Abatacept Jänner 2020 - UPDATE - medonline.at
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Jänner 2020
Abatacept
UPDATE
Arzneimittelprofil Immunologie-AllergologieAbatacept, Jänner 2020
ArzneimittelPROFIL Immunologie-Allergologie Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evi-
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www.arzneimittelprofil.at nung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.Abatacept
Winfried Graninger, Wolfgang Emminger, Clemens Scheinecker
Abstract
Abatacept stellt nach der verbreiteten Anwendung der Zyto ren) als auch in der neueren subkutanen Formulierung für Kin-
kinantagonisten ein zusätzliches Behandlungsprinzip der rheu- der ab zwei Jahren.
matoiden Arthritis (RA) dar. Es handelt sich dabei um ein re- Abatacept in intravenöser oder subkutaner Verabreichung
kombinantes Fusionsprotein aus dem humanen CTLA4-Mole- bedeutet eine Bereicherung unserer Möglichkeiten für die Dau-
kül und dem Fc-Rezeptorteil des Immunglobulins G1 (IgG1). ertherapie der RA, Psoriasis-Arthritis oder (p)JIA und hilft uns,
Abatacept ist der erste Vertreter einer neuen Klasse von immun- dem Paradigma einer remissionserhaltenden Behandlungs-
modulatorischen Therapeutika, die sehr selektiv das zwischen form für möglichst alle Patienten mit chronischer Polyarthritis
den Oberflächenmolekülen CD80/CD86 und CD28 erfolgende, näherzukommen.
für die volle Aktivierung von T-Lymphozyten notwendige Signal
beeinflussen.
Abatacept wurde in großen klinischen Studien und Meta-
analysen sowohl bei intravenöser als auch bei subkutaner Ga-
be für wirksam befunden. Dies gilt insbesondere für die Kom-
bination mit klassischen niedermolekularen DMARDs (Di-
sease Modifying AntiRheumatic Drugs). In einer Head-to-
Head-Studie zweier Biologika – der AMPLE-Studie, in der Eigenschaften von Abatacept
Methotrexat (MTX) plus Abatacept oder Adalimumab unter-
sucht wurde – erwies sich Abatacept als gleichwertig mit Ada- Dosierung
limumab, einem Antikörper, der sich gegen den Tumor Abatacept wird bei Erwachsenen als 30-minütige i.v. In-
nekrosefaktor-α (TNFα) richtet. In der Phase-IV-Studie EARLY fusion in einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung
AMPLE – Abatacept oder Adalimumab plus MTX bei geringer verabreicht (500mg bei einem Körpergewicht [KG] 100kg). Nach der
Remissionsraten. ersten Anwendung sollte Abatacept nach zwei und vier Wo-
Zwei Studien bei Patienten mit früher RA – AGREE und chen und anschließend alle vier Wochen angewendet wer-
AVERT – zeigten, dass Abatacept auch für den Einsatz bei Pati- den. Bei subkutaner Anwendung wird eine 125mg-Injektion
enten, die noch nicht mit MTX behandelt wurden, geeignet ist. von Abatacept pro Woche verabreicht unabhängig vom
In Risikogruppen (Nachweis von Antikörpern gegen cycli- Körpergewicht des Patienten.
sche citrullinierte Peptide, Vorliegen von HLA-DRB1-Risikoal- Bei Kindern und Jugendlichen im Alter 6–17 Jahre beträgt
lelen) war Abatacept besonders effektiv (Studien AGREE und die Dosis bei i.v.-Gabe 10mg/kg bei einem GewichtInhalt
1. Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2. Wirkmechanismus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.1. Pathogenetische Grundlagen und Angriffsziel . . . . . 5
2.2. Durch Abatacept vermittelte Effekte . . . . . . . . . . . . 5
3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4. Pharmakodynamik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5. Wirksamkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
5.1. Phase-II-Studien zur RA bei Erwachsenen. . . . . . . . . 10
5.2. Phase-III-Studien zur RA bei Erwachsenen (i.v.) . . . . 10
5.3. Phase-IIIb-Studien zur RA bei Erwachsenen (s.c.). . . 13
5.4. Biologika im Vergleich. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
5.5. Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
5.6. Patientenregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5.7. RA und ILD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5.8. Psoriasis-Arthritis (PsA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
5.9. Juvenile idiopathische Arthritis (JIA). . . . . . . . . . . . . 18
6. Verträglichkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
7. Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
8. Zulassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
9. Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
10. Abkürzungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
11. Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
4 ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 20201. Einleitung Wirkmechanismus von Abatacept Abb. 2
Die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen ist für die Auslösung ver-
schiedener Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel der
rheumatoiden Arthritis (RA), der Psoriasis-Arthritis (PsA) oder
des systemischen Lupus erythematodes (SLE) von zentraler Be- Antigenpräsentierende Zelle
deutung. Aktivierte T-Zellen sind in mehrfacher Hinsicht in pa- (APZ)
thogenetische Mechanismen der Krankheitsentstehung aktiv
involviert. Dazu zählt unter anderem ihre Wirkung auf andere CD80/86
Immunzellen sowie ihre Funktion als Produzenten einer Reihe
von proinflammatorischen Zytokinen (Cohen 1999). Als Konse- Abatacept MHC
quenz daraus wurden verschiedene Konzepte zur therapeuti-
CD28
schen Blockade von T-Zellen entwickelt. Diese zielen darauf ab, T-Zell-Rezeptor
T-Zellen entweder weitgehend aus dem Krankheitsgeschehen
zu eliminieren oder ihre Funktion so weit zu beeinflussen, dass
ihre pathogenen Effekte deutlich gebremst werden. Für die Ak-
tivierung von T-Zellen von großer Bedeutung und daher ein T-Zelle
wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt sind hierbei – neben den
antigenvermittelten Signalen – die sogenannten kostimulatori-
schen Signale. Abatacept ist der erste therapeutisch anwendba-
re Modulator der T-Zell-Aktivität. Es handelt sich bei der Sub
stanz um ein rekombinant hergestelltes, homodimeres Fusions- Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation
protein aus zwei identischen Untereinheiten, die durch eine
Disulfidbrücke kovalent miteinander verbunden sind (siehe
Abbildung 1). Jede Untereinheit besteht aus den modifizierten
Aminosäuresequenzen (1) der extrazellulären Domäne des hu- Inhibition der pathogenen Effekte von T-Zellen,
manen CTLA-4 Proteins und (2) den Hinge-, CH2- und CH3- z.B. bei rheumatoider Arthritis (RA)
Regionen des humanen IgG1 (Fc-Region). Durch die Modifizie- MHC=Major Histokompatibilitätskomplex
rung des Fc-Teils wird eine ansonsten mögliche, aber uner- CD28=Kostimulatorisches Protein
wünschte Induktion einer Komplement-abhängigen oder Anti- CD80/86=Liganden von CD28
körper-abhängigen zellulären Toxizität verhindert (Davis et al. Quelle: Nach Choy et al. 2001und Linsley et al. 1991
2007). Im Folgenden werden die Wirkungsweise sowie bisher
durchgeführte präklinische und klinische Studien zur Effektivi-
tät und Sicherheit von Abatacept zur Behandlung der RA und kostimulatorische Moleküle erfolgen, die in drei Hauptgruppen
der PsA besprochen und bewertet. – Immunoglobuline, TNFα-Rezeptoren und Zytokinrezepto-
ren – eingeteilt werden können. Zu den verschiedenen antigen-
2. Wirkmechanismus präsentierenden Zellen (APZ), die kostimulatorische Moleküle
exprimieren können, zählen unter anderem Monozyten/Ma-
2.1. Pathogenetische Grundlagen und Angriffsziel krophagen, daneben B-Zellen, vor allem aber dendritische Zel-
Für die vollständige Aktivierung von T-Zellen werden zumindest len (DZ). DZ repräsentieren die potenteste APZ-Population
zwei Signale benötigt: Das erste Signal besteht aus der antigen- aufgrund ihrer Fähigkeit zur Aktivierung von naiven T-Zellen
spezifischen Interaktion zwischen dem T-Zell-Rezeptor und ei- (Banchereau und Steinman 1998). Aktivierte DZ finden sich ver-
nem mit MHC-Klasse-II-Moleküle präsentierten Antigen. Das mehrt im Synovialgewebe von RA-Patienten zusammen mit ei-
zweite Signal kann über verschiedene membrangebundene nem signifikanten Anteil an CD28-positiven aktivierten T-Zellen
(Verwilghen et al. 1994; Lutzky et al. 2007).
Abatacept blockiert gezielt den CD28-CD80/CD86-Signal-
Struktur von Abatacept (CTLA-4-Ig) Abb. 1 weg. CD28 ist eines der prominentesten kostimulatorischen
Moleküle, das von ca. der Hälfte der T-Zellen exprimiert wird.
CD28 hat mit CD80 (B7.1) und CD86 (B7.2) zwei Liganden, die
auf der Oberfläche verschiedener APZ aktivierungsabhängig
exprimiert werden. Daneben wird auf T-Zellen auch das „cyto-
toxic T-lymphocyte-associated antigen 4“ (CTLA-4, CD152) ak-
Extrazelluläre Domäne des humanen
CTLA-4-Proteins tivierungsabhängig exprimiert und bindet ebenfalls an CD80
und CD86. Im Gegensatz zu CD28 bremst CTLA-4 jedoch die
T-Zell-Aktivierung über eine Hemmung von Proliferation und
Zytokinproduktion und kann daher als Gegenspieler von CD28
angesehen werden (Appleman und Boussiotis 2003).
Die Aktivierung von APZ bewirkt – über eine verstärkte Ex-
pression von CD86 und in weiterer Folge auch von CD80 – eine
Zunahme der funktionellen Kapazität dieser Zellen. CD86 wird
Modifizierte Fc-Region des humanen IgG1 hierbei aufgrund seiner konstitutiven Expression bereits vor
der Aktivierung eine größere Bedeutung als CD80 zugemessen.
2.2. Durch Abatacept vermittelte Effekte
Die Wirkung von Abatacept ist in Abbildung 2 schematisch dar-
Quelle: Linsley et al. 1991 gestellt. Abatacept bindet an die kostimulatorischen Moleküle
ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020 5Einfluss der CTLA-4-Inhibition auf beteiligte Zelltypen Abb. 3
Initiierung
Risikofaktoren: Antigen-präsentierende Zelle (APC)
Alter
Geschlecht Abatacept
Abatacept Sekundäre
Infektionen lymphoide
Hormone Abatacept
Organe
Stress
Rauchen
niedriger Vitamin-
Endothelzelle
D-Spiegel
CD4+ B-Zelle Plasmazelle
T-Zelle
Abatacept
Makrophage
Chemotaktische Faktoren Autoantikörper:
Adhäsion von immun- Rheumafaktoren (RF)
inflammatorischen Zellen Anti-cyclic-citrullinated-protein-
Vaskuläres Wachstum Antikörper (Anti-CCP)
Beibehaltung Proinflammatorische Zytokine
Angiogenese
Abatacept
Fibroblast Chondrozyt Osteoklast
Kollagenasen
Matrix-Metalloproteasen (MMP)
Kathepsine
Zerstörung
Knochen/Knorpel
Anti-CCP=Antikörper gegen cyclic citrullinated protein; APC=Antigen-präsentierende Zelle;
MMP=Matrix-Metalloproteinasen; RF=Rheumafaktoren; TNF=Tumornekrosefaktor Quelle: modifiziert nach Cutolo & Nadler 2013
CD80 und CD86. Durch seine höhere Bindungsaktivität ver- Endothelzellen und Osteoklasten sind an der Produktion von
drängt Abatacept CD28 aus der Bindung mit CD80/CD86 und Autoantikörpern, proinflammatorischen Zytokinen und Protei-
moduliert damit die T-Zell-Aktivierung. Da andere kostimula nasen sowie der Knochenerosion beteiligt. Es gibt eine wachsen-
torische Signalwege davon nicht beeinflusst werden, ist die de Anzahl von Hinweisen, dass Abatacept möglicherweise auch
Funktion von T-Zellen damit nicht vollständig blockiert, jedoch mit diesen Zelltypen durch die selektive Modulation des CD28-
deutlich vermindert. Pathways oder durch Bindung an CD80 und CD86 interagiert
Abatacept führt einerseits zu einer selektiven Blockade der (Cutolo & Nadler 2013; siehe Abbildung 3). Abatacept bewirkt in
T-Zell-Aktivierung, andererseits bewirkt die Substanz eine Hem- synovialen Monozytenkulturen eine eingeschränkte Aktivierung
mung der Aktivität von Effektor-T-Zellen sowie die Produktion und verminderte Produktion von proinflammatorischen Zytoki-
von Autoantikörpern und damit in weiterer Folge eine Hemmung nen (IL-6, TNFα, IL-1β) sowie von TGFβ durch die Bindung an
der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Ent- die CD86-tragenden synovialen Makrophagen (Cutolo et al.
zündungsmediatoren. Unter Entzündungsbedingungen können 2008). Weiters konnte gezeigt werden, dass Abatacept die Ex-
aber auch T-Zellen CD80- und CD86-Moleküle exprimieren (San- pression von Adhäsionsmolekülen und die Migrationskapazität
som & Hall 1993; Azuma et al. 1993; Jeannin et al. 1999; Paine et al. von Monozyten aus dem peripheren Blut vermindert. Dadurch
2012). In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass könnte Abatacept die Einwanderung von Entzündungszellen in
eine Blockierung von CD80 und CD86 durch Abatacept parado- das Synovialgewebe bremsen (Bonelli et al. 2013). Auch bei der
xerweise eine verminderte Empfänglichkeit von T-Zellen gegen- B-Lymphozyten-Aktivität spielen CD80/CD86 eine Rolle. Im-
über einer durch regulatorische T-Zellen vermittelte Proliferati- munhistologische Untersuchungen an synovialem Gewebe von
onshemmung zur Folge hat (Bonelli et al. 2016). RA-Patienten, die mit Abatacept behandelt wurden, zeigten eine
Neben den T-Zellen spielen auch andere Zelltypen in der verminderte Zellproliferation und Downregulation von B-Zell-
Pathogenese von RA eine Rolle. B-Lymphozyten, Makrophagen, Markern wie CD20, CD80 und CD86 (Kanbe et al. 2012). Es gibt
6 ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020Hinweise, dass das Endothel durch Expression von CD80/CD86 tional zur Dosis. Bei 10mg/kg KG betrug das mittlere Vertei-
kostimulatorische Eigenschaften besitzt und daher einen An- lungsvolumen 0,07l/kg, die mittlere Steady-State-Konzentrati-
griffspunkt für die Immunmodulation durch Abatacept darstel- on ca. 25µg/ml und die mittlere Cmax-Konzentration ca. 290µg/
len könnte (Abrams et al. 2000, Kreisel et al. 2002, Lozanoska- ml. In einer multizentrischen Phase-IIa-Studie führte die einmal
Ochser et al. 2008). Die Knochenerosion ist ein zentrales Symp wöchentliche, gewichtsunabhängige subkutane Injektion von
tom der RA und entsteht durch verstärkte Osteoklastendifferen- 125mg Abatacept zu stabilen Plasmaspiegeln, die über der the-
ziation bei gleichzeitiger Hemmung der osteoblastenvermittelten rapeutischen Mindestkonzentration von 10µg/ml lagen (Corbo
Knochenreparatur. Abatacept inhibiert die Osteoklastendiffe- et al. 2009). Die relative Bioverfügbarkeit s.c. versus i.v. beträgt
renziation durch direkte Bindung an CD80 und CD86 an der 78,6%. Das Verteilungsvolumen für s.c. Abatacept wird mit
Oberfläche der Osteoklasten-Vorläuferzellen (Schett & Gravalle- 0,11l/kg angegeben. Im Steady State nach 85 Tagen betragen
se 2013). In welchem Ausmaß diese, neben der Blockierung der Cmin und Cmax im Mittel 32,5 bzw. 48,1µg/ml (Fachinformation
T-Zell-Aktivierung, zusätzlichen Wirkmechanismen zur Gesamt- 2019).
wirkung von Abatacept beitragen, lässt sich zum gegenwärtigen
Zeitpunkt allerdings nicht sagen. Metabolisierung und Elimination. Bei der fortgesetzten An-
Der Nachweis von Anti-cyclic-citrullinated-protein-Anti- wendung von 10mg/kg KG in monatlichen Abständen kam es
körpern (Anti-CCP, ACPA) gilt zusammen mit dem Rheumafak- bei keinem RA-Patienten zu einer systemischen Akkumulation
tor (RF) als sensitiver Biomarker für die Diagnose einer RA. Die von Abatacept. Die mittleren Werte für systemische Clearance
Anti-CCP-Positivität, ein positiver RF, hohe Krankheitsaktivität, (0,22ml/h/kg [i.v.] und 0,28ml/h/kg [s.c.]) und terminale Halb-
der frühe Nachweis von Erosionen und das Versagen von zwei wertszeit t1/2 (13,1 bzw. 14,3 Tage) waren vergleichbar zwischen
csDMARDs sind darüber hinaus prognostische Marker für ei- i.v. und s.c. Anwendung.
nen schwerwiegenden Verlauf mit rascher Krankheitsprogressi- Mit zunehmender Dosis wurden abnehmende Clearance-
on. Diese Faktoren werden daher auch in den Therapieempfeh- Raten und Anstiege der Eliminationshalbwertszeiten festge-
lungen der EULAR zur RA berücksichtigt (Smolen et al. stellt. Dieses Profil resultiert vermutlich aus einer Sättigung des
2017). Die mit RA assoziierten HLA-DRB1-Allele codieren in hauptsächlichen Clearance-Wegs, für den eine Fc-Rezeptor-
der dritten hypervariablen Region der HLA-DRβ-Kette in den vermittelte Phagozytose angenommen wird. Untersuchungen
Positionen 70–74 die Aminosäure-Sequenz QKRAA (Gln-Lys- in verschiedenen Populationen zeigten für beide Applikations-
Arg-Ala-Ala), die ein gemeinsames Epitop bildet (shared epito- formen eine Tendenz zu einer höheren Clearance mit steigen-
pe, SE; Meyer et al. 2011). SEs sind streng mit RA und fortschrei- dem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für
tender Gelenkzerstörung assoziiert und treten bei 70–80% der Körpergewicht) sowie Substanzen wie MTX, nicht steroidale
Anti-CCP-positiven Patienten auf (Jiang et al. 2015). Bei SE-po- Antirheumatika, Kortikosteroide und TNFα-Inhibitoren hatten
sitiven Patienten binden citrullinierte Peptide mit höherer Affi- jedoch keine Auswirkungen auf die Clearance.
nität an HLA-DRB1 als nicht modifizierte Peptide. Dies führt zur
Aktivierung von T-Zellen und in weiterer Folge zur Bildung von Arzneimittelinteraktionen
Anti-CCP-Antikörpern (Malmström et al. 2017). Kombination mit anderen Arzneimitteln. Populationsphar-
Es gibt aus der Studie EARLY AMPLE Hinweise, dass Abata- makokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von
cept verglichen mit Adalimumab bei Patienten mit den be- Methotrexat, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) und Kor-
schriebenen Risikofaktoren (Anti-CCP-Antikörper, HLA-DRB1- tikosteroiden auf die Abatacept-Clearance. Bei der Anwendung
Allel mit SE) zu numerisch höheren Responseraten führt (Rigby von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloro-
et al. 2019). quin oder Leflunomid gab es keine größeren Sicherheitsbeden-
Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung kommt eine rezent pu- ken (Fachinformation 2019).
blizierte Metaanalyse (Alemao et al. 2019).
Kombination mit TNF-Antagonisten. Zur Anwendung von
3. Pharmakokinetik Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten liegen nur be-
Die Daten zur Pharmakokinetik von Abatacept wurden der grenzte Erfahrungen vor. In placebokontrollierten klinischen
Fachinformation der Europäischen Arzneimittelagentur über Studien hatten Patienten, die TNF-Antagonisten und Abatacept
Abatacept entnommen (Fachinformation 2019). erhalten hatten, häufiger Infektionen als Patienten, die mit
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abatacept TNF-Antagonisten und Placebo behandelt wurden. Abatacept
wurden nach intravenöser (i.v.) und subkutaner (s.c.) Applikati- wird nicht zur Anwendung in Kombination mit TNF-An
on bei Tieren und weiters bei Patienten mit Psoriasis, Multipler tagonisten empfohlen (Fachinformation 2019).
Sklerose (Phase I) und RA (Phase II und III) untersucht. Serum-
konzentrationen wurden durchwegs mittels Enzyme-linked Im- Auswirkungen auf das Immunsystem, Impfungen. Abatacept
munosorbent Assay (ELISA) bestimmt. Es ergab sich für Abata- kann die Immunabwehr gegen Infektionen und Malignome
cept dabei ein für monoklonale Antikörper typisches Profil. schwächen und die Impfantwort beeinträchtigen. Die gleichzei-
Die Pharmakokinetik von Abatacept wurde nicht bei Kin- tige Anwendung mit immunsuppressiven oder immunmodula-
dern unter sechs Jahren untersucht. Es wurden auch keine Stu- torischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das
dien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Immunsystem potenzieren.
Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Abata- Mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen sind Impfungen un-
cept durchgeführt. ter Abatacept-Therapie möglich. Lebendvakzine sollten nicht
gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von drei Monaten
Resorption und Verteilung. Bei i.v. Gabe wurden dosisabhängi- nach dessen Absetzen gegeben werden. Die Wirksamkeit man-
ge, aber nicht dosisproportionale Anstiege der Maximalkonzen- cher Immunisierungen kann unter Abatacept-Therapie gerin-
tration (Cmax) und der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) fest- ger sein. Es wird empfohlen, dass JIA-Patienten vor Behand-
gestellt. Nach mehreren i.v. Infusionen von Abatacept bei RA- lungsbeginn in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfricht-
Patienten zeigte sich ein Anstieg der Cmax und Area under the linien geimpft werden oder ihren Impfschutz auffrischen lassen
curve (AUC) in einem Dosisbereich von 2–10mg/kg KG propor- (Fachinformation 2019).
ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020 7Ausgewählte Bewertungssysteme für rheumatoide Arthritis (RA) bzw. Psoriasis/psoriatische Arthritis (PsA) Tab. 1
Bereich Score/Index Abkürzung
RA/PsA: Relative Verbesserung der Anzahl druckempfindlicher und geschwollener Gelenke
ACR
sowie dreier von fünf weiteren Domänen (Schmerz, Globalbeurteilung durch Patient oder
(ACR20, ACR50,
Untersucher, Selbsteinschätzung der Behinderung, Blutsenkung/C-reaktives Protein, CRP)
ACR70)
gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (um 20, 50, 70%)
RA: Holländischer Disease Activity Score: Wurzel aus Anzahl druckempfindlicher und DAS28
geschwollener Gelenke von 28 Gelenken plus log aus Akutphasereaktion plus globale
Gesundheitseinschätzung durch Patienten.
Veränderung Verwendung von CRP DAS28-CRP
oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (Erythrocyte Sedimentation Rate) DAS28-ESR
Low Disease Activity Score=DAS2810 bis ≤22
Krankheits- hohe Krankheitsaktivität: CDAI >22
aktivität Simplified Disease Activity Index = CDAI + CRP (mg/dL) SDAI
Remission: SDAI ≤3,3
niedrige Krankheitsaktivität: SDAI >3,3 bis ≤11
moderate Krankheitsaktivität: SDAI >11 bis ≤26
hohe Krankheitsaktivität: SDAI >26
RA: Boolean-basierte Definition der Remission bei klinischen Studien: Boolean Remission
Zu jedem Zeitpunkt muss der Patient folgende Punkte erreichen:
Anzahl empfindlicher Gelenke ≤1
Anzahl geschwollener Gelenke ≤1
CRP ≤1mg/dl
Globale Patienteneinschätzung ≤1 (auf einer Skala von 0 bis 10)
PsA (bisher eher nur in klinischen Prüfungen, bei Berücksichtigung der Untersuchung von DAPSA und andere
68 Gelenken):
z.B. DAPSA = TJ + SJ + CRP + Activity + Pain = Disease Activity
Remission: DAPSA 0–4
niedrige Krankheitsaktivität: DAPSA 5–14
moderate Krankheitsaktivität: DAPSA 15–28
hohe Krankheitsaktivität: DAPSA >28
RA: Nach Genant oder van der Hejde modifizierter Sharp-Score: Veränderungen der
Struktur z.B. Genant-Score
Gelenke im Nativröntgen – Röntgenzerstörungsscore
Funktion RA/PsA: Health Assessment Questionnaire/HAQ-Disability-Index HAQ/HAQ-DI
RA/PsA: Health related Quality of Life: 36-Item Short-Form General Health Survey mit den
Lebensqualität Subscores physische Funktion, Schmerz, allgemeine u. mentale Gesundheit, Vitalität, SF-36
Sozialleben, mentale Gesundheit u. Gefühlsleben
Hauterschei- PsA: Psoriasis Area and Severity Index (0–72): Ausprägung von Erythem, Infiltration und PASI
nungen bei Schuppung sowie Ausmaß der betroffenen Körperoberfläche. PASI 50, 75 und 90 geben 50
PsA den Prozentsatz an Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine mindestens 50-, 75
75- oder 90-prozentige Besserung des PASI erreicht haben. 90
TJ=tender joints (empfindliche Gelenke); SJ=swollen joints (geschwollene Gelenke) Quellen: Smith-Bindman et al. 1991; Aletaha et al. 2005; Aletaha & Smolen 2005; Fransen & van Riel 2005
4. Pharmakodynamik (Baliga et al. 1994). Nicht klinische Daten lassen darauf schlie-
Die Modulation der T-Zell-Aktivierung durch Abatacept konnte ßen, dass Abatacept auch weitere Schlüsselmechanismen in der
anhand von Lymphozytenaktivierungsassays wie der gemisch- Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beeinflusst. Dazu
ten Lymphozytenreaktion und in Antigenpräsentationsassays gehören die Blockade der Synthese von proinflammatorischen
gezeigt werden. In vitro inhibiert Abatacept die Proliferation wie Zytokinen oder anderen Effektormolekülen wie die von Synovi-
auch die Zytokinproduktion von T-Zellen (Baliga et al. 1994; To- alzellen synthetisierten Matrix-Metalloproteinasen als auch die
yooka et al. 1996). Auch in vivo konnte die Blockierung der Akti- Blockade der T-Zell-abhängigen B-Zell-Aktivierung und deren
vierung naiver T-Zellen experimentell nachgewiesen werden Produktion von Autoantikörpern (Webb et al. 1996; Mihara et al.
8 ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Abatacept bei rheumatoider Arthritis Tab. 2 (p
IM101-100-Studie (n=234): 4
Abb. 3 ren (Kremer et al. 2006a, Russell et al. 2009).
LDAS und DAS28-Remission in der offenen Verlängerung Primäre Zielkriterien waren Veränderungen
im Röntgenbild (Genant-Score), Funktiona-
100 Doppelblinde Offene Verlängerungsphase
lität (HAQ-DI) nach zwölf Monaten und das
Phase klinische Ansprechen nach sechs Monaten
90
(ACR20).
Patienten mit Ansprechen (in Prozent)
80 Insgesamt 89% der Patienten in der Ver-
69,7
70 um- und 74% in der Placebogruppe beende-
60 ten die einjährige Doppelblindperiode.
51,5 Nach sechs Monaten hatten Patienten unter
50
Abatacept signifikant besser als unter Place-
40 bo angesprochen: ACR20-Verbesserung 67,9
30 ■ LDAS vs. 39,7%, ACR50-Verbesserung 39,9 vs.
(95% CI 54–85,4%) 16,8% und ACR70-Verbesserung (sekundä-
20 ■ DAS28
(95% CI 34,5–68,6%)
rer Endpunkt) 19,8 vs. 6,5% (jeweils pPhase-III-AIM-Studie (n=652): Abb. 45 alle acht Wochen, n=165) und Placebo (alle
Verlangsamung der Gelenkszerstörung (Genant-Score) vier Wochen, n=110) randomisiert. MTX
wurde weiter verabreicht. Die klinische Prü-
3,5 Doppelblinde Phase Offene Phase fung war nicht auf einen direkten Vergleich
Plazebogruppe: Switch auf Abatacept der Effektivität von Abatacept und Infliximab
3 ausgelegt und erlaubte diesen aufgrund ei-
ner zu geringen Fallzahl auch nicht. Es wur-
Gesamtveränderung (MW)
2,5 den aber Substudienvergleiche von Infli-
2,40
ximab und Abatacept jeweils versus Placebo
2 angestellt. Die klinischen und demografi-
schen Daten waren für alle drei Gruppen zu
1,5
Studienbeginn vergleichbar (mittlerer HAQ-
1
DI 1,7 und DAS28 6,8).
1,07
Placebo
■ Plazebo Nach sechs Monaten waren unter Aba-
■ Abatacept tacept signifikant höhere Reduktionen des
0,5
mittleren DAS28-ESR zu beobachten als un-
ter Placebo (-2,53 vs. -1,48; pPhase-IIIb-Studien zur subkutanen Anwendung von Abatacept bei RA Tab. 3
Dauer
Referenz Studienname n Design Ergebnis
(Mo)
ACR20 76,0 vs. 75,8%
1.457 ACR50 51,5 vs. 50,3%
Genovese et al. ACQUIRE
(736 6 Abatacept/MTX s.c. vs. i.v. ACR70 26,4 vs. 25,1%
2011 NCT00559585
721) HAQ-DI≥0,3 68,2 vs. 63,8%
DAS28-CRP5.3. Phase-IIIb-Studien bei Erwachsenen (s.c.) withdrawal and reintroduction on immunogenicity, efficacy
ACQUIRE (Abatacept comparison of sub[qu]cutaneous [s.c.] and safety; NCT00533897). Diese Studie untersuchte speziell
versus intravenous [i.v.] in inadequate responders to Me- die Entwicklung von Antikörpern gegen den CTLA4-Rezeptor
thotrexate; NCT00559585). In dieser doppelblinden Phase- bzw. Abatacept bei Absetzen und Reinduktion sowie den Ein-
IIIb-Studie mit Double-Dummy-Design wurden s.c. und i.v. fluss einer Seropositivität auf spätere Nebenwirkungen und
Applikation von Abatacept miteinander verglichen (Genovese et Wirksamkeit des Immunmodulators. In einer zwölfwöchigen
al. 2011). Eingeschlossen waren 1.457 Patienten, die auf MTX offenen Induktionsphase (Phase I) erhielten alle 270 einge-
nicht adäquat angesprochen hatten. Im experimentellen Arm schlossenen Patienten s.c. 125mg Abatacept einmal wöchent-
(n=736) erhielten die Patienten an Tag 1 eine einmalige i.v. Loa- lich inklusive der i.v. Loading Dose am ersten Tag plus MTX
ding Dose (10mg/kg KG) und zusätzlich s.c. 125mg Abatacept, (Kaine et al. 2012). Daran schloss sich eine zwölfwöchige Dop-
danach wöchentliche Injektionen von 125mg Abatacept. Im pelblindphase an, in der Responder 2:1 zwischen Placebo und
Kontrollarm (n=721) wurde Abatacept in einer Dosierung von Abatacept randomisiert wurden (Phase II, n=120). In Phase III
10mg/kg KG an den Tagen 1, 15 und 29 und danach alle vier setzten alle Patienten im Abatacept-Arm die Therapie wie ge-
Wochen infundiert. MTX wurde in beiden Armen mit einer me- habt fort (n=40) und Placebopatienten wurden entweder ge-
dianen Dosierung von 16,3mg/Woche weiter verabreicht. Pri- mäß Standardprotokoll wieder auf Abatacept eingestellt (n=35)
märer Endpunkt zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit der oder erhielten eine Placebo-Loading-Dose plus s.c. Abatacept
Subkutan-Applikation war das ACR20-Ansprechen nach sechs (n=44). Koprimäre Endpunkte waren die mittels ELISA be-
Monaten. stimmte Immunogenität sowie die Sicherheit am Ende von
Insgesamt 94,2% der Patienten im s.c. Arm und 93,8% im i.v. Phase II.
Arm schlossen die Studie mit einer Laufzeit von sechs Monaten Es gab einen nicht signifikanten Anstieg der Immunogenität
ab. Gemäß ACR20-Ansprechen war die s.c. Applikation nicht un- nach Absetzen von Abatacept in Phase II. Sieben von 73 Patien-
terlegen. Zum Zeitpunkt sechs Monate betrug die ACR20-Rate ten (9,6%) in der Placebogruppe entwickelten Anti-CTLA4-T-
der „Per-protocol“-Population für s.c. versus i.v. Anwendung 76,0 (n=6) bzw. Anti-Abatacept-Antikörper (n=1), hingegen keiner
versus 75,8% mit überlappenden Konfidenzintervallen (95% CI der 38 Patienten in der Abatacept-Gruppe (p=0,119). Aber kei-
72,9-79,2 bzw. 72,6-79,0). Die Parameter Beginn und Ausmaß des ner der sieben seropositiven Patienten erlitt schwere medikati-
Ansprechens, Krankheitsaktivität, Verbesserung der Funktionali- onsbedingte Nebenwirkungen bei der Reinduktion, weder mit
tät und auch die von Patienten beurteilten Ergebnisse waren zwi- Placebo- noch mit Abatacept-Loading-Dose. Nur zwei dieser
schen beiden Studienarmen vergleichbar. Die Studienergebnisse Patienten waren auch am Ende von Phase III noch seropositiv
sind in Tabelle 3 zusammengefasst. getestet, in der Abatacept-Gruppe wurde zu diesem Zeitpunkt
Nach Abschluss der doppelblinden Phase wechselten 1.372 bei einem von 38 Patienten (2,6%) Anti-CTLA4-T-Antikörper
Patienten in die offene Verlängerungsstudie (Genovese et al. nachgewiesen. Am Ende von Phase III war bei sechs der sieben
2012). Bei der Langzeitauswertung mit einer medianen Abata- zuvor seropositiven Patienten ein Ansprechen gemäß DAS28
cept-Exposition von 33 Monaten waren 82,7% der Patienten und/oder HAQ-DI gegeben.
noch unter Therapie. ACR20-, HAQ-DI- und DAS28-Anspre- Die Immunogenität von s.c. Abatacept ist ähnlich gering wie
chen waren auch in der Verlängerung erhalten geblieben (siehe bei i.v. Anwendung und wird durch eine Unterbrechung von
Tabelle 3). drei Monaten und Reinduktion nicht relevant beeinflusst. Das
Start-und-Stopp-Regime wurde gut toleriert und hatte nur we-
ATTUNE (Abatacept in subjects who switch from intravenous nig Einfluss auf Sicherheit und Wirksamkeit.
to subcutaneous therapy; NCT00663702). In dieser einarmi-
gen, offenen Phase-IIIb-Studie mit einer Laufzeit von zwölf Mo- AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid arthritis Treat-
naten wurden 123 Patienten, die vier Jahre oder länger Abata- ment; NCT0114276). In dieser Studie wurden 351 Patienten
cept i.v. im Rahmen der Extension-Studien AIM oder ATTAIN er- mit sehr früher RA (mittlere Symptomdauer 0,56 Jahre) für ei-
halten hatten, auf die neue s.c. Applikation umgestellt (Keysto- ne zwölfmonatige Therapieperiode in drei Behandlungsgrup-
ne et al. 2012). Zu Studienbeginn hatten 43,4% der Patienten pen doppelblind 1:1:1 randomisiert: wöchentliche subkutane
eine geringe Krankheitsaktivität (Mittelwerte für DAS-CRP 3,4 Abatacept-Gabe (125mg) mit Methotrexat, Abatacept (125mg)
und HAQ-DI 0,94). Die erste wöchentliche Subkutan-Dosis von als Monotherapie oder MTX alleine. Nur bei Patienten, die in
125mg wurde im Abstand von höchstens 30 Tagen nach der letz- Monat 12 eine niedrige Krankheitsaktivität, definiert als Disea-
ten Infusion verabreicht. Auf die gleichzeitige Loading-Dose-In- se Activity Score (DAS) 28-CRPPhase-IIIb-Studie AMPLE: Abb. 6 Um den Einfluss von Anti-Citrullinated-
ACR20-, ACR50-, ACR70- und ACR90-Remissionen Protein-Antikörpern (ACPA) auf das An-
sprechen auf Abatacept- bzw. Adalimumab-
100 Behandlung zu untersuchen, wurde der
■ s.c. Abatacept (n=318)
Anteil Patienten mit ACR20-, ACR50-, ACR70- oder
■ Adalimumab (n=328) Baseline-anti-CCP2-Antikörperstatus der in
die AMPLE-Studie eingeschlossenen Pati-
80 enten erhoben. Antikörperpositive Patien-
ACR90-Ansprechen (in Prozent)
ten wurden aufgrund der Anti-CCP2 Kon-
ACR 20 zentration in gleich große Quartile Q1–Q4
60
eingeteilt. Die Analysen umfassten Krank-
ACR 50
heitsaktivität und Aktivitätseinschränkung
40 sowie Remissionsraten. Es zeigte sich in
ACR 70
beiden Therapiearmen ein generell besse-
res Ansprechen für anti-CCP2 positive Pati-
20 ACR 90
enten. Nach zwei Jahren erreichten Patien-
ten im Abatacept-Arm mit der höchsten
Baselinekonzentration (Q4) eine signifi-
0 29 85 141 197 253 309 365 449 533 617 729
Zeit (in Tagen)
kante Verbesserung gegenüber allen ande-
Quelle: Schiff et al. 2013 ren Quartilen kombiniert, während im
Adalimumab-Arm die Verteilung über die
Quartile gleichmäßig war. Die Ergebnisse
5.4. Biologika im Vergleich deuten darauf hin, dass der ACPA-Status ein wichtiger Faktor
ATTEST (NCT00095147) war die erste Studie, in der zwei Biolo- für die Vorhersage des Therapieansprechens ist (Sokolove et al.
gika – Abatacept und Infliximab – gegenüber demselben Place- 2015). Die Analyse von ACPA-Spezifitäten in Patienten der
boarm untersucht wurden. Diese Studie ist jedoch für einen AMPLE Studie ergab, dass Abatacept und Adalimumab beide
direkten Wirksamkeitsvergleich beider Therapien nicht gültig, in anti-CCP2-positiven Patienten ein verbessertes Ansprechen
da sie nicht prospektiv dafür ausgelegt war. Inzwischen liegt mit zeigten (Conolly et al. 2014).
der AMPLE-Studie eine prospektive, randomisierte Head-to-
Head-Studie vor, in der Abatacept/MTX mit einem Standard- EARLY AMPLE (Study to Assess Changes in the Immune Pro-
TNFα-Hemmer, Adalimumab/MTX, verglichen wurde. file in Adults With Early RA treated with abatacept plus MTX
versus adalimumab plus MTX; NCT02557100). Diese Phase-
AMPLE (Abatacept versus Adalimumab comparison in biolo- IV-Studie untersuchte prospektiv den Einfluss von Anti-CCP
gic-naive RA subjects with background Methotrexate; und SE auf das Ansprechen von Patienten mit früher RA auf
NCT00929864). In dieser für eine Laufzeit von zwei Jahren ge- MTX plus Abatacept oder Adalimumab (Rigby et al. 2019). Ins-
planten multizentrischen Phase-IIIb-Studie wurden 646 Patien- besondere das Ansprechen bei Nachweis des bekannten HLA-
ten eingeschlossen, die auf MTX inadäquat angesprochen und DRB1-Risikoallels mit assoziierten SEs war von Interesse.
zuvor noch keine anderen Biologika erhalten hatten (Weinblatt In die multinationale, 1:1 randomisierte Head-to-Head-
et al. 2013, Schiff et al. 2014). Abatacept wurde ohne i.v. Loading Studie wurden 80 Patienten mit früher RA eingeschlossen (≤12
Dose in einer Dosierung von 125mg s.c. jede Woche verabreicht, Monate ab Symptombeginn), bei denen gemäß ACR/EULAR-
die Adalimumab-Dosierung betrug 40mg s.c. alle zwei Wochen. Kriterien eine moderat- bis hochaktive RA vorlag. Die Ein-
Zusätzlich erhielten alle Patienten 15–25mg MTX pro Woche. schlusskriterien umfassten Seropositivität für Anti-CCP-Anti-
Dabei waren die klinischen Prüfer bezüglich der Therapieart körper und RF, DAS28 (CRP) ≥3,2 und MTX-Therapie für >12
verblindet. Primärer Endpunkt war die Nichtunterlegenheit von Wochen mit stabiler Dosis innerhalb der letzten vier Wochen.
Abatacept, die durch Bestimmung der ACR20-Verbesserung Beide Gruppen erhielten MTX in der wöchentlich maximal
nach einem Jahr bestimmt wurde. Die Studie wurde ein weiteres tolerierten stabilen Dosis (15–25mg). Für 24 Wochen wurde
Jahr verblindet fortgesetzt, um die langfristige Sicherheit und Abatacept (125mg s.c. wöchentlich) oder Adalimumab (40mg
Wirksamkeit unter kontrollierten und vergleichenden Bedin- s.c. alle zwei Wochen) verabreicht. Die Studie war einzelverblin-
gungen beurteilen zu können. Insgesamt 252 Patienten im Aba- det, d.h. die Auswerter waren bezüglich der Therapiezuordnung
tacept-Arm (79,2%) und 245 Patienten im Adalimumab-Arm verblindet, eine Doppelverblindung war aber aufgrund logisti-
(74,7%) beendeten das zweite Therapiejahr und wurden in die scher Barrieren der Adalimumab-Maskierung nicht machbar.
Wirksamkeitsanalyse einbezogen. An den 24-wöchigen einzelverblindeten Abschnitt schließt sich
Alle Wirksamkeitsparameter zeigten vergleichbare Ergebnis- ein 24-wöchiger offener Abschnitt an, in dem alle Patienten
se. Auch die Ansprechkinetik war bei beiden Therapien gleich Abatacept/MTX erhalten.
(siehe Abbildung 6). Am Tag 29 hatten 42,5% der Patienten im Die Patienten wurde als SE-positiv erachtet, wenn gemäß
Abatacept- und 47,6% der Patienten im Adalimumab-Arm ein Next Generation Sequencing aus Blutproben einer der folgen-
ACR20-Ansprechen erreicht, nach einem Jahr 64,8 vs. 63,4% und den HLA-DRB1-Allele vorlag: *01:01, *01:02, *04:01, *04:04,
nach zwei Jahren 59,7 vs. 60,1% (siehe auch Tabelle 3). Die DAS28- *04:05, *04:08, *04:10, *10:01, *14:02 oder *14:06. Unterschiede
CRP-Scores zeigten für Abatacept im Mittel eine Verbesserung im Therapieergebnis mit Abatacept bzw. Adalimumab wurden
um -2,35, für Adalimumab um -2,33. Bei beiden Therapien hatten für die SE-positive und SE-negative Gruppe mittels ACR20/50/70
nach zwei Jahren annähernd gleich viele Patienten (65,3 vs. bzw. DAS28(CRP) in Woche 24 ermittelt.
68,0%) eine niedrige Krankheitsaktivität, d.h. einen DAS28-CRP- In der As-Treated-Analyse-Population war das ACR20/50/70-
Score ≤3,2. Auch die Verbesserungen im HAQ-DI-Score (≥0,3 Ansprechen generell in der Abatacept-Gruppe (n=40) höher als
Score-Punkte) waren vergleichbar: nach 29 Tagen 42,8 vs. 44,8% in der Adalimumab-Gruppe (n=40): ACR20 83 vs. 63%, ACR50 70
und nach einem Jahr 60,4 vs. 57%. In der Zwei-Jahres-Auswertung vs. 45% und ACR70 48 vs. 30%. Dasselbe gilt für DAS28(CRP)-
betrug der Anteil der HAQ-DI-Responder 54,1 vs. 48,8%. Remissionen (48 vs. 30%). Für den Unterschied im ACR50 von
14 ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 202025% überschritt die untere Grenze des Konfidenzintervalls nicht TNFα-Blockern Etanercept, Adalimumab und Infliximab (Re-
die Nulllinie (95%CI 2–46). tentionsrate: 73% für Abatacept, 56–74% für TNFα-Blocker).
Bei SE-positiven Patienten wurden numerisch höhere An-
sprechraten mit Abatacept gegenüber Adalimumab bezüglich 5.5. Lebensqualität
ACR20/50/70- bzw. DAS28(CRP)-Remissionen verzeichnet, Schmerzen, Müdigkeit, Behinderungen und Verlust der Selbst-
wobei das Konfidenzintervall für die geschätzten Unterschiede ständigkeit beeinträchtigen die Lebensqualität bei Patienten
die Nullgrenze nicht unterschritt (siehe Abbildung 7). mit chronischer Polyarthritis (Heiberg & Kvien 2002, Kosinski et
Bei Patienten in EARLY AMPLE mit einer medianen Krank- al. 2002). Zur Erfassung der Lebensqualität wird in klinischen
heitsdauer von 5,4 Monaten war das klinische Ansprechen ge- Prüfungen oft der SF-36-Fragebogen eingesetzt. Die Antworten
nerell besser als in AMPLE mit einer medianen Krankheitsdau- sind naturgemäß subjektiv und unterliegen einer persönlichen
er von 1,9 Jahren, wobei ein besonderer Benefit für Abatacept Werteallokation. Auch ist es in der täglichen Praxis kaum mög-
versus Adalimumab für SE-positive Patienten mit früher RA lich, den unter Studienbedingungen extern finanzierten Auf-
bestand. wand einer Auswertung von 36 Fragen zu betreiben. Da die Le-
bensqualität eine große Bedeutung hat, wird es künftig mögli-
Metaanalysen. Weitere direkte Vergleiche von Abatacept mit cherweise notwendig sein, sie mit geeigneten Instrumenten
anderen TNFα-Hemmern (Certolizumab, Etanercept, Goli- auch unter Alltagsbedingungen zu dokumentieren. Wiewohl die
mumab, Infliximab), dem IL-6- Blocker (Tocilizumab) und B- Lebensqualität zu den sogenannten „patient reported out
Zell-depletierenden Therapien (Rituximab) gibt es derzeit nicht. comes“ (PRO) gehört, ist zu beachten, dass Fragebögen zu
Ein indirekter Vergleich gängiger Biologika in einem Funktion, Schmerz und globaler Krankheitsbeurteilung (etwa
Cochrane-Review ergab ähnliche Wirkstärken in den Metaana- HAQ, RAPID etc.) nur eingeschränkt für die Erfassung der Le-
lysen der jeweiligen klinischen Prüfungen (Singh et al. 2009, bensqualität geeignet sind.
siehe Tabelle 3). Dabei wurden die vorherige Behandlung, In placebokontrollierten Zulassungsstudien mit Abatacept
Krankheitsdauer und funktionelle Einschränkung der Patien- zeigten die mittleren Ausgangswerte für die Patienten mit RA
tengruppen aber nicht berücksichtigt. Lebensqualitätswerte, die mehr als zwei Standardabweichun-
Nach einer Bayes'schen Metaanalyse, die Abatacept, Adali- gen unter der Norm für die amerikanische Bevölkerung lagen –
mumab, Etanercept, Infliximab und Rituximab auf Basis von 13 mit der therapeutischen Intervention durch Abatacept wurde
placebokontrollierten Studien mit mindestens 24-monatiger eine Normalisierung erreicht (Shergy 2009). Aus dem HAQ in
Laufzeit verglich, scheint Abatacept nach sechs Monaten ähn- der Studie von Moreland et al. (2002) ging hervor, dass sich 16%
lich wirksam zu sein wie die anderen Biologika (EPAR Scientific der Teilnehmer der Abatacept-Gruppe und acht Prozent der
Discussion for Orencia 2010). Auch eine vor Kurzem publizierte Placebogruppe nicht mehr beeinträchtigt fühlten. Es verbesser-
Metaanalyse von sieben Studien mit Biologika plus MTX bei ten sich unter Abatacept alle Parameter des SF-36 sowie ihre
MTX-naiven Patienten mit früher RA (Laufzeit 52 bis 54 Wo- Summenwerte über das klinisch relevante Mindestmaß hinaus
chen) schreibt Abatacept dieselbe Wirksamkeit bezüglich klini- (Kremer et al. 2003).
scher Remissionen zu wie den drei TNFα-Hemmern Adali- In der AIM-Studie gaben 66,8% der Patienten in der Abata-
mumab, Etanercept und Infliximab (Schiff et al. 2011, Kuriya et cept/MTX-Gruppe bis zum Ende des zweiten Jahres eine bedeut-
al. 2010). sam verbesserte Funktion in den HAQ-Fragebögen an (Kremer et
Eine Literatursuche zur Langzeitwirksamkeit aus „Open la- al. 2008). Jene Patienten, die erst nach der doppelblinden Kontroll-
bel extension“-Studien von TNFα-Blockern und Abatacept wur- phase mit Abatacept begannen und daher nur ein Jahr behandelt
de für den European Public Assessment Report (EPAR) durch- wurden, erreichten nach der einjährigen Verlängerungsphase
geführt. Sowohl die absolute Response (ACR50 und DAS28) als ähnliche Verbesserungen in Lebensqualität, Gelenksfunktion,
auch die Retentionsraten sind nach vier Jahren mit Abatacept Schlaf und Müdigkeit wie die über zwei Jahre behandelte Gruppe.
vergleichbar oder höher bei Abatacept, relativ zu den drei Die Müdigkeit verbesserte sich um 30,9% (Dougados 2006).
Ergebnisse der Phase-III-Studie EARLY AMPLE nach SE-Genotyp (Woche 24; As-treated-Population) Abb. 7
■ Abatacept ■ Adalimumab
ACR20 ACR50 ACR70 DAS28 (CRP) Remission
100 Unterschied 28,6% Unterschied 31,5% Unterschied 27,6% Unterschied 27,4%
(95% CI 4,6–51,7) (95% CI 6,8–54,5) (95% CI 1,4–50,5) (95% CI 1,2–49,8)
80 n=26
Anteil Responder (in Prozent)
n=7 n=7 n=23
60
n=18 n=17
n=5 n=5
n=15
40 n=14
n=4 n=4
n=3
n=9
20
n=2 n=7
n=9 n=9 n=30 n=31 n=9 n=9 n=30 n=31 n=9 n=9 n=30 n=31 n=9 n=9 n=30 n=31
SE– SE+ SE– SE+ SE– SE+ SE– SE+
ACR20/50/70=20/50/70% Verbesserung nach den American College of Rheumatology Kriterien; CI=confidence interval; CRP=C-reactive protein;
DAS28=Disease Activity Score in 28 joints; SE=shared epitope
Quelle: Rigby et al. 2019
ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020 15Besonders deutlich war die Verbesserung der Lebensqualität Krankheitscharakteristika auf den Anteil der Patienten, die im
in der ATTAIN-Studie, also bei Patienten, die mit TNFα- Verlauf über vier Jahre die Abatacept-Therapie beibehielten
Inhibitoren nicht ausreichend behandelbar waren (Westhovens (Retentionsrate). Im Rahmen dieser paneuropäischen Studie
et al. 2006). Hier ergaben sich in allen Subskalen des SF-36 deut- wurden auch die Rolle von Rheumafaktor (RF) und/oder ACPA
liche Anstiege in die Normalwerte hinein und insbesondere die auf die Wirksamkeit von Abatacept untersucht. Für 2.942 Pati-
Einschränkungen der körperlichen Aktivität waren nach Abata- enten lagen Daten über RA-assoziierte Autoantikörper vor. Es
cept auch nach der Nachbeobachtungphase signifikant verbes- zeigte sich auch hier, dass RF- oder ACPA-positive Patienten
sert (Genovese et al. 2008). Die klinisch relevanten Verbesserun- ein signifikant geringeres Risiko aufwiesen, die Abatacept-
gen bei der Lebensqualität sowie bei Schmerzen, Schlafstörun- Therapie abzubrechen, als RF- oder ACPA-negative Patienten
gen und Müdigkeit wurden noch nach zwei Jahren berichtet (Gottenberg et al. 2016). Auch im französischen „Orencia and
(Genovese et al. 2005). Auch von der AGREE-Studie wurden signi- Rheumatoid Arthritis“(ORA)-Register wurde die „Real life“-
fikante Verbesserungen der Lebensqualität berichtet, gemessen Wirksamkeit, besonders bei ACPA-positiven, Patienten gezeigt
nach den physischen bzw. mentalen Subskalen des SF36 (11,68 (Gottenberg et al. 2012).
vs. 9,18 bzw. 8,15 vs. 6,34 in der Ein-Jahres-Auswertung, Westho-
vens et al. 2009c). In ATTEST ergaben sich nach einem Jahr in der ACTION (AbataCepT In rOutiNe clinical practice; NCT02109666).
Abatacept-Gruppe häufiger Verbesserungen der Lebensqualität Die ACTION-Studie ist eine internationale, prospektive „Real-
und der Funktion, als dies bei der eingesetzten niederen Infli- life“-Studie über einen Zeitraum von zwei Jahren bei Patienten,
ximab-Dosierung der Fall war (Schiff et al. 2008). Ähnliche Erfol- die eine Abatacept-Therapie i.v. erhielten. Bislang wurden 2.364
ge sind mit TNFα- und IL6-Blockade zu erreichen. Teilnehmer mit mittel- bis schwergradiger RA aufgenommen
Die Zwei-Jahres-Daten der AMPLE-Studie zeigten eine star- (Einschluss 5/2008 bis 12/2013). Der primäre Endpunkt war die
ke Korrelation zwischen einem klinischen Ansprechen auf die Abatacept-Retentionsrate über 24 Monate.
Therapien und verbesserten PROs in allen Bereichen, wie In einer Auswertung der ersten 1.137 eingeschlossenen Pa-
Schmerz, Müdigkeit, tägliche Aktivitäten und Arbeitsfähigkeit. tienten betrug die Retentionsrate 54,4% nach zwei Jahren (Nüß-
Beide Biologika, Abatacept und Adalimumab, führten zu ver- lein et al. 2016). In einer Sechs-Monats-Analyse der ACTION-
gleichbarem klinischem und patientenberichtetem Benefit Studie wurden die klinischen Parameter EULAR-Response,
(Fleischmann et al. 2013 und 2014). CDAI (Clinical Disease Activity Index) und Boolean-Remission
mit dem Baseline-RF- und Anti-CCP-Status bei Biologika-na-
5.6. Patientenregister iven Patienten verglichen. Für 412 von insgesamt 672 Biologika-
RABBIT. Das deutsche Biologika-Register RABBIT untersucht naiven Patienten wurde ein positiver RF-Status und für 364 ein
die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von neuen Therapien positiver Anti-CCP-Status berichtet, insgesamt waren 308 Pati-
und damit auch von Abatacept im rheumatologischen Alltag enten doppelpositiv. Im Vergleich mit RF- und/oder anti-CCP-
über einen Zeitraum von fünf Jahren. Aktuell sind insgesamt negativen Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung
11.316 Patienten eingeschlossen, davon 339 unter Abatacept aller klinischen Ergebnisse: ein guter oder moderater EULAR-
(Stand 1. Februar 2013, www.biologika-register.de/index. Response mit 84,6 vs. 72,9% (RF) und 85,2 vs. 74,2% (anti-CCP),
php?page= ergebnisse&lang=de). Der Anteil der im Öster- CDAI von 10,8 vs 15,3 (RF) und 10,9 vs. 14,3 (anti-CCP) sowie
reichischen Biologika-Register BioReg eingetragenen Abata- eine Boolean-Remission von 13,3 vs. 4,0% (RF) und 12,5 vs. 6,3%
cept-Patienten beträgt 6,8% (Stand 2017: 76 PatientInnen von (anti-CCP). Auch diese Studie zeigte, dass ein positiver RF- und/
1.114; www.bioreg.at). Erste Daten von RABBIT zur Krank- oder Anti-CCP-Status das Ansprechen und die Wirksamkeit von
heitsaktivität unter Abatacept wurden bereits publiziert (Hierse Abatacept erhöhen (Alten et al. 2017).
et al. 2009): Bis Mai 2009 waren 183 Patienten eingeschlossen, Peichl et al. (2019) analysierten die Ergebnisse von 98 aus-
darunter 80% Frauen. Das mittlere Alter betrug 54,5 Jahre, die wertbaren Patienten der 100 Teilnehmer umfassenden öster-
mittlere Krankheitsdauer neun Jahre und 73% der Patienten reichischen Kohorte. Rund ein Drittel (33/98, 33,7%) war Biolo-
waren Rheumafaktor-positiv. Vorangegangene Therapien wa- gika-naiv, und bei zwei Dritteln hatte mindestens ein Biologi-
ren Adalimumab (75%), Etanercept (70%), Infliximab (37%) kum versagt (65/98, 66,3%), darunter 55,4% mit Versagen von
und Rituximab (10%). Die Patienten hatten vor Abatacept zwei oder mehr TNFα-Inhibitoren.
durchschnittlich fünf Biologikatherapien erhalten. Von 135 Pa- Die Gesamtretentionsrate nach zwei Jahren war mit 60,5%
tienten mit einem sechsmonatigen Follow-up erzielten 55% hoch, bei den Biologika-naiven Patienten lag die Therapietreue
eine gute oder eine moderate EULAR-Response. Der mittlere rate höher als nach Biologikatherapieversagen (65,1 bzw.
DAS28 veränderte sich von 5,6 bei Baseline auf 4,4 nach sechs 58,0%). Insgesamt 35/98 Patienten (35,7%) beendeten Abata-
Monaten. Abatacept zeigte also bei dieser schwierigen „Real- cept nach zwei Jahren (aufgrund inadäquater Wirksamkeit bei
life“-Population nach sechs Monaten ein signifikantes 27,3% der therapienaiven und 60,0% der vorbehandelten).
Therapieansprechen. Ein gutes oder moderates Ansprechen nach EULAR-Krite
Um die statistische Aussagekraft von Analysen zu Sicher- rien (DAS28 CRP) erreichten 7/12 (58,3%) der Biologika-naiven
heit und Wirksamkeit von Abatacept zu erhöhen, werden im- und 12/13 (92,3%) der vorbehandelten Patienten. Boolean-Re-
mer häufiger die Daten von verschiedenen nationalen Regi- missionen lagen bei 5/12 (41,7%) bzw. 9/13 (69,2%) der Teilneh-
stern gepoolt. Wiewohl Registerdaten nicht ideal zur Wirksam- mer vor.
keitsbeurteilung geeignet sind, wurden in einer paneuropä-
ischen Registeranalyse die Daten von neun RA-Registern in 5.7. RA und ILD
Europa (ARTIS, Schweden; ATTRA, Tschechien; BIOBADA- Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist eine häufige und
SER, Spanien; DANBIO, Dänemark; GISEA, Italien; NORD- schwerwiegende Komplikation bei Autoimmunerkrankungen
MARD, Norwegen; ORA, Frankreich; Reuma.pt, Portugal; SC- einschließlich der RA. Pathogenese, klinische Präsentation und
QM-RA, Schweiz) gemeinsam untersucht. Insgesamt 3.961 Histopathologie der RA-assoziierten ILD ähneln der idiopathi-
Patienten unter Abatacept-Behandlung waren eingeschlossen schen interstitiellen Pneumonitis. Nach kardiovaskulären Ereig-
(Finckh et al. 2015). Die Studie untersuchte den Einfluss von nissen ist ILD die zweithäufigste Mortalitätsursache bei RA-
demografischen und sozioökonomischen Faktoren sowie Patienten (Fernández-Díaz et al. 2018, Olson et al. 2011).
16 ArzneimittelPROFIL Abatacept Jänner 2020Sie können auch lesen
