Wichtige Punkte für den Umgang mit dem neuen oralen Antikoagulans Rivaroxaban aus Sicht des Labormediziners: Nachweis und Interferenz mit ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Wichtige Punkte für den Umgang mit
Homepage:
dem neuen oralen Antikoagulans
www.kup.at/
Rivaroxaban aus Sicht des JNeurolNeurochirPsychiatr
Labormediziners: Nachweis und Online-Datenbank
mit Autoren-
Interferenz mit gebräuchlichen
und Stichwortsuche
Gerinnungstests
Halbmayer WM
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2012; 13 (1), 46-50
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–efresher
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Graz
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29. – 30.11.2022, Wien
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Dr. Hakan Cetn, Medizinische Uni-
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Neurologie, MedUni Wien › Update beim zur Therapie
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Aula der
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› Myasthenia Gravis › Zufallsbefund
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Universität Innsbruck
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Medizinische Universität Wien | 1 Tag 2 Universität
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Poewe, Medizini-Klinische Studien/Klinische Praxis
Wichtige Punkte für den Umgang mit dem neuen
oralen Antikoagulans Rivaroxaban aus Sicht des
Labormediziners: Nachweis und Interferenz mit
gebräuchlichen Gerinnungstests*
W.-M. Halbmayer
für die Arbeitsgruppe „Neue orale Antikoagulanzien“ der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und
Klinische Chemie (ÖGLMKC) und der Österreichischen Gesellschaft für Qualitätssicherung und
Standardisierung medizinisch-diagnostischer Untersuchungen (ÖQUASTA)
Einleitung konnten [4–7]. Gleichzeitig beschäftigten Patienten mit pa-
thologischen Gerinnungswerten, hervorgerufen durch Ein-
Nach fast 70-jähriger Erfahrung mit oralen Antikoagulanzien nahme von NOAC, bereits vor deren Zulassung für die ver-
vom Kumarintyp (Vitamin-K-Antagonisten) haben sich nach breiteten Indikationen, wie VTE und VHF, die Speziallabors
kurzem Intermezzo (2004–2006) des oralen Thrombin- vieler Kliniken.
Hemmers Ximelagatran nun neue orale Antikoagulanzien
(NOAC) wie Dabigatran (direkter Thrombin-Hemmer) und Interferenz mit Gerinnungstests („falsche
einige direkte anti-Xa-Hemmer (Rivaroxaban, Apixaban,
Gerinnungswerte“)
Edoxaban etc.) in das medizinische Bewusstsein und zuletzt
(November 2011) durch – v. a. Dabigatran betreffende – Arti- Die Arbeitsgruppe „Neue orale Antikoagulanzien“ der
kel in der Boulevardpresse auch in den Fokus der Allgemein- ÖGLMKC und ÖQUASTA untersuchte die artifizielle Beein-
heit gedrängt. Entwickelt, um ohne Routine-Labormonitoring flussung von gebräuchlichen Gerinnungstests im klinischen
und in oraler Darreichungsform für Therapie und Prophylaxe Bereich mit den ersten CE-gekennzeichneten Kalibratorplas-
der venösen Thromboembolie (VTE), Insultprophylaxe bei men für Rivaroxaban (standardisierte lyophilisierte Plasmen
Vorhofflimmern (VHF) und auch als Therapeutikum beim mit definierten Konzentrationen an Rivaroxaban; Hyphen
akuten Koronarsyndrom (ACS) Verwendung zu finden, wur- Biomed, Neuville sur Oise, Frankreich), die uns dankens-
den die NOAC zuerst in der Orthopädie nach elektiven Hüft- werterweise noch vor deren Verfügbarkeit am Markt durch
und Kniegelenkersatzoperationen als Thromboseprophylaxe CoaChrom Diagnostica, Wien, zu Verfügung gestellt worden
zugelassen, um nach ihrer Bewährung nun die neuen Indika- waren. Je 5 Plasmen mit unterschiedlichen Konzentrationen
tionen mit größerer Verbreitung und längerer Verabreichungs- an Rivaroxaban von 0,0–0,48 µg/ml wurden an 6 spezialisier-
dauer zu erobern [1]. te Gerinnungslaboratorien großer österreichischer Kranken-
häuser (von Ost nach West: Medizinische Universität Wien;
Nach kurzer Diskussion zu Pro und Kontra des Labormonito- Krankenhaus Hietzing, Wien; Landesklinikum St. Pölten;
rings [2–3] herrschte in Laborfachkreisen bald Konsens darü- AKH Linz; Klinikum Wels-Grieskirchen und Medizinische
ber, dass die fehlende Notwendigkeit eines permanenten Universität Innsbruck) versendet und mit den jeweils routine-
Labormonitorings jedoch nicht die erforderliche Messbarkeit mäßig verwendeten Gerinnungstests auf Interferenz geprüft.
dieser neuen Substanzen in täglich vorkommenden, klinischen
Situationen (Blutungsneigung, geplante diagnostische und
therapeutische Eingriffe etc.) oder Notfallsituationen, wie
Blutung, Notoperation oder Fibrinolysetherapie, bei Insult er-
spart. Auch Niereninsuffizienz oder interferierende Komedi-
kationen können nun die Messbarkeit dieser neuen Substan-
zen, in deren Evaluierungsstudien praxistaugliche Testsyste-
me nicht – oder nicht systematisch – miteingebunden waren,
erfordern. All das könnte auch in Analogie zu der Einführung
der niedermolekularen Heparine in den 1990er-Jahren gese-
hen werden.
Auf der Suche nach geeigneten Nachweissystemen fielen
bald die dosisabhängige Beeinflussung der üblichen Global-
Gerinnungstests (v. a. PTZ/INR, aPTT) durch die neuen ora-
len NOAC auf, ohne dass sie jedoch als ausreichend standar-
disierbare Labortests für diesen Zweck herangezogen werden
Abbildung 1: Verhalten der Prothrombinzeit (PTZ, %) bei ansteigenden Konzentra-
* Nachdruck aus J Kardiol 2012; 19 (1–2): 27–32. tionen (µg/ml) Rivaroxaban im Plasma (box plot: median, 25. und 75. Perzentile).
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Abbildung 2: Verhalten der INR bei ansteigenden Konzentrationen (µg/ml) Abbildung 3: Verhalten der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT, sek.)
Rivaroxaban im Plasma (box plot: median, 25. und 75. Perzentile). bei ansteigenden Konzentrationen (µg/ml) Rivaroxaban im Plasma (box plot: medi-
an, 25. und 75. Perzentile).
Abbildung 4: Verhalten der Faktor-VII-Gerinnungsaktivität (FVII, %) bei ansteigen- Abbildung 5: Verhalten der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (FVIII, %) bei anstei-
den Konzentrationen (µg/ml) Rivaroxaban im Plasma (box plot: median, 25. und 75. genden Konzentrationen (µg/ml) Rivaroxaban im Plasma (box plot: median, 25. und
Perzentile). 75. Perzentile).
Abbildung 6: Verhalten des Lupus-Antikoagulans-Suchtests (dRVVT-Screen, sek.) Abbildung 7: Verhalten der Antithrombin-Aktivität (im amidolytischen Test über
bei ansteigenden Konzentrationen (µg/ml) Rivaroxaban im Plasma (box plot: medi- anti-Xa gemessen, AT-III, %) bei ansteigenden Konzentrationen (µg/ml) Rivaroxaban
an, 25. und 75. Perzentile). im Plasma (box plot: median, 25. und 75. Perzentile).
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (1) 47Klinische Studien/Klinische Praxis
Das im Plasma enthaltene Rivaroxaban führte zu einer Verlän- Medikamentes in seinen Anwendungsinformationsschriften
gerung aller Gerinnungszeiten von PTZ- und aPTT-abhängi- „Pradaxa Ratgeber für Ärzte“ angeführt.
gen Testsystemen: PTZ/INR (Abb. 1, 2), aPTT (Abb. 3), exo-
gene Gerinnungsfaktoren II, V, VII (Abb. 4), X, endogene Für den direkten Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban gibt es bis
Gerinnungsfaktoren VIII (Abb. 5), IX, XI, XII, Lupus-Anti- dato (Stand November 2011) 2 chromogene anti-Xa-Tests
koagulantientest mittels dRVVT (Abb. 6), Protein-S-Aktivi- (Biophen DiXa-I, Hyphen BioMed, Neuville sur Oise, Frank-
tät, sowie dem anti-Xa-Heparinnachweis und dem Antithrom- reich, über CoaChrom, Wien und Technochrom anti-Xa,
binnachweis auf anti-Xa-Basis (Abb. 7). Keine wesentliche Technoclone, Wien), wie sie auch für den Nachweis von un-
Beeinflussung zeigten die kolorimetrische Faktor-XIII-Be- fraktioniertem oder niedermolekularem Heparin Verwendung
stimmung, die chromogene Bestimmungen von Protein C, finden, nun aber mit der Substanz Rivaroxaban als CE-ge-
Plasminogen oder immunologische Bestimmungen, wie Von- kennzeichnetem Kalibrator (Rivaroxaban Calibrator Plasma,
Willebrand-Faktor u. ä. Hyphen Biomed, Neuville sur Oise, Frankreich über Coachrom
Diagnostica, Wien, bzw. Technoview Rivaroxaban Calibra-
Das bedeutet, dass bei höheren Rivaroxaban-Spiegeln wie tors and Controls, Technoclone, Wien) geeicht werden kön-
z. B. bei einer Blutabnahme 2–4 Stunden nach oraler Ein- nen, womit auch der Rivaroxaban-Spiegel im Plasma quanti-
nahme (Spitzenspiegel) mit starken Veränderungen von v. a. tativ (Angabe in µg/ml oder µg/l) gemessen werden kann. Der
koagulometrischen Gerinnungsstests zu rechnen ist, die als Biophen-Direkte-Xa-Inhibitoren- (DiXa-I-) Test ist zudem
pathologische Prozesse, z. B. Verbrauchskoagulopathie oder noch Heparin-unempfindlich, würde also in einer etwaigen
Hepatopathie, fehlinterpretiert werden könnten, da sie eine Bridging-Situation Heparin nicht fälschlicherweise miter-
In-vitro-Beeinflussung der Gerinnungstests durch das im fassen.
Plasma enthaltene Rivaroxaban darstellen, ohne jedoch den
wahren Gerinnungszustand des Patienten widerzuspiegeln. Für 2012 wird jedoch eine Vielzahl von CE-zertifizierten
Ähnlich verhält sich auch Dabigatran durch Hemmung von Testsystemen verschiedener Hersteller für die Messung von
Thrombin-abhängigen Gerinnungstests. Dabigatran beein- NOAC erwartet.
flusst zusätzlich noch Analysen, wie z. B. die gerinnungs-
technische Bestimmung der APC-Resistenz, eine gebräuchli- Zu erwartende Spitzen- oder Talspiegel-
che Bestimmungsmethode des Gerinnungsfaktors XIII, der werte der neuen oralen Antikoagulantien
für die Wundheilung von Bedeutung ist, oder auch die für
Blutungsgeschehen wichtige Fibrinogenbestimmung nach und Deutung bezüglich einer Blutungs-
Clauss. Eine Auflistung dieser Beeinflussungen ist seit Okto- neigung
ber 2010 auf den Homepages der ÖGLMKC und ÖQUASTA In dem „Pradaxa Ratgeber für Ärzte“ zur Schlaganfall-Prä-
unter vention bei Vorhofflimmern und dem „Ratgeber für Ärzte zur
Verordnung von Pradaxa (Dabigatranetexilat) zur Primärprä-
http://oequasta.at/download/publikationen/ vention von VTE nach elektivem chirurgischem Hüft- oder
neueAkStatement_juni2011.pdf Kniegelenksersatz“ gibt der Hersteller von Dabigatran auch
Hinweise zu den zu erwartenden Spitzenspiegeln im Plasma
bzw. und verweist auf eine Publikation [8], in der 2 Stunden nach
Ersteinnahme von 100 mg oder 200 mg Dabigatranetixilat
http://www.oeglmkc.at/oak/index.html Spitzenspiegel von 128 bzw. 199 µg/l (= ng/ml) und im
„steady-state“ 191 bzw. 359 µg/l im Plasma von gesunden
zu finden. Männern gemessen wurden.
Praxistaugliche, für die Befunderstellung Laut Hersteller von Dabigatran (Boehringer-Ingelheim) wei-
sen Hemoclot-Werte > 67 µg/l (oder ng/ml) bei Blutabnahme
zugelassene Nachweismethoden von
in Talspiegel, d. h. vor der Einnahme der nächsten Tagesdosis
Dabigatran oder Rivaroxaban im Plasma von 220 mg Dabigatranetixilat (Orthopädie) auf ein erhöhtes
Nachdem anfänglich verschiedene Gerinnungstests auf ihre Blutungsrisiko hin. Bei der Einnahme von 2× 150 mg Pradaxa
Eignung für den quantitativen Nachweis der NOAC erprobt (Vorhofflimmern) sind Talspiegel (Blutabnahme vor nächster
wurden [4, 6], kristallisierten sich vorerst (Stand November Einnahme) > 200 µg/l (bzw. ng/ml) lt. Hersteller ein Hinweis
2011) 2 Testsysteme für die neuen Substanzen heraus, die für erhöhtes Blutungsrisiko.
schließlich in Österreich CE-gekennzeichnet zugelassen wur-
den. Für den direkten Thrombinhemmer Dabigatran, ein von Für Rivaroxaban zeigten chromatographische und massen-
der Thrombinzeit abgeleiteter Test (Hemoclot Thrombin Inhi- spektrometrische Untersuchungen bei orthopädischen Patien-
bitor Test, CoaChrom Diagnostica, Wien) und eine amido- ten nach Hüftendoprothese [9, 10] nach 1× täglicher Einnah-
lytische (nicht-koagulometrische) Variante (Biophen DTI, me von 10 mg bzw. 20 mg Rivaroxaban Spitzenspiegel von
CoaChrom Diagnostica, Wien), die mit CE-zertifizierten 91,4–195,5 µg/l bzw. 159,6–359,8 µg/l und Talspiegel von
Eich- und Kontrollplasmen (Dabigatran Calibrator/Control 1,3–37,6 µg/l bzw. 4,3–95,7 µg/l. Wurde die Gesamttages-
Plasma, Hyphen BioMed, Neuville sur Oise, Frankreich) zur dosis von 10 und 20 mg auf 2 Gaben pro Tag verteilt, erzielte
qualitätsgesicherten quantitativen Dabigatran-Messung (in man 45,8–105,4 µg/l bzw. 102,7–218,2 µg/l als Spitzenspie-
µg/ml oder µg/l) herangezogen werden können. Der gerin- gel und 4,2–39,2 µg/l bzw. 7,9–99,7 µg/l als Talspiegel [11].
nungstechnische Test wird zudem auch vom Hersteller des Erfahrungen zu Spitzen- oder Talspiegel in Relation zu einer
48 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (1)Klinische Studien/Klinische Praxis
etwaigen Blutungsneigung oder Empfehlungen zu Referenz- – Für Faktor-Xa-Hemmer wie Xarelto werden dzt. (Stand
bereichen von Spitzen- oder Talspiegelmessungen mit den November 2011, Österreich) CE-zertifizierte, amidolyti-
chromogenen, praxistauglichen direkten anti-Xa-Tests sind sche, anti-Xa-Tests empfohlen. Normale Globalgerin-
bis dato nicht bekannt. nungstests im Talspiegel lassen keinen verlässlichen Aus-
schluss des Vorliegens eines Faktor-Xa-Hemmers zu. Im
Bei Apixaban wurden in einer Nebenuntersuchung der Notfall oder bei Nicht-Verfügbarkeit eines spezifischen
APPRAISE-1-Studie [12] Apixaban-Konzentrationen im Tests für direkte orale Faktor-Xa-Hemmer kann ein für
Plasma von 1691 Patienten mit Flüssigchromatographie und Heparin CE-zugelassener, amidolytischer anti-Xa-Test
Massenspektrometrie sowie mit einem anti-Xa-Heparin-Test (bei Ausschluss einer Heparin-Medikation) einen Hinweis
(Rotachrom, Diagnostica Stago) gemessen und die Werte un- auf das Vorliegen eines direkten oralen Faktor-Xa-Hem-
ter Studienbedingungen anhand einer Apixaban-Eichkurve mers geben.
sowie an einem Heparin-Kalibrator gemessen und ein nicht – Die Abklärung der Nierenfunktion, der Leberfunktion und
näher zeitlich definierter Apixaban-Spiegel von 2,0–2,5 anti- der Thrombozytenzahl vor Beginn der Antikoagulation
Xa IU (niedermolekulares Heparin)/ml Plasma als mögliches mit NOAC scheint sinnvoll und wird bei betagten Patien-
Ziel für die VTE-Prophylaxe vermutet [13]. Dieser Test ist für ten sogar empfohlen.
Apixaban jedoch noch nicht CE-zertifiziert, die Messung in
Einheiten einer anderen Wirksubstanz (Heparin) als Surrogat Interessenkonflikt
ist nur für Studienzwecke, jedoch nicht für eine Befunder-
stellung geeignet. W.-M. Halbmayer erhält ein Autorenhonorar von der Firma
Bayer Austria GmbH und war auf Honorarbasis in einer
Empfehlungen für den Umgang mit Expertengruppe beratend für die Firma Boehringer-Ingel-
heim tätig.
Gerinnungsanalytik/Labor bei NOAC
– Ein generelles therapiebegleitendes Gerinnungsmonito-
ring ist bei NOAC nicht erforderlich. Arbeitsgruppe „Neue orale Antikoagulantien“ der Öster-
– In Analogie zu den niedermolekularen Heparinen können reichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und
aber spezielle klinische Situationen (Notfall, Blutung, Klinische Chemie (ÖGLMKC) und der Österreichischen
dringender Eingriff, unklare Compliance etc.) eine orien- Gesellschaft für Qualitätssicherung und Standardisierung
tierende Gerinnungsuntersuchung oder eine Wirkspiegel- medizinisch-diagnostischer Untersuchungen (ÖQUASTA):
bestimmung erforderlich machen. – Walter-Michael Halbmayer, Institut für Labormedizin,
– NOAC interferieren dosis- und zeitabhängig mit vielen KH Hietzing-Rosenhügel, Wien
Gerinnungstests und können pathologische Gerinnungs- – Peter Quehenberger, Klinisches Institut für Labormedi-
werte vortäuschen. zin, Medizinische Universität Wien
– Bei der Anforderung von Gerinnungsanalytik ist die Wei- – Alexander Christian Haushofer, Zentrallabor, Landes-
tergabe der Information über eine etwaige Antikoagulan- klinikum St. Pölten
tientherapie (Substanz, Dosis) verpflichtend. – Josef Tomasits, Zentrallabor, Allgemeines Kranken-
– Bei bekannter Antikoagulanzientherapie sind dem Labor haus Linz
der Zeitpunkt der letzten Einnahme/Verabreichung und – Gerold Aspöck, Institut für Labormedizin I, Klinikum
der Zeitpunkt der Blutabnahme mitzuteilen. Wels-Grieskirchen
– Wenn das Ausmaß der Antikoagulation oder die mögliche – Andrea Griesmacher, Günter Weigel, Lorin Loacker
Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion unter- und Mirjam Schnapka-Köpf, Zentralinstitut für Med. u.
sucht werden soll, ist der Spitzenspiegel (Blutabnahme Chem. Labordiagnostik, Landeskrankenhaus und Me-
[BA] ca. 2 Std. nach Einnahme) dem Talspiegel (BA vor dizinische Universität Innsbruck
nächster Einnahme) vorzuziehen.
– Für Information zu einer etwaigen Blutungsneigung z. B.
präoperativ bei elektivem Eingriff ist die Talspiegel-Be-
stimmung (BA vor nächster Gabe bzw. nach entsprechen-
dem Pausieren der Medikation) dem Spitzenspiegel vor- Literatur: 6. Lindhoff-Last E, Samama MM, Ortel TL, et
al. Assays for measuring rivaroxaban: Their
zuziehen (auch für die Bestimmung von Globalgerin- 1. Harbrecht U. Old and new anticoagulants. suitability and limitations. Ther Drug Monit
Hämostaseologie 2011; 31: 21–7.
nungsparametern oder Gerinnungsfaktoren gültig). 2010; 32: 673–9.
2. Mismetti P, Laporte S. New oral antithrom-
– Für den direkten Thrombinhemmer Dabigatran wird der- botics: a need for laboratory monitoring. 7. Asmis LM, Alberio L, Angelillo-Scherrer
zeit (Stand November 2011, Österreich) der CE-zertifi- J Thromb Haemost 2010; 8: 621–6. A, et al. Rivaroxaban: quantification by anti-
FXa assay and influence on coaguilation tests.
zierte Hemoclot-Test empfohlen. 3. Bounameaux H, Reber G. New oral anti- Thromb Res 2011 [Epub ahead of print].
thrombotics: a need for laboratory monitor-
– Normale Ergebnisse für Thrombinzeit und APTT bei einer ing. J Thromb Haemost 2010; 8: 627–30. 8. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. The
Blutabnahme nach Absetzen von Dabigatran können eine 4. Samama MM, Guinet C. Laboratory as- pharmacokinetics, pharmacodynamics and
sessment of new anticoagulants. Clin Chem tolerability of dabigatran etexilate, a new
durch erhöhten Dabigatran-Spiegel verursachte Blutungs- Lab Med 2011; 49: 761–72. oral direct thrombin inhibitor, in healthy male
neigung weitgehend ausschließen. Umgekehrt lassen ver- 5. Hillarp A, Baghaei F, Fagerberg Blixter I,et
subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292–
303.
längerte Thrombinzeit und verlängerte APTT keinen ver- al. Effects of the oral, direct factor Xa inhibi-
tor rivaroxaban on commonly used coagula- 9. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Oral,
lässlichen Rückschluss auf Qualität oder Quantität eines tion assays. J Thromb Haemost 2011; 9: 133– direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939
NOAC zu. 9. for the prevention of venous thromboembo-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (1) 49Klinische Studien/Klinische Praxis
lism after total hip replacement. Circulation 12. APPRAISE Steering Committee and Inves- Korrespondenzadresse:
2006; 4: 121–8. tigators; Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL,
10. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A et al. Apixaban, an oral, direct, selective fac- Univ.-Doz. Dr. Walter-Michael Halbmayer
once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, tor Xa inhibitor, in combination with antiplate- Institut für Labormedizin mit Serologie und Infektions-
Rivaroxaban (BAY 59-7939), for thrombopro- let therapy after acute coronary syndrome:
phylaxis after total hip replacement. Circula- results of the Apixaban for Prevention of diagnostik, mit Ambulanz
tion 2006; 114: 2374–81. Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Krankenhaus Hietzing
11. Mueck W, Borris LC, Dahl OE, et al. Popu- trial. Circulation 2009; 119: 2877–85.
lation pharmacokinetics and pharmacody- 13. Becker RC, Yang H, Barret Y, et al. Chromo-
A-1130 Wien
namics of once- and twice-daily rivaroxaban genic laboratory assays to measure the factor Wolkersbergenstraße 1
for the prevention of venous thromboembo- Xa-inhibiting properties of apixaban – an oral,
lism in patients undergoing total hip replace- direct and selective factor Xa inhibitor. J Thromb
E-Mail: walter-michael.halbmayer@wienkav.at
ment. Thromb Haemost 2008; 100: 453–61. Thrombolysis 2011; 32: 183–7.
50 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2012; 13 (1)Mitteilungen aus der Redaktion
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