Neue Therapien und Therapieoptionen - Clostridium difficile Infektion - Alexander R Moschen - infektiologie.co.at
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Clostridium difficile Infektion –
Neue Therapien und Therapieoptionen
Alexander R Moschen
Department of Medicine, Division of Internal Medicine 1
Christian Doppler Laboratory for Mucosal Immunology
Lernziele
1. Mikrobiologische Aspekte und Biologie von Clostridium difficile
Infektionen.
2. Welche Ausmaße hat das „Clostridium difficile Problem“ eigentlich?
3. Einteilung, ,klinische Verlaufsformen und Diagnose einer
Clostridium difficile Infektion.
4. Rezente Therapieoptionen und -empfehlung bei Clostridium difficile
Infektion (ESCMID und IDSA Guidelines).
5. Rezidivprophylaxe und Therapie der rezidivierenden Clostridium
difficile Infektionen.
AR Moschen 2
1. Mikrobiologische Aspekte
• C. difficile = anaerobes, Gram+, Toxin-bildendes Bacillus
• C. difficile = wichtigstes nosokomiales Pathogen
(Durchfallerreger) in USA/EUR, hohe Morbidität und Mortalität
• C. difficile formt Sporen aus, die sehr resistent gegenüber
Hitze, Sauerstoff und gängige Desinfektionsmittel sind
• Nach fäko-oraler Aufnahme der Sporen keimen diese im
anaeroben colonischen Milieu zu Vegetativformen aus
• Diese Keimung wird allerdings durch unterschiedliche
Faktoren beeinflusst.
Abt MC et al. Nat Rev Microbiol 2016;14(10):609-20
AR Moschen 3
1. Mikrobiologische Aspekte
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48
Vedantam G et al. Gut Microbes 2012; 3(2):121-34
AR Moschen 4
1. Mikrobiologische Aspekte
Buffie CG. Nature. 2015;517(7533):205-8
Abt MC et al. Nat Rev Microbiol 2016;14(10):609-20
AR Moschen 5
1. Mikrobiologische Aspekte: Virulenz
TcdA und TcdB Binäres Toxin (CDT)
• Obwohl viele Nicht-Toxin-Virulenzfaktoren
bekannt, sind C.diff Toxine in wichtig
• 2 große Toxine, Toxin A und B (TcdA &
TcdB) mit unterschiedl. funktionellen
Domänen
• Manche Stämme (NAP1, BI, 027) besitzen
ein binäres Toxin, C.diff transferase
(CDT), das aus CdtB (Bindung,
Porenbildung) und CdtA (enzymatische
Aktivität)
Vedantam G et al. Gut Microbes 2012; 3(2):121-34
Abt MC et al. Nat Rev Microbiol 2016;14(10):609-20
AR Moschen 6
1. Mikrobiologische Aspekte
Chen P et al., Science 2018; 360, 664–69
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Welches Ausmaß hat das C.diff Problem wirklich?
Clostridium difficile "vor und nach 2000“
• 3- bis 8-fache Inzidenz in Nordamerika innerhalb von 10 Jahren
• Zunehmende Schweregrade
Anzahl an C. difficile Infektionen
- Mortalität von 5% (1990) auf 13.8% (2003) pro 100,000 KH Einweisungen
- Komplikationen von 6% auf 18.2%
• Ambulant erworbenen: 15-35%, teils ohne Abx
• Atypisches Profil: jüngere, gesünder
• Hautproblem: Therapieversagen, Rezidiv
• Auftreten von neuer Klonen (RT)
Aslam S et al. Lancet Inf Dis 2005; 5(9): 549-57 Bauer MP et al. Lancet 2011; 377(9759):63-77
Warny M et al. Lancet 2005; 366(9491): 1079-84 Lessa FC et al. N Engl J Med 2015; 372:825-34
Musher DM et al. Clin Infect Dis 2005;40(11):1586-90 Eckert C et al. Med Mal Infect. 2013 Feb;43(2):67-74
AR Moschen 8
Welches Ausmaß hat das C.diff Problem eigentlich?
Situation in Österreich (2017)?
Diagnosen- und Leistungsberichte der österr.
Krankenanstalten (stationäre Aufenthalte).
PCR-Ribotyping in Referenzzentrale (n=101).
Anzahl der Fälle 1997-2016
Binär-Toxin positive RT in rot.
Nationale Referenzzentrale für Clostridium difficile – Jahresbericht 2017
AR Moschen 9
Mögliche Ursachen für Expansion hypervirulenter
Stämme (RT027, RT078)?
Trehalose
Collins J et al. Nature. 2018;553(7688):291-94
AR Moschen 10Welches Ausmaß hat das C.diff Problem eigentlich?
Die CDI Inzidenz korreliert natürlich mit
der Testrate und der Teststrategie
2-Schritt Teststrategie
(NAAT: PCR auf Toxin B, GDH: Glutamat
Dehydrogenase, EIA: Enzyme Immuno Assay,
Davies KA et al. Lancet Infect Dis 2014; 14 (12):1208-1219
CDI: Clostridium difficile infection)
Crobach MJ et al. Clin Microbiol Infect 2016;22(Suppl 4):S63-81
AR Moschen 11Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI): Grundsätzliches – Einteilung, Begrifferklärungen • Aus epidemiologischen Gesichtspunkten (1) healthcare facility-onset (HO) CDI (2) community-onset, healthcare facility–associated (CO-HCFA) CDI (3) community-associated (CA) CDI • Aus klinischen Gesichtspunkten (1) Asymtomatischer Träger (2) Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoe (CDAD) a) Erste Episode nicht schwer (Leukos < 15,000 und Crea < 1.5mg/dl) b) Erste Episode schwer (Leukos ≥ 15,000 und Crea > 1.5 mg/dl) c) Erste Episode fulminant (wie b, plus Hypotension, Schock, Ileus, Megacolon) (3) Erstes Rezidiv (4) Zweites und folgende Rezidive (5) Pseudomembranöse Colitis wenn endoskop. typische Pseudomembranen AR Moschen McDonald FC et al. Clin Infect Dis 2018;66(7):e1–e48 12
Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Grundsätzliches
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
McDonald FC et al. Clin Infect Dis 2018;66(7):e1–e48
Bagdasarian N et al. JAMA. 2015;313(4):398-408
AR Moschen 13Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Allgemeinmaßnahmen
• Falls möglich: Absetzen der „auslösenden“ antibiotischen Therapie
• Vermeidung von Medikamenten, die die Transitzeit reduzieren
(Loperamid, Opioide, ...)
• Flüssigkeit- und Elektrolytersatz
• Vermeidung von Protonenpumpen Inhibitoren
• Isolation des Patienten (Vermeidung der Transmission)
• Überwachung mind. 2-3 Tage
AR Moschen McDonald FC et al. Clin Infect Dis 2018;66(7):e1–e48 14Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Behandlung der ersten Episode
• Nicht schwer, keine Risikofaktoren für Relaps
Präparat ESCMID / ISDA Empfehlung SoR & QoE
Metronidazol* 500mg, 1-1-1, per os, für 10 Tage A-I, (weak/high)
Vancomycin 125mg, 1-1-1-1, per os für 10 Tage B-I, (strong/high)
Fidaxomicin 200mg, 1-0-1 per, os für 10 Tage B-I, (strong/high)
• Schwer und/oder Risikofaktoren für Relaps
Präparat ESCMID / ISDA Empfehlung SoR & QoE
Vancomycin 125mg, 1-1-1-1, per os für 10 Tage B-I, (strong/high)
Fidaxomicin 200mg, 1-0-1 per, os für 10 Tage B-I, (strong/high)
AR Moschen 15Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Behandlung der ersten Episode
• Risikofaktoren:
- Alter >65 Jahre
- Neuerliche Abx nach Diagnose C.diff und/oder Z.n. Behandlung
- Schwere Grunderkrankung oder CNI
- PPI Einnahme
• Fulminante CDI
Präparat ESCMID / ISDA Empfehlung SoR & QoE
Vancomycin 500mg, 1-1-1-1 per os bzw. nasogastrale Sonde strong/moderate
Vancomycin Bei Ileus: erwäge rektale Instillation weak/low
Metronidazol Bei Ileus zusätzlich: 500mg 1-1-1, intravenös strong/moderate
AR Moschen 16Effektivitätsvergleich Clostridium-wirksamer
Antibiotika: Netzwerk-Metaanalyse
• Ziel: Vergleich und
Ranking unterschiedl.
Therapien
• 24 kontrollierte Studien,
5461 Patienten, 13
verschiedene
Behandlungen
• Fazit: (1) Evidenz für
Fidaxomicin besser als
Vancomycin, (2) keine
Empfehlung für
Metronidazol
Beinortas T et al. Lancet Infect Dis 2018;18:1035–44
AR Moschen 17Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Behandlung der rekurrierenden Infektion
• Das erste Rezidiv
Präparat ESCMID / ISDA Empfehlung SoR & QoE
Fidaxomicin 200mg, 1-0-1 per os, für 10 Tage B-I, (weak/moderate)
Vancomycin 125mg, 1-1-1-1 per os, für 10 Tage B-I, (weak/low)
Vancomycin 125mg, 1-1-1-1 per os, für 10-14 Tage B-I, (weak/low)
dann 125mg, 1-0-1 per os, für 1 Woche
dann 125mg, 1-0-0 per os, für 1 Woche
dann 125mg, 1-0-0 Mo/Mi/Fr, für 2-8
Wochen
McDonald FC et al. Clin Infect Dis 2018;66(7):e1–e48
AR Moschen 18Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Fidaxomicin versus Vancomycin und Rezidivrisiko
• N=629, 1:1 Fidaxo (200, BD) versus Vanco (125, • N=535, 1:1 Fidaxo (200, BD) versus
TID) für 10d, EPs: Heilung und Wiederauftreten Vanco (125, TID) für 10d, EPs: Heilung
innerhalb von 4 Wochen
Louie TJ et al. N Engl J Med 2011; 364:422-431
Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012; 12: 281–89
AR Moschen 19Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Rezidivprophylaxe – Bezlotoxumab
• Bezlotoxumab (Zinplava®)
- Actoxumab und Bezlotoxumab = mAb
gegen C.diff. Toxin A & B
- In MODIFY I und MODIFY II wurden
2655 Patienten nach standard-of-care
Antibiose gegen primäre oder
rekurrierende C.diff. Infektion
eingeschlossen
- Erhielten 1-malig 10mg/kg Actoxumab,
Bezlotoxumab, Combo oder Plazebo
- PEP: Rekurrierende Infektion innerhalb
von 12 Wochen nach Infusion.
Dieterle MG et al. Cell. 2017 Apr 20;169(3):375 Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017; 376:305–17
AR Moschen 20Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Rezidivprophylaxe – Bezlotoxumab
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017; 376:305–17
AR Moschen 21Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Rezidivprophylaxe – Bezlotoxumab?
• Vordefinierte Risikofaktoren.1
• >75% der MODIFY Population ≥1
prädefinierten Risikofaktor.1
• Risikostratifizierung ist sinnvoll, Nutzen
steigt mit Risiko.2
• Bezlotoxumab kann jederzeit vor Ende
der SoC Abx appliziert werden.3
• Rezente Berechnungen legen nahe,
dass Bezlotoxumab Kosten-effektiv ist.4
1
Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017; 376:305–17
2 Gerding DN et al. Clin Infect Dis 2018;67(5):649–56
3
Prabhu VS et al. Clin Infect Dis 2018;66(3):355–62
4
Birch T et al. J Antimicrob Chemother 2018; 73: 2524–28
AR Moschen 22Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Behandlung der rekurrierenden Infektion
• Behandlung des zweiten bzw. x-ten Rezidivs
Präparat ESCMID / ISDA Empfehlung SoR & QoE
Fidaxomicin 200mg, 1-0-1 per os, für 10 Tage B-I, (weak/moderate)
Vancomycin 125mg, “pulse & tapered“, über 3-4 Wochen B-I, (weak/low)
Vancomycin 125mg, 1-1-1-1 per os, für 10 Tage, dann (weak/low)
Rifaximin 400mg, 1-1-1 per os, für 20 Tage
Fäkaler Mikrobiom Transfer A-I, (strong/moderate)
McDonald FC et al. Clin Infect Dis 2018;66(7):e1–e48
AR Moschen 23Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Fäkaler Mikrobiom Transfer (FMT)
T h e n e w e ng l a n d j o u r na l o f m e dic i n e
PEG FMT
Table 2. Adverse Events in 16 Patients in the Infusion
PTherapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Fäkaler Mikrobiom Transfer (FMT)
• Effektivität der FMT bei rCDI in vielen Studien bestätigt
Cammarota et al. Aliment Pharmacol Ther 2015
• Logistische Herausforderungen: Youngster et al. BMCmed 2016
• Sicherheitsdaten und –lage inIdentifizierung
ü Donor die dieser Indikation
und gut
Screening
(zeitaufwändig und teuer) Fischer et al. Inflamm Bowel Dis 2016
Agrawal et al. J Clin Gastroenterol 2016
• Prozessoptimierung üimBislang
Laufen:keine “Stuhlbanken“
gefrorener in den
Stuhl, Kapseln
meisten Europäischen Ländern Lee et al. JAMA 2016
Youngster et al. Clin Infect Dis 2014
• Langzeitsicherheit?
• Bereits etliche Länder bzw. “Gesellschafts-spez.“ Richtlinien
Sokol et al. Dig Liver Dis 2016
Cammarota et al. Gut 2017
Kump PK et al. Z Gastroenterol. 2014
AR Moschen 25Therapie der Clostridium difficile Infektion (CDI):
Fäkaler Mikrobiom Transfer (FMT)
• Fäkale Mikrobiom Transplantation – was bleibt?
• Fallserie n=5 rCDI PatientInnen
• keine FMT sondern FFT (fecal filtrate transfer)
• follow-up: 6 bis 33 Monate
• Spenderstuhl steril filtriert über ND Sonde
• Bei allen 5 PatientInnen wirksam!
• Bakterielle “Bestandteile”, Metaboliten oder
Bakteriophagen scheinen für viele Effekte verantwortlich
Ott SJ et al. Gastroenterology 2017 Li SS et al. Science 2016
AR Moschen 26Take home messages: Clostridium difficile • Clostridium difficile ist ein wachsendes Problem weltweit, auch in Europa ! • Achtung: je man testet, umso mehr findet man • Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad, dem Risiko für ein Rezidiv, bzw. dem Vorliegen eines Rezidivs • Mild bis moderate Erstmanifestation ohne Risikofaktoren ➔ Metronidazol? • Bei hohem Risiko für ein Rezidiv ➔ Fidaxomicin oder Vancomycin • Beim 1. Rezidiv ➔ Fidaxomicin oder Vancomycin (Bezlotoxumab?) • Ab 2. Rezidiv ➔ Fäkale Mikrobiom Transplantation AR Moschen 27
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