Adulter Morbus Still - Neues zur Diagnostik und Therapie Adult-Onset Still's Disease: New Developments in Diagnostics and Treatment - Thieme Connect
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Übersichtsarbeit
Adulter Morbus Still – Neues zur Diagnostik und Therapie
Adult-Onset Still’s Disease: New Developments in Diagnostics and
Treatment
Autoren Klassifikation liegen unterschiedliche Kriterien vor, wobei am häufigsten
Claudia Kedor, Eugen Feist die nach Yamaguchi (1992) oder Faultrel (2002) eingesetzt werden. Neue
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Erkenntnisse zur Pathogenese deuten auf eine wichtige Rolle der IL-1 und
Institut
IL-6 Signalwege hin. Die diagnostische Wertigkeit von neuen Biomarkern
Rheumatology and Clinical Immunology, Charité Universitatsmedizin
wie S100 Proteine und IL-18 muß beim AOSD noch evaluiert werden. Die
Berlin, Berlin
aktuellen Therapieempfehlungen basieren überwiegend auf Erfahrungs-
Schlüsselwörter werten, wobei initial NSAR und Glukokortikoide eingesetzt werden. Zu
Adulter Morbus Still, Fieber unklarer Genesé, Arthritis, konventionellen und biologischen Basismedikamenten sind bisher keine
auto-inflammatorische Erkrankungen kontrollierten Studien bei AOSD publiziert. Aus der klinischen Erfahrung
und Behandlungsergebnissen des sJIA können verschiedene Therapiean-
Key words sätze für den AOSD extrapoliert werden, dabei zeigen insbesondere eine
adult-onset Still’s disease, fever of unknown origin, arthritis, IL-1 oder IL-6 Blockade gute Effekte. Auf Grundlage des Krankheitskonti-
autoinflammatory diseases nuums und neuer molekularbiologischer Daten wurde aktuell eine Erwei-
terung der Zulassung für den IL-1 Inhibitor Canakinumab von der sJIA auf
das AOSD durch die EMA ausgesprochen.
Bibliografie
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-118879
Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45 Abs tr ac t
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a rare autoinflammatory disease of
ISSN 0341-051X unknown aetiology and pathogenesis. AOSD is assumed to be a disease
continuum of systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). The diagnosis
Korrespondenzadresse
should be made after ruling out infections, haematologic disorders and
Claudia Kedor
autoimmune diseases. In particular, sepsis, endocarditis, neoplasia and
Rheumatology and Clinical Immunology
connective tissue diseases must be ruled out. The main symptoms of
Charité Universitatsmedizin Berlin
AOSD include fever, joint involvement, sore throat and a salmon-colou-
Charitéplatz 1, 10117 Berlin
red rash. Due to the symptom of fever, AOSD is a differential diagnosis
Tel + 49/30/450513020, Fax + 49/30/450513986
in patients with fever of unknown origin and is diagnosed in up to 3–20 %
claudia.kedor@charite.de
of cases. Yamaguchi’s (1992) and Faultrel’s (2002) criteria are the most
commonly used tools for classification. An important role of IL-1 and
Zusammen fa ss un g
IL-6 signalling has been suggested based on new insights into the pa-
Der adulte Morbus Still (Englisch: adult-onset Still’s disease – AOSD) ist thogenesis. The diagnostic value of new biomarkers such as S100 pro-
eine seltene auto-inflammatorische Erkrankung bisher unbekannter Ätio- teins or IL-18 has yet to be evaluated. Current treatment recommenda-
logie und Pathogenese. Dabei kann von einem Krankheitskontinuum der tions are mainly based on experience, with treatment initially including
systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) ausgegangen wer- NSAIDs and corticosteroids. There is no published data from controlled
den. Die Diagnose wird nach Ausschluss infektiöser, hämatologischer und trials with conventional or biologic antirheumatic drugs in AOSD. Clini-
autoimmuner Erkrankungen gestellt. Hier müssen insbesondere Sepsis, cal experience and treatment results in sJIA lead to different therapeu-
Endokarditis, Neoplasien und Kollagenosen ausgeschlossen werden. Zu tic approaches for AOSD. In particular, the blockade of IL-1 or IL-6 has
den Hauptsymptomen des AOSD zählen u. a. Fieber, Gelenkbeteiligung, demonstrated good effects. Based on an assumed disease continuum
Halsschmerzen sowie lachsfarbenes Exanthem. Aufgrund des Fiebers and new biomolecular data, the EMA announced that the authorisation
gehört das AOSD zu den Differenzialdiagnosen bei Patienten mit Fieber for the IL-1 inhibitor canakinumab will be extended to include AOSD in
unklarer Genese und wird in bis zu 3–20 % der Fälle diagnostiziert. Zur addition to sJIA.
Einleitung Gelenkbefall und stammbetonten lachsfarbenem makulösem Ex-
anthem hergeleitet [1–5]. Die aktuelle Bezeichnung für die Erkran-
Der im 1971 von Bywaters erstmalig beschriebene adulte Morbus kung im Kindesalter ist die systemische juvenile idiopathische Ar-
Still (Adult-onset Still’s disease – AOSD) ist eine seltene auto-in- thritis (sJIA). Auf Grundlage epidemiologischer Daten bei kontinu-
flammatorische Erkrankung. Der Name wurde aus der Ähnlichkeit ierlich fallender Inzidenz mit zunehmendem Lebensalter, der
zu dem bereits im Jahre 1896 von Sir George Still beschriebenes klinischen Ähnlichkeit der Krankheitsbilder sowie molekularbiolo-
Krankheitsbild beim Kind mit im Vordergrund stehendem Fieber, gischer Daten wird von einem Krankheitskontinuum zwischen sJIA
Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45 37
Übersichtsarbeit
bella-, Masern-, Echovirus 7-, Coxsackie B4, Cytomegalo-, Epstein-
▶Tab. 1 Gemeinsamkeiten zwischen AOSD und sJIA [4, 7–12].
Barr-, humaner Herpes-, genitaler humaner Papilloma-, Parainflu-
enzae-, Influenzae-A, Adeno-, Hepatitis B und C und Parvo B19
sJIA AOSD
Viren sowie Infektionen mit Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
(n = 187) (n = 420)
pneumoniae, Yersinia enterolitica, Brucella abortus und Borrelia
burgdorferi, jedoch wurde deren Einfluss nie eindeutig geklärt.
Fieber ( > 39 °C; < 4 h) 100 % 95–100 %
Somit bleibt es bei der Annahme, dass Infektionen sowie andere
Arthritis, Arthralgien (symmetrisch, 100 % 70–100 % externe Faktoren im Zusammenspiel mit genetischen Faktoren zur
manchmal destruktiv)
Pathogenese beitragen [4, 18–20].
Rash 91 % 51–95 %
Des Weiteren könnte eine Assoziation zwischen Malignomen
Halsschmerzen unklar 35–92 % (z. B. Lymphome und solide Tumore) und einem Ausbruch eines
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Lymphadenopathie 54 % 33–74 % AOSD bestehen. Die größte Zusammenstellung von AOSD und Ma-
Hepatosplenomegalie 83 % 14–65 % lignome erfasst 48 Patienten in einer systematischen Revision der
Serositis inkl. Karditis 15–61 % 10–55 % Literatur. Bei fast ¾ der Fälle waren die AOSD Symptome 9 Monate
vor Tumor Diagnose vorausgegangen [21].
Die Immunpathogenese vom AOSD ist mit einer Aktivierung des
angeborenen Immunsystems insbesondere von neutrophilen Gra-
und AOSD ausgegangen. ▶Tab. 1 zeigt die Gemeinsamkeiten zwi- nulozyten und Makrophagen verbunden. Viele immunologische
schen AOSD und sJIA. Pathophysiologisch zeichnet sich bei beide Marker, die auf eine Einbeziehung von Makrophagen deuten, kor-
Krankheitsbilder durch eine Aktivierung des angeborenen Immun- relieren mit der Aktivität des AOSDs. So konnten ebenfalls erhöhte
systems, mit Erhöhung der inflammatorischen Interleukine (IL)-1, Konzentrationen von Makrophagen-Kolonie-Stimulierender Faktor
-18 und -6 sowie der S100 Proteine aus. Dadurch lässt sich eben- (M-CSF) und Interferon (IFN) γ im Serum von Patienten mit AOSD
falls ein gutes Ansprechen auf eine gezielte Therapie mit IL-1 sowie nachgewiesen werden [22–24].
-6 Inhibition erklären. Wie in einer aktuellen Studie gezeigt werden
konnte, ist die molekulare Signatur, die nach einer Behandlung mit
dem IL-1 Inhibitor Canakinumab bei sJIA herunter reguliert wur- Diagnose
den, bei Patienten mit aktivem AOSD vor Behandlung herauf regu- Die Diagnose eines AOSD wird klinisch gestellt, wobei der Aus-
liert. Die herauf regulierte Gene gehören zur Familie des IL-1-Sig- schluss anderer ähnlich imponierender Krankheitsbilder, wie von
nalweges unter Einbeziehung von IL-1ß, IL-1RAP, IL-1RN, IL-1R1, Malignomen (insb. Lymphome und Leukämien), Infektionen (bak-
und IL1R2. Gene, die bei Patienten mit sJIA nach der Behandlung teriell und viral), anderen autoimmunen und autoinflammatori-
mit Canakinumab herauf reguliert wurden, waren entsprechend schen Erkrankungen (wie familiäres Mittelmeerfieber und TNF-Re-
bei Patienten mit aktivem AOSD herunter reguliert [6]. zeptor assoziiertes periodisches Syndrom) wichtig ist. Bisher ist kein
Beiden Krankheitsbildern ist auch eine lebensbedrohliche, hochspezifischer Marker für das AOSD bekannt, so dass die Diag-
schwere Komplikation gemeinsam, das Makrophagen-Aktivie- nose stets im gesamten Kontext der Befunde gestellt werden muss
rungs-Syndrom (MAS), welches eine hohe klinische Aufmerksam- [1, 25].
keit verdient, damit eine frühzeitige Diagnose gestellt und die The-
rapie umgehend begonnen werden kann [13]. Klinik
Die bekannten epidemiologischen Daten zum AOSD weisen eine Die Hauptmerkmale des AOSDs sind die Trias von täglichem Fieber,
Inzidenz von ca. 0,16–0,4 pro 100,000 Einwohner auf, wobei die Arthritis und Exanthem.
Diagnose häufig bei Patienten mit Fieber unklarer Genese gestellt
wird (etwa 3–22 % der Fälle). Männer und Frauen sind gleich häufig Fieber
betroffen. Die Prävalenz schwankt zwischen 1 bis 34 Fälle pro Mil- Das AOSD ist eine wichtige Differenzialdiagnose bei Fieber unkla-
lion Einwohner. Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt zwi- rer Genese (FUG). Häufig werden 2 Gipfel im Tagesverlauf beschrie-
schen 16 und 40 Jahren, mit 2 Altersgipfel zwischen 15 und 25 ben, typisch sind Fieberepisoden oft gemeinsam mit Hautaus-
sowie zwischen 36 und 46 Jahren. Weniger als 10 % der Patienten schlag in den Abend und Nachtstunden („spiking fever“). In den
sind bei Erkrankungsbeginn über 50 Jahre alt [14, 15]. meisten Fällen kommt es zu einer Entfieberung nach wenigen Stun-
Eine familiäre Häufung wurde nicht beschrieben und es ist auch den, bei ca. 20 % der Patienten kommen jedoch auch länger anhal-
keine Assoziation zwischen AOSD und HLA-Loci bestätigt worden. tende Fieberepisoden vor.
Neuere Studien zeigen interessanterweise eine Assoziation zwi-
schen dem Diplotyp S01/S01 des IL-18 Gens und einem erhöhten Exanthem
Risiko für AOSD [16, 17]. Der Hautausschlag ist typischerweise ein makulöses oder makulo-
Die Ätiologie des AOSD ist weiterhin unbekannt. Infektionen papulöses, lachsfarbenes stammbetontes Exanthem, oft in Beglei-
werden wegen der ähnlichen Präsentation, wie z. B. schneller Be- tung der Fieberepisoden (da oft nur vom Diensthabenden gesehen
ginn mit hohem Fieber, generalisierte Adenopathie, Splenomega- als „interns rash“ bezeichnet). Z. T. sind auch die Extremitäten bis
lie, Leukozytose, als Trigger vermutet. Eine Reihe von viralen sowie zu den Handinnenflächen und Fußsohlen betroffen. Die Histologie
bakteriellen Erregern wurde in diesem Zusammenhang bei Patien- einer Hautbiopsie ist unspezifisch und zeigt ein oberflächliches peri
ten mit AOSD als ursächlicher Trigger angenommen, wie z. B. Ru- vaskuläres und interstitielles Infiltrat von Lymphozyten und Neu-
38 Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45
trophilen. Der AOSD-Rash kann mit anderen Hautveränderungen
verwechselt werden, so z. B. mit einer allergischen Arzneimittel-
Hautreaktion bei evtl. durchgeführter Antibiose. Das sogenannte
Koebner Phänomen (die Exarzerbation oder selbst das Auslösen
des Exanthems durch einem mechanischen Reiz der Haut) wird häu-
fig beschrieben [26]. Die ▶Abb. 1 illustriert das typische Exanthem
am Dekolletee und am Arm.
Arthritis
Eine Gelenkbeteiligung ist die häufigste muskulo-skeletale Mani- ▶Abb. 1 Exanthem am Dekolletee und am Unterarm 2 verschiede-
festation und wird mit einer Häufigkeit von 70 bis 100 % der Fälle ner Patienten mit AOSD.
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beschrieben. Häufig beginnt die Arthralgie oder Arthritis mild,
diese kann sich aber im Verlauf zu einer schweren polyartikulären
und erosiven Arthritis entwickeln. Insbesondere Knie, Schultern,
Ellenbogen, Handgelenke und kleinen Fingergelenke können in
ähnlicher Form wie bei der rheumatoiden Arthritis betroffen sein.
Myalgien werden ebenso bei ca. 50 % der Fälle berichtet. ▶Abb. 2
illustriert eine Sprunggelenksarthritis eines Patienten mit AOSD.
Daten einer Studie zeigen, dass von den verschiedenen Verlaufs-
formen des AOSD, die chronische Gelenkerkrankung die schlech-
teste Prognose hat. Im Gegensatz zu RA, sind die Erosionen nicht
ein frühes Ereignis. Eine persistierende aktive Polyarthritis über 6
Monate wurde mit der Entwicklung eines chronischen Verlaufes
verbunden [27]. ▶ Abb. 3, 4. zeigen den radiologischen Verlauf
einer Patientin mit AOSD und einer fortgeschrittenen Arthritis bei
langem chronischem Verlauf.
Andere Manifestationen
▶Abb. 2 Bild einer Arthritis am Sprunggelenk bei AOSD und peri-
Im Erwachsenenalter werden sehr häufig initial Halsschmerzen an- pherer Oligoarthritis.
gegeben (sore throat). Eine exsudative Pharyngitis kommt in ca.
70 % der Fälle als Frühsymptom, oft in Begleitung einer zervikalen
oder generalisierten Lymphadenopathie bei ca. 60 % der Fälle, vor.
Belastbaren Angaben zur Häufigkeit von initialen Halsschmerzen
bei Kindern mit sJIA liegen nicht vor.
▶Tab. 2 fasst die möglichen Manifestationen an anderen betei-
ligten Organe zusammen und verdeutlicht die Ähnlichkeit zwischen
AOSD und sJIA.
Komplikationen
Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS), auch als reaktives
hämophagozytisches Syndrom (RHS) bezeichnet, ist durch eine Ak-
tivierung von differenzierten Makrophagen und T-Lymphozyten
gekennzeichnet, die hämopoetische Zellen phagozytieren. Ein Vor-
schlag für eine Standardisierung der Klassifikationskriterien bein-
haltet typische Laborwertveränderungen für Ferritin ( > 684 ng/ml),
Thrombozyten ( ≤ 181 × 109/l), Tryglyceride ( > 156 mg/dl), Fibri- ▶Abb. 3 klinisches Bild einer fortgeschrittenen Arthritis bei einer
nogen ( ≤ 360 mg/dl) und AST ( > 48 E/l). Die Kriterien für MAS wer- AOSD Patientin mit langem chronischen Verlauf.
den bei Ferritin-Erhöhung und Vorliegen von 2 weiteren Parame-
tern erfüllt [13]. Die ▶Tab. 3 fasst die Schnittstellen und den Über-
gang von AOSD zu MAS zusammen. Panzytopenie und das akute Verlauf
respiratorische Distress Syndrom (ARDS) sind häufige Manifestatio Es können im Wesentlichen 3 Verlaufsformen des AOSD unterschie-
nen dieser lebensbedrohlichen Komplikation [28, 29]. den werden, die in ▶Abb. 4 zusammengefasst sind:
Des Weiteren stellt eine AA Amyloidose eine weitere wichtige Monozyklisch: systemische, selbstlimitierte, einzelne Episode,
Komplikation eines AOSD dar. Sie kann aufgrund chronischen Ent- die bis zu ca. 1 Jahr anhalten kann (Median 9 Monate).
zündungsaktivität durch Induktion von Serum-Amyloid A durch sy- Polyzyklisch (intermittierend): multiple Schübe mit systemi-
nergistisch wirkende pro-inflammatorische Zytokine erklärt wer- schen Manifestation und/oder Gelenksymptomatik mit Symptom
den [30–32].
Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45 39Übersichtsarbeit
Juli 2012 Januar 2015
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▶Abb. 4 Röntgen-Verlauf einer fortgeschrittenen Arthritis bei einer AOSD Patientin mit langem chronischen Verlauf mit Konturunregelmäßigkeiten
an den Köpfchen der Ossa metacarpalia II bds. Zystoide Aufhellungen im Köpfchen der Metacarpalia I und III bis V bds. sowie im Carpus und in den
PIP IIa und III rechts und II links.
▶Tab. 2 Weitere Manifestationen des AOSD [5, 20].
Organ Manifestationen
Leber Erhöhung von Transaminasen sowie, alkalischer Phosphatase bis zum fulminanten Leberversagen, portale Venenthrombose
Milz Splenomegalie (30–65 %)
Herz und Lunge Serositis: Pleuritis (21 %), Perikarditis (16 %) (und aseptische Peritonitis), Dyspnoe mit pulmonale Infiltrate, Myokarditis mit
Arrhythmien und Herzinsuffizienz
Nieren Glomerulopathie, Glomerulonephritis (selten)
ZNS Müdigkeit, aseptische Meningitis, reversible posteriore Enzephalopathie, ischämischer Schlaganfall, bilaterale Taubheit
Augen Uveitis, Konjunktivitis, Retinopathie, orbitaler Pseudotumor
▶Tab. 3 Vergleich zwischen AOSD und MAS [29].
AOSD MAS
Fieber täglich nicht-remittierend
Rash flüchtig makulopapulär Urtikaria
Arthritis + −
RES + + +
ZNS-Beteiligung selten +
BSG Erhöht > 40 mm/h niedrig
Leukozytenzahl Erhöht > 10 × 109/l niedrig/normal
Neutrophilenzahl erhöht ≥ 80 % niedrig/normal < 1 × 109/l
Thrombozytenzahl erhöht > 500 µg/l niedrig/normal < 100 × 109/l
Ferritin erhöht stark erhöht ≥ 500 µg/l
AST/ALT normal erhöht/normal > 48 E/l
Fibrinogen normal niedrig/normal < 1,5 g/l
Triglyceride normal erhöht ≥ 3 mmol/l
AOSD adult onset Still's disease, MAS Makrophagen-Aktivierungs Syndrom, RES Retikuloendotheliales System, ZNS Zentralnervensystem, BSG
Blutsenkunggeschwindigkeit, AST Aspartat-Aminotransferase, ALT Alanin-Aminotransferase [5, 14, 39]
40 Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45freien Episoden, die ein paar Wochen bis Jahren persistieren Bildgebende Diagnostik
können. Serositis, pulmonale Infiltrate sowie Gelenk- und Weichteilschwel-
Chronischer Verlauf: persistierende Krankheitsaktivität in der lungen können in der akuten Phase des AOSD auftreten.
Regel mit Polyarthritis. Diese Form führt oft zu Gelenkerosionen In späteren Erkrankungsphasen kann es zu Gelenkspaltver-
und Funktionsverlust [33]. schmälerung, Erosionen bis hin zur Ankylose von z. B. der Carpo-
metacarpal- sowie Intercarpial- Gelenke kommen. Seltener wurden
Dichotomes Muster auch Destruktionen der Hüft-, Knie-, Schulter- und Sprunggelenke
Neuere Publikationen schlagen ein dichotomes Muster des AOSD beschrieben, teilweise mit schwerem Verlauf und Notwendigkeit
in Abhängigkeit von der Hauptmanifestation vor, indem 2 Subtypen zum Gelenkersatz [36, 37].
unterschieden werden. Einerseits die Patienten, die primär syste-
mische Symptome zeigen, wie Fieber, hohe Entzündungsreaktion Histopathologie
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sowie Ferritinwerte mit multiplen Organbeteiligungen und einem Biopsie-Befunde z. B. der Haut zeigen unspezifische Befunde. Die
hohen Risiko für ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom. Anderer- Histologie einer Hautbiopsie zeigt eine perivaskuläre Entzündung
seits die Patienten, bei denen eine chronische Polyarthritis mit der oberflächlichen Dermis mit Lymphozyten und Histiozyten. Die
niedrigerer Entzündungsaktivität, aber möglichem destruktiven synoviale Flüssigkeit zeigt eine Entzündung mit polymorphnuklea
Verlauf ähnlich einer rheumatoiden Arthritis, auftritt [34]. ren Zellen [38]. Pleurale und perikardiale Ergüsse imponieren als
entzündliche sterile Exsudate. Eine Leberbiopsie zeigt typischer-
Labor weise eine periportale Entzündung mit monozytischer Infiltration
Neutrophile Leukozytose ist eine häufige laborchemische Auffäl- [5, 36, 39].
ligkeit und kommt in 98 % der Fälle vor. Eine Anämie wie bei chro-
nischer Erkrankung ist bei 69 % der Fälle beschrieben und verbes- Differenzialdiagnosen
sert sich in der Regel mit der Normalisierung der Erkrankungsakti- In ▶ Tab. 4 sind häufige Differenzialdiagnosen zusammengestellt.
vität. Weiterhin ist eine reaktive Thrombozytose häufig. Bei einer Die ▶Abb. 5 zeigt ein Beispiel eines Zufallsbefundes bei der Abklä-
Panzytopenie sollte immer an ein MAS gedacht werden. rung einer Patientin mit Verdacht auf AOSD, die sich aber dann als
Die Transaminasen können bei 62 % der Fälle erhöht sein, häu- Adenokarzinom der Lunge erwiesen hat.
fig mit gleichzeitiger Erhöhung der Cholestase-Parameter. Eine Bi-
lirubin-Erhöhung ist dagegen nur bei 12 % der Fälle beschrieben Klassifikationskriterien
worden. ▶Tab. 5 vergleicht die Klassifikationskriterien nach Yamaguchi,
Die Entzündungswerte sind praktisch immer erhöht (bei 96 % Faultrel und Cush.
ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit und bei 92 % das C-reaktive Die aktuell am häufigsten verwendeten Klassifikationskriterien
Protein erhöht). Immunglobuline wurden bei 46 % der Patienten von Yamaguchi werden, nach Ausschluss von Infektionen, Neopla-
als erhöht beschrieben. sien und Autoimmunerkrankungen, angewendet. Die Klassifika
Die Ferritinwerte sind bei 99 % der Fälle erhöht, wobei 51 % der tionskriterien nach Faultrel zeichnen sich durch einen guten nega-
Patienten ein Serum-Ferritin von 1 000–1 500 ng/ml und 32 % sogar tiven Prädiktivwert aus [34]. Alle 3 Klassifikationskriterien dienen
einen Wert von über 1 500 ng/ml aufweisen. Ob Ferritin nur die zur Vereinheitlichung bei Studien, helfen jedoch auch bei Verdacht
akute Phase–Reaktion widerspiegelt oder eine Rolle in der Patho- auf AOSD in der Abklärung und Diagnosestellung.
genese einnimmt, ist noch unklar. Jedenfalls korrelieren Ferritin-
Werte mit der Aktivität der Erkrankung und normalisiert sich in den Therapie
meisten Fällen, wenn eine Remission erreicht wird. Das glykolysier- Die Behandlung des AOSD ist weiterhin empirisch, da es nur kleine
te Ferritin hat eine höhere Spezifität. Beim Gesunden sind ca. retrospektive Fallberichte/-serien gibt.
50–80 % des Ferritins glykosyliert, bei entzündlichen Prozesse sinkt
dieser Anteil wegen einer Sättigung der Glykosylierung. Bei AOSD NSAR und Glukokortikoide
ist dieses Phänomen sehr ausgeprägt, so dass die Glykosylierungs- Die Therapie wird zumeist mit NSAR begonnen, wobei Studien zei-
rate oft auf Werte unter 20 % sinkt. Die diagnostische Sensitivität gen, dass bei 82–84 % der Patienten dieser Behandlungsansatz
für glykosyliertes Ferritin liegt bei 43 % und die Spezifizität bei 93 % nicht ausreichend war. Deshalb kommen Glukokortikoide oft in
[3]. einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg zum Einsatz und zeigen in der Regel
Autoantikörper werden zur Ausschlußdiagnose eingesetzt, ein rasches Ansprechen. Bei schweren Verläufen ist regelmäßig eine
wobei z. B. antinukleare Antikörper (ANA), ACPA und der Rheuma Glukokortikoid-Bolustherapie erforderlich. Im Falle eines raschen
faktor (RF) in der Regel negativ sind [25, 33]. Ansprechens sollte die Dosis idealerweise innerhalb von 4 bis 6 Wo-
Obwohl IL-6, IL-18, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-alpha und In- chen reduziert bzw. ausgeschlichen werden. Eine Glukokortikoid-
terferon-gamma erhöht gemessen werden können, werden sie in Abhängigkeit tritt jedoch in 42–45 % der Fälle auf, mit entsprechen-
der Routine bislang nicht bestimmt. den Nebenwirkungen und Komplikationen. Somit ist der frühe Ein-
Weiterhin wurden eine erhöhte Aktivität der Germinal center satz einer Glukokortikoid-sparende Therapie z. B. mit Methotrexat
kinase-like kinase (GLK/MAP4K3) und erhöhte Werte an zirkulie- (MTX) oder anderen disease-modifying anti-rheumatic drugs
rendem GLK-exprimierenden T-Zellen als mögliche Biomarker für (DMARDs) regelmäßig indiziert [41, 42].
Krankheitsaktivität beschrieben [35].
Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45 41Übersichtsarbeit
▶Tab. 4 Häufige Differenzialdiagnosen des AOSD [1, 3, 17].
Differenzialdiagnosen Sinnvolle Diagnostik
Virale Infektionen z. B. HIV, Herpesviridae, Masern, Rubella, Virale Hepatitis, Parvovirus Erregerserologie und ggf. direkter
B19, Zika-Virus, Dengue-Virus, Chikungunya-Virus, u. a. Nachweis inklusive PCR, Blutkulturen,
Echokardiografie
Bakterielle Infektionen inklusive z. B. Tropheryma whipplei, Borreliose-, Brucellose-, Yersinien-
M. Whipple und Endokarditis Infektion, Mycoplasma pneumoniae, Syphilis
Parasitäre Infektionen z. B. Toxoplasmose
Neoplasien/lymphoproliferative Malignes Lymphom, M. Castleman ggf. CT, PET/CT, Knochenmarkpunk
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Erkrankungen tion, Lymphknotenbiopsie
Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptome Eosinophilie und Hautbiopsie
Autoimmune Erkrankungen z. B. seronegative rheumatoide Arthritis, Kollagenosen, Vaskulitiden ANA, ACPA, RF, ANCA, ggf. Biopsie,
Angiografie
Autoinflammatorische Erkrankungen z. B. TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom, CAPS, FMF Genetischer Mutationsnachweis
Weitere: Sarkoidose, Neutrophile Dermatosen, Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung
▶Abb. 5 Untersuchung im Rahmen der Abklärung einer weiblichen Patientin mit Fieber, Rash, Gelenksymptomatik und Ferritinerhöhung ergab
den Zufallsbefund eines Ausschluss und Normalisierung des inflammatorischen Bildes bei Adenokarzinom der Lunge mit papillo-azinärem Wachs-
tums, was in sano reseziert wurde.
MTX, andere konventionelle DMARDs und intravenöse Ansatz für die Therapie des AOSD dar. Zu Tocilizumab liegen jedoch
Immunglobuline nur kleine Fallserien und Fallberichte mit überwiegend positiven
MTX wurde bei 40 bis 70 % der Glukokortikoid -abhängigen Patien- Ergebnissen vor. Die erste Fallserie wurde 2011 veröffentlicht. Ein
ten als effektiv beschrieben. Eine Transaminasen-Erhöhung stellt rasches Ansprechen gemessen an DAS28 und EULAR-Remissions-
sich nicht als eine Kontraindikation zum Einsatz von MTX dar, er- Kriterien wurde vorwiegend bei Gelenkbeteiligung, aber auch Fie-
fordert aber eine engmaschige Kontrolle. Einige retrospektive ber und Exanthem beschrieben. Eine Besserung oder Remission von
Daten zeigen, dass Cyclosporin A eine Alternative zu MTX bietet. Fieberschüben und Rash sowie Normalisierung der Ferritinwerte
Für intravenöse Immunglobuline (IVIG) gibt es kleine publizierte wurde bereits nach 3 Monaten Behandlung mit Tocilizumab (8 mg/
Fallserien, wobei diese Therapieoption insbesondere bei schweren kg Körpergewicht) in Kombination mit MTX beschrieben. Dabei
Verläufe oder schwangeren Frauen zum Einsatz kommt. Weiterhin konnte die Glukokortikoiddosis in den meisten Fällen reduziert bzw.
sind Fallberichte zur Kombination von Leflunomid und MTX, Leflu- abgesetzt werden [52].
nomid und Chloroquin sowie Leflunomid und Azathioprin publi- Die Wirksamkeit und Sicherheit einer IL-18 Blockade (Tadekinig-
ziert, die ebenfalls gute Ergebnisse zeigen [36, 43–49]. alfa) wird aktuell in einer offenen Phase II Studie untersucht [53].
Publizierte Ergebnisse zu dieser Studie liegen noch nicht vor.
Biologische Präparate Eine IL-1 Blockade mit Canakinumab ist ebenso für die Therapie
Verschiedene Biologika werden aktuell für die Behandlung des der sJIA ab dem zweiten Lebensjahr nach Wirkversagen von NSAR
adulten Morbus Still untersucht. Hierunter gibt es Fallberichte und und Glukokortikoiden zugelassen. Diese Zulassung wurde kürzlich
Fallserien mit TNF-Blockern (Etanercept, Infliximab und Adali- auf das AOSD durch die EMA ausgedehnt, womit der Vorstellung
mumab) mit eher inkonsistenten Ergebnissen. Zusammengefasst eines Krankheitskontinuums entsprochen wurde. Als Bestätigung
kann eine TNF-Blockade eine Alternative zumindest für polyartiku- für die Annahme eines gleichen Wirkeffektes dienten u. a. auch Bio-
läre Beteiligung darstellen [42, 50, 51]. markerdaten aus der noch laufenden weltweit ersten und einzigen
Eine IL-6 Blockade mit Tocilizumab ist für die Behandlung von kontrollierten, klinischen Studie mit Canakinumab bei AOSD (CON-
Kindern mit sJIA zugelassen und stellt einen vielversprechenden SIDER). Die Indikation für Canakinumab lautet: „wird für die Be-
42 Kedor C, Feist E. Adulter Morbus Still… Akt Rheumatol 2017; 42: 37–45▶Tab. 5 Validierte Klassifikationskriterien nach Yamaguchi, Faultrel und Cush.
Yamaguchi [25] Fautrel [3] Cush [40] Punkte
Hauptkriterien Hauptkriterien Tägliches Fieber > 39 °C 2
Fieber > 39 °, inetrmittent, > 1 Woche Fieber ≥ 39 °C Flüchtiger Rash 2
Arthralgia ≥ 2 Wochen Arthralgien Leukozyten > 12 000 und BSG > 40 mm/h 2
Typischer Rash vorrübergehendes Erythem ANA und RF negativ 2
Leukozyten > 10 000 ( > 80 % Granulozyten) PMN ≥ 80 % Karpale Ankylose 2
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Nebenkriterien Pharingitis Beginn der Erkrankung > 35 Jahre 1
Haslsschmerzen Glykolisiertes Ferritin ≤ 20 % Arthritis 1
Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie Nebenkriterien Halsschmerzen 1
Transaminasen Erhöhung Maculopapuläres Rash Retikulo-endothelial System oder Transami- 1
nasen Erhöhung
ANA/RF negativität Leukozyten > 10 000/mcl Serositis 1
Ausschlusskriterien Zervikale oder Tarsale Ankylose 1
Infektionen
Malignome
Andere rheumatische Erkrankungen AOSD wahrscheinlich: 10 Punkte über 12
Wochen
5 Kriterien, mindestens 2 Hauptkriterien 4 Haupt- PLUS 1 Nebenkriterium AOSD sicher: 10 Punkte über 6 Monate
ODER 3 Haupt- und 2 Nebenkriterien
handlung des aktiven Still-Syndroms einschließlich des adulten Still- Interessenkonflikt
Syndroms (Adult-onset Still’s disease; AOSD) und der systemischen
juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) bei Patienten ab 2 Jahren CK hat Vortrags-, Forschungs- oder Reisekostenunterstützungen
angewendet, die auf bisherige Therapien mit nicht-steroidalen An- von Novartis, MSD, Roche und BMS erhalten. EF hat Vortragshono-
tirheumatika (NSAR) und systemischen Kortikosteroiden nur un- rare von Novartis, BMS, Pfizer, MSD, Lilly und Roche erhalten.
zureichend angesprochen haben. Es kann als Monotherapie oder
in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden“[54]. Dass
eine IL-1 Blockade eine sehr gute Option für die Behandlung des Literatur
AOSD darstellt und auch zur Einsparung der Glukokortikoid-Dosis
führen kann, wurde dabei schon in kleineren Kohortenstudien ge- [1] Bywaters EG. Still's disease in the adult. Ann Rheum Dis 1971; 30:
121–133
zeigt, wobei auch Anakinra eingesetzt wurde [55, 56]. Es wird den-
noch wichtig sein, die laufende CONSIDER Studie inklusive Lang- [2] Still GF. On a Form of Chronic Joint Disease in Children. Medico-chirur-
gical transactions 1897; 80: 47–60.9
zeitbeobachtung in Deutschland abzuschließen sowie auch euro-
[3] Fautrel B, Zing E, Golmard JL et al. Proposal for a new set of classifica-
paweit Registerdaten zusammenzuführen, um Wirksamkeit und
tion criteria for adult-onset still disease. Medicine (Baltimore) 2002;
Sicherheit von Canakinumab beim AOSD abzuschließen einschät- 81: 194–200
zen zu können [56, 57].
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Der AOSD ist eine seltene systemische auto-inflammatorische Er- 2003; 22: 89–93
krankung, die als Differenzialdiagnose bei Fieber unklarer Genese [6] Nirmala N, Brachat A, Feist E et al. Gene-expression analysis of
eine wichtige Rolle spielt. Die Erkrankung kann einen milden aber adult-onset Still’s disease and systemic juvenile idiopathic arthritis is
consistent with a continuum of a single disease entity. Pediatric
auch einen lebensbedrohlichen Verlauf annehmen. Verschiedene
Rheumatology Online Journal 2015; 13: 50
Verlaufsformen führen zu unterschiedlichen Therapiestrategien,
[7] Cabane J, Michon A, Ziza JM et al. Comparison of long term evolution
bei denen NSAR, Glukokortikoide gegebenenfalls in Kombination
of adult onset and juvenile onset Still's disease, both followed up for
mit DMARDs aber auch Biologika ihren Stellenwert haben. Durch more than 10 years. Ann Rheum Dis 1990; 49: 283–285
die Zulassung von Canakinumab steht nun eine vielversprechende [8] Kong X-d, Xu D, Zhang W et al. Clinical features and prognosis in
und hocheffektive Therapieoption zur Verfügung, die voraussicht- adult-onset still's disease: a study of 104 cases. Clinical Rheumatology
lich zu einer langfristigen Einsparung von Glukortikoiden und einer 2010; 29: 1015–1019
verbesserten Prognose führen wird.
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