in Zeiten des Superbugs Infektionen mit N. gonorrhoeae stellen weltweit und in Deutschland aufgrund ihrer Häufigkeit, möglicher Folgeerkrankungen und der Resistenzsituation ein besorgniserregendes Problem dar. Die Diagnostik und Therapie auf Basis der Leitlinien ist von entscheidender Bedeutung für den adäquaten Umgang mit dem Erreger auf individueller wie kollektiver Ebene. EPIDEMIOLOGIE hohen Relevanz des Erregers, auch im AKTUELLE RESISTENZSITUATION Die Gonorrhoe, im Volksmund auch Hinblick auf Antibiotika-Resistenzen Die Antibiotikaresistenz (AMR) bei Tripper genannt, ist eine sexuell über- (s.u.), angestrebt. N. gonorrhoeae stellt ein globales Pro- tragbare Infektion (STI), die durch blem für die Behandlung und Kontrolle Neisseria gonorrhoeae verursacht wird. NEUE WHO-STRATEGIE der Gonorrhoe dar. In den letzten Jahren Nach den aktuellen Schätzungen der WHO Im Jahr 2016 beschloss die Weltgesund- wurde die Gefahr eines potentiell kaum für das Jahr 2012 stellt die Gonorrhoe mit heitsversammlung der Vereinten Natio- therapierbaren, hochresistenten Erregers weltweit 78,3 Mio. neuen Erkrankungs- nen (UN) die WHO-Strategie für sexuell (multidrug-resistant N. gonorrhoeae, fällen pro Jahr die vierthäufigste sexuell übertragbare Infektionen 2016-2021. MDR-NG, und extensively drug-resistant übertragbare Erkrankung nach Tricho- Eines der Hauptziele ist eine weltweite N. gonorrhoeae, XDR-NG) weltweit sehr moniasis, Chlamydien-Infektionen und Verringerung der Häufigkeit von Gono- ernst genommen. So hat die WHO genitalen Warzen dar.1 Geschätzt werden kokken-Infektionen um 90%.5 Um das zu N. gonorrhoeae 2017 als Erreger mit 35,2 Millionen Erkrankungsfälle in der erreichen, können zwei wesentliche Auf- hoher Priorität eingestuft, für den auf- Region Westpazifik, 11,4 Millionen in gaben formuliert werden: grund einer besorgniserregenden Resis- der Region Südostasien, 11,4 Millionen 1. Verbesserung des diagnostischen tenzsituation neue Antibiotika dringend in der Region Afrika, 11,3 Millionen in Vorgehens zum Nachweis von benötigt werden. Gegenüber allen Anti- der Region Amerika, 4,7 Millionen in der N. gonorrhoeae und der Bestimmung biotika, die bisher zur Behandlung einge- Region Europa und 4,5 Millionen im öst- der antimikrobiellen Empfindlichkeit setzt wurden, konnten Resistenzen nach- lichen Mittelmeerraum.1-3 In Deutsch- 2. adäquates Therapie- und Krankheits- gewiesen werden.6 land sind Infektionen mit N. gonorrhoeae management der Gonorrhoe bei anti- Derzeit ist Ceftriaxon als injizierbares mit Ausnahme von Sachsen nicht melde- mikrobieller Resistenz. Cephalosporin der 3. Generation mit pflichtig. In Sachsen hat sich die Inzidenz der 2017 gemeldeten Infektionen mit 21,2/100.000 Einwohner im Vergleich zu 2007 verdoppelt.4 Hierfür sind sicherlich nicht nur eine ansteigende Krankheits- dynamik, sondern auch Verbesserungen der Testangebote verantwortlich. Daten aus anderen Ländern legen allerdings auch einen realen Anstieg von Infekti- onen nahe. Die regionalen Meldezahlen aus Sachsen lassen sich nicht direkt auf die gesamtdeutsche Situation übertragen. Die erneute Einführung einer Melde- pflicht für Infektionen mit N. gonorrhoeae Abb. 1 GORENET – Resistenzsurveillance für N. gonorrhoeae, 2014-2018 (in Prozent) in Deutschland wird daher aufgrund der Quelle: Konsiliarlabor für Gonokokken 28 HIV&more 1/2019
FORTBILDUNG
erweitertem Spektrum in den meisten takt. Im Vordergrund stehen die Sym-
Ländern die einzige noch verbliebene ptome der Schleimhautinfektion an der
empirische Monotherapie bei Gonor- Eintrittspforte und mögliche lokale
rhoe. Allerdings finden sich weltweit Komplikationen. Neben der klassischen,
Fallberichte über einzelne Therapie- symptomatischen Urethritis sind auch
versagen und Resistenzen gegenüber Infektionen von Rektum, Pharynx und
Cephalosporinen der 3. Generation.7-10 Konjunktiven zu berücksichtigen. Die
Daher wird in den meisten Therapie- Komplikationen der Gonorrhoe betref-
guidelines eine duale antimikrobielle fen Frauen besonders stark und umfas-
Therapie, hauptsächlich Ceftriaxon plus sen aufsteigende Infektionen mit pelvic
Azithromycin, empfohlen.11,12 Abb. 2 Reinkultur Neisseria gonorrhoeae inflammatory disease (PID), ektopische
Neben high-level Resistenzen werden Schwangerschaften und Unfruchtbarkeit
zunehmend auch Multiresistenzen beo- Hierbei zeigt sich für das derzeit als first- sowie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit
bachtet. Aus Großbritannien und Aus- line Therapeutikum eingesetzte Ceftriaxon für den Erwerb und die Weitergabe von
tralien wurde Anfang 2018 von XDR-NG die Resistenzlage in Deutschland mit HIV.7, 19-20
Isolaten mit kombinierter high-level Re- 0,5% resistenten Stämmen stabil. Jedoch Disseminierte Gonokokkeninfektionen
sistenz für Azithromycin (MHK >256 ist eine wechselnd starke Resistenzent- (DGI), mit der klassischen Trias undulie-
mg/L) und Resistenz für Ceftriaxon wicklung gegenüber Azithromycin mit rende Fieberschübe, akute Polyarthritis
(MHK 0,5 mg/L) berichtet, welche zu bis zu 12% resistenter Stämme zu beo- und akrale vaskulitische Hauterschei-
Therapieversagen von Ceftriaxon im bachten. Zudem kommt es zur Ausprä- nungen, sind selten, werden jedoch auch
Pharynxbereich führte. Die Infektionen gung von high-level Azithromycin-resis- wegen oligosymptomatischer Verläufe
waren reiseassoziiert und wurden in tenten N. gonorrhoeae-Stämmen (MHK vermutlich häufiger übersehen. Im ver-
Südostasien erworben.13-15 Im Januar >256 mg/L), welche in Großbritannien gangenen Jahr kam es unter dem thera-
2019 berichtete Public Health England sogar zu einem Ausbruch mit über 50 peutischen Einsatz monoklonaler Anti-
von zwei weiteren Fällen mit gleichzei- Fällen führte.16 körper mit der Bindung an Protein C5
tiger Resistenz gegen Ceftriaxon und Die Resistenzraten gegenüber weiteren der Komplementkaskade vermehrt zu
Azithromycin, welche jedoch in Europa Antibiotika, wie Ciprofloxacin (53-71%) Fallberichten von DGI.21
erworben wurden. Eine erhöhte Auf- und Penicillin (15-29%) lagen in
merksamkeit bei der Behandlung der Deutschland in den Jahren 2014-2018
Gonorrhoe gegenüber der lokalen und sehr hoch. Für Tetrazyklin gibt es keine
globalen Resistenzsituation ist daher kontinuierlichen Surveillancedaten, da es
dringend erforderlich. auch hier bei weit verbreiteten Resis-
tenzphänotypen nicht mehr zur Behand-
DEUTSCHE DATEN lung der Gonorrhoe empfohlen werden
Um diese Entwicklungen für kann. Internationale Publikationen be-
Deutschland zu bewerten, sammelt richten über Resistenzraten von 20-
das Gonokokken-Resistenz-Netzwerk 100%.17,18 Im Rahmen der GORENET- Abb. 3 Epsilomertest zur Bestimmung der
(GORENET) als nationale N. gonorrhoeae Surveillance 2018 lag die Rate bei 80% Antibiotikaempfindlichkeit
– Resistenzsurveillance des Robert Koch- (n=214). Damit können diese antimikro-
Instituts und des Konsiliarlabors für biellen Substanzen die von der WHO ge- Das klinische Spektrum der Gonorrhoe
Gonokokken seit 2014 bundesweit forderten Heilungsraten von 95% bei wird durch eine große Zahl asympto-
Isolate und Daten von Empfindlichkeits- weitem nicht erreichen. matischer Krankheitsverläufe (ca. 50%)
testungen (Abb. 1). Die Daten aus dem ergänzt.22 Trotz fehlender klinischer
GORENET dienen auch als Evidenzbasis KLINISCHES BILD Symptomatik sind die Erreger virulent
für die Formulierung der jeweils aktu- Der Mensch ist der einzige Wirt von und können zu symptomatischen Infek-
ellen Therapieleitlinien. N. gonorrhoeae. Die Übertragung erfolgt tionen bei Kontaktpersonen führen. Ins-
ausschließlich durch Schleimhautkon- besondere die Gonokokken-Pharyngitis
HIV&more 1/2019 29
FORTBILDUNG
Lokalisation und Status Patientenadhärenz bezüg- Therapie
der Erregerdiagnostik lich Therapiekontrollen
Unkomplizierte Gonorrhoe Unbekannt / Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m.
(Urethra, Zervix, Rektum, Pharynx) nicht sicher gewährleistet plus Azithromycin 1,5 g p.o. (jeweils als Einmaldosis)
Erregerdiagnostik liegt Bei Kontraindikation für i.m.-Injektion und wenn i.v.-Gabe nicht möglich ist:
noch nicht vor Cefixim 800 mg p.o. (oder 400 mg 2x p.o.)
Die Empfehlungen gelten auch plus Azithromycin 1,5 g p.o. (jeweils als Einmaldosis)
für die Schwangerschaft (Alternative mit Cefixim ist für den Pharynx nicht ausreichend!
Hier muss die Gabe von Ceftriaxon erfolgen.)
Unkomplizierte Gonorrhoe sicher Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m. (einmalig als Monotherapie)
(Urethra, Zervix, Rektum, Pharynx) ergänzende Diagnostik nötig (C. trachomatis, M. genitalium)
Erregerdiagnostik liegt Wiedervorstellung zur Kontrolle (Befundbesprechung)
noch nicht vor und
Die Empfehlungen gelten auch 4 Wochen nach Therapie zur Therapiekontrolle mittels NAAT aus allen Regionen
für die Schwangerschaft (urethral, rektal, pharyngeal)
N. gonorrhoeae gesichert, sicher Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m. (einmalig als Monotherapie)
Koinfektion (Chlamydia tracho- Wiedervorstellung 4 Wochen nach Therapie zur Therapiekontrolle mittels NAAT
matis, Mykoplasma geniatlium) aus allen Regionen (urethral, rektal, pharyngeal)
ausgeschlossen
Die Empfehlungen gelten auch
für die Schwangerschaft
N. gonorrheoae gesichert sicher Therapie entsprechend Empfindlichkeitsprofil und Verzicht auf Cephalosporine der
und Empfindlichkeitsprofil 3. Generation und Azithromycin, um einer weiteren Resistenzentwicklung vorzubeugen.
(Antibiogramm) liegt vor Voraussetzungen für diese Monotherapien sind das Vorliegen der Empfindlichkeits-
testung, die Diagnostik zum Ausschluss von Koinfektionen (C. trachomatis und M. ge-
nitalium) und eine Patienten-Adhärenz mit Wiedervorstellung 4 Wochen nach Therapie
zur Therapiekontrolle mittels NAAT aus allen Regionen (urethral, rektal, pharyngeal) !
Ciprofloxacin 500 mg p.o. als Einmaldosis
oder Ofloxacin 400 mg p.o. als Einmaldosis
oder Doxycyclin 100 mg 2x tgl. p.o. über 7 Tage
oder Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m. als Einmaldosis
oder Cefixim 800 mg p.o. oral oder 400 mg 2x tgl. p.o. als Einmaldosis
(Diese Alternative ist für den Pharynx nicht ausreichend! Cefixim wird bei
pharyngealer Gonorrhoe nicht empfohlen.)
Gonorrhoe in der Unbekannt / nicht sicher Es gelten die Empfehlungen zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoe.
Schwangerschaft Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m.
plus Azithromycin 1,5 g p.o. (jeweils als Einmaldosis)
Wiedervorstellung 4 Wochen nach Therapie zur Therapiekontrolle mittels NAAT
aus allen Regionen (urethral, rektal, pharyngeal)
Gonorrhoe in der sicher Es gelten die Empfehlungen zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhoe.
Schwangerschaft Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m.
Disseminierte Gonorrhoe Ceftriaxon 2 g i.v. alle 24 h
plus Azithromycin 1,5 g p.o. als Einmaldosis
bis zum Vorliegen der Empfindlichkeitsprüfung
Resistenzgerechte Therapie in angemessener Dosierung über mind. 7 Tage, ggf. länger.
Weitere Verlaufsformen, z.B. Meningitis, Endokarditis, Arthritis:
Ceftriaxon 2 g i.v. alle 12h
plus Azithromycin 1,5 g p.o. (als Einmaldosis)
Therapiedauer mindestens 10-14 Tage, ggf. länger.
mindestens 4 Wochen bei Endokarditis
Konjunktivitis Unbekannt / nicht sicher Ceftriaxon 2 g i.m. oder i.v. über 3 Tage
beim Erwachsenen plus Azithromycin 1,5 g p.o. als Einmaldosis
Gesicherte Gonokokken-Infektion Unbekannt / nicht sicher Ceftriaxon 1-2 g i.v./i.m. einmalig
bei Kindern ab 2 Jahren plus Azithromycin 20 mg/kg KG (max. 1,5 g) oral als Einmaldosis
Gesicherte Gonokokken-Infek- sicher Bei Kindern 45 kg / Körpergewicht (KG): wie Erwachsenendosis
Ceftriaxon 1-2 g i.v./i.m. einmalig
Säuglinge Neugeborene 2.500 g und im 1. Lebensjahr:
Ceftriaxon 125 mg einmalig i.v. oder i.m.
Bei labordiagnostisch gesicherter
Alternativ, z.B. bei Hyperbilirubinämie:
Gonorrhoe des Neugeborenen
Neugeborene 7 Tage:
der Mutter bei Geburt
Cefotaxim 100 mg/kg KG x Tag i.v. in 3 Einzeldosen für einen Tag
Die Credésche Prophylaxe wird nicht mehr empfohlen
Tab. 1 Therapie der Gonorrhoe (nach AWMF S2K-Leitlinie, Diagnostik und Therapie der Gonorrhoe, 2019)29
30 HIV&more 1/2019FORTBILDUNG
verläuft in ca. 90% der Fälle asymptoma- THERAPIE
tisch.22,23 Zudem hat der Pharynx als Aufgrund der weit verbreiteten antimik-
Kompartiment zum genetischen Aus- robiellen Resistenz bei N. gonorrhoeae,
tausch zwischen N. gonorrhoeae und der Persistenz der AMR-Determinanten
apathogenen, kommensalen Neisserien im Erreger und der Nichtverfügbarkeit
und anderen Bakterienspezies große von diagnostischen Tests, die AMR-Er-
Bedeutung, da hier vermutlich die gebnisse direkt zum Zeitpunkt des Be-
meisten Resistenzen erworben werden.24 handlungsbeginns liefern, müssen Ärzte
Asymptomatische Infektionen stellen auf eine empirische Behandlung von Go-
wesentliche Infektionsreservoire dar, norrhoe zurückgreifen. Eine aktualisierte
welche in die diagnostischen (Abstrich- S2K-Leitlinie zur „Diagnostik und The-
entnahme aus allen potentiell infizierten rapie der Gonorrhoe“ wurde von der
anatomischen Regionen) und therapeu- DSTIG in Zusammenarbeit mit 15 weite-
tischen Erwägungen (regionale Wirk- ren Fachgesellschaften erstellt und An-
Abb. 4 Direktpräparat Urethritis durch
spiegel bestimmter Antibiotika) einbe- N. gonorrhoeae (Methylenblaufärbung)
fang 2019 durch die AWMF veröffent-
zogen werden müssen. licht. Eine ausführliche Übersicht zur
und dadurch zu einem Mangel an Emp- Therapie der Gonorrhoe in Abhängigkeit
DIAGNOSTIK findlichkeitstestungen und Informatio- von der Lokalisation der Infektion und
Die Diagnose einer Gonorrhoe erfolgt nen zur antimikrobiellen Resistenz. des Patientenkollektivs bietet Tabelle 1.29
durch Erregernachweis in der Kultur Dabei ist bekannt, dass die weit verbrei- Die Leitlinie empfiehlt derzeit für die
oder mittels Nukleinsäure-Amplifika- tete antimikrobielle Resistenz in hoch- kalkulierte Behandlung der unkompli-
tionstechniken (NAAT). Die NAAT- variablen Stämmen von N. gonorrhoeae zierten Gonorrhoe ein duales Therapie-
Diagnostik ist deutlich sensitiver als die das Management und die Kontrolle von regime aus Ceftriaxon 1-2 g i.v. oder i.m.
Kulturdiagnostik25 und sowohl sympto- Gonorrhoe stark beeinträchtigt und es in Kombination mit Azithromycin 1,5 g
matische als auch asymptomatische daher, z.T. auch subklinisch, zu Miss- p.o. jeweils einmalig.
Infektionen lassen sich sensitiv nachwei- erfolgen in der Therapie kommt. Es ist
©Foto: CDC
sen. Zudem sind NAAT-basierte Tests in deshalb neben der Probenentnahme für
der klinischen Praxis wenig aufwendig eine NAAT-basierte Diagnostik immer
und es können auch vom Patienten selbst ein zusätzlicher Abstrich für die kultu-
gewonnene Proben genutzt werden. relle Empfindlichkeitstestung durch-
N. gonorrhoeae ist ein genetisch sehr zuführen.
variables Bakterium mit der Fähigkeit
zur Aufnahme und zum Austausch von THERAPIEERFOLGSKONTROLLE
DNA und der Ausbildung von Muta- Eine Therapieerfolgskontrolle wird nach
tionen. Diese Tatsache spielt bei der Ent- jeder Behandlung einer Gonorrhoe emp-
wicklung von Antibiotika-Resistenzen fohlen. Sie sollte bei NAAT-Diagnostik
Abb. 5 Der sogenannte „Bonjour-Tropfen“
eine entscheidende Rolle. Sie hat auch frühestens 4 Wochen nach Therapieende
Bedeutung für die Erregerdiagnostik durchgeführt werden, da NAAT nicht Bei adhärenten Patienten (z.B. Schwan-
mittels NAAT, da bei einer genetisch ver- zwischen lebenden und abgestorbenen gerschaftsbetreuung, Spezialambulanzen
änderten Zielregion die Sensitivität eines Mikroorganismen unterscheiden können oder hausärztliche Konsultationen) kann
molekularbiologischen Diagnostik-Tests und hier die Diagnostik von residualer eine Monotherapie mit Ceftriaxon 1-2 g
reduziert sein kann.26-29 DNA vermieden werden sollte.28,29 Die i.v. oder i.m. einmalig durchgeführt wer-
Die breite Anwendung molekularer Tests Kontrolluntersuchung sollte alle Regi- den, um ggf. eine Übertherapie sowie
bei der Diagnostik der Gonorrhoe führt onen, die für eine Infektion in Frage eine weitere Resistenzzunahme gegen
jedoch zunehmend zur Vernachlässi- kommen (urethral, rektal, pharyngeal), Azithromycin zu vermeiden. Dies gilt
gung der kulturellen Erregerdiagnostik berücksichtigen. auch für Patienten mit nachgewiesener
HIV&more 1/2019 31FORTBILDUNG
isolierter N. gonorrhoeae-Infektion. Eine Zum einen kommt es zur Ausprägung Liegen Ergebnisse einer Empfindlich-
Wiedervorstellung muss hierbei gewähr- von Resistenzen, zum anderen werden keitstestung vor, sind Cephalosporin-
leistet sein, um eine Therapieerfolgskon- aufgrund der Pharmakokinetik keine und Azithromycin-sparende Regime zu
trolle durchzuführen und ggf. eine mög- ausreichenden Spiegel des Medikaments favorisieren, um einer Resistenzentwick-
liche Koinfektion mit C. trachomatis oder in Pharynx und Rektum erreicht und lung gegenüber diesen first-line-Antibi-
M. genitalium nachfolgend behandeln zu somit keine sichere Behandlung gewähr- otika vorzubeugen. Absolute Vorausset-
können. leistet. Auch hier muss an eine duale zungen für diese Monotherapien sind der
Therapie mit Azithromycin gedacht Ausschluss von Koinfektionen und eine
NUR IN AUSNAHMEFÄLLEN werden, wenn keine Patientenadhärenz gegebene Patienten-Adhärenz.
Nur in Ausnahmefällen, in denen die i.v.- besteht.
Dr. Susanne Buder
oder i.m.-Gabe von Ceftriaxon nicht 1
Konsiliarlabor für Gonokokken, Klinik für
erfolgen kann, sollte auf das oral appli- PENICILLINALLERGIE Dermatologie und Venerologie,
zierbare Cephalosporin Cefixim in einer Bei einer Penicillinallergie (ß-Lactam- Vivantes-Klinikum Region Süd, Berlin
Dosierung von 800 mg p.o. einmalig allergie) kommt primär Azithromycin Dr. Klaus Jansen
(oder 2x 400 mg p.o.), zurückgegriffen 2 g p.o. einmalig als Einzeltherapeutikum
2
Abteilung für Infektionsepidemiologie,
Robert Koch-Institut, Berlin
werden, da Cefixim nach Beobachtungen zum Einsatz. Bei diesem Regime muss
der letzten Jahre für eine kalkulierte The- unbedingt die Durchführung einer Emp- Für die Autoren
E-Mail: susanne.buder@vivantes.de
rapie nur noch eingeschränkt empfohlen findlichkeitstestung und eine Therapie-
werden kann. erfolgskontrolle erfolgen.
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