Wissenschaftliche Aufbereitung zur Anwendung von "Doxycyclin zur Behandlung des Bullösen Pemphigoids" als Grundlage einer Bewertung durch die ...
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Wissenschaftliche Aufbereitung zur Anwendung von
„Doxycyclin zur Behandlung des Bullösen Pemphigoids“
als Grundlage einer Bewertung durch die Expertengruppe Off-Label
Fachbereich Innere Medizin
1. Angaben zum Arzneimittel
a. Wirkstoff (INN)
Doxycyclin
b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
Siehe Anhang 5
2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete
Doxycyclin ist angezeigt bei Infektionen, die durch Doxycyclin-empfindliche
Krankheitserreger verursacht sind (siehe Abschnitt 5.1), insbesondere bei:
— Infektionen der Atemwege und des HNO-Bereiches
— akute Schübe chronischer Bronchitis
— Sinusitis
— Otitis media
— Pneumonie durch Mykoplasmen, Rickettsien oder Chlamydien
— Infektionen des Urogenitaltrakts
— Urethritis durch Chlamydien und Ureaplasma urealyticum
— akute Prostatitis
— unkomplizierte Gonorrhoe (insbesondere bei gleichzeitiger Chlamydieninfektion)
— Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane
— Syphilis bei Penicillin-Allergie
— Harnwegsinfektionen (nur bei nachgewiesener Empfindlichkeit der Erreger)
— Infektionen des Magen-Darm-Trakts
— Cholera
— Yersinien- oder Campylobacter-Infektion
— Shigellen-Infektion bei Nachweis der Empfindlichkeit
— ambulante Therapie von Gallenwegsinfektionen
— Hauterkrankungen, auch infizierte schwere Formen der Akne vulgaris und
Rosacea
— Chlamydien-Konjunktivitis und Trachom
— Borreliose (Erythema chronicum migrans oder Lyme-Disease)
— seltene Infektionen wie Brucellose, Ornithose, Bartonellose, Listeriose,
Rickettsiose, Melioidose, Pest, Granuloma inguinale
— andere Erkrankungen:
— Malabsorptionssyndrome (tropische Sprue und Morbus Whipple)
Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen
Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
(z.B. Fachinformation für Doxycyclin-ratiopharm® 100 mg Weichkapseln, ratiopharm
GmbH, Stand der Information Juni 2018)
1Hinweis: Für einige Arzneimittel sind folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
Akne papulo-pustulosa (entzündliche Form der Akne). Therapieversuch bei Akne
conglobata
Das Arzneimittel wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren.
(z.B. Fachinformation für Doxakne® tabs 50 mg Tabletten, GALENpharma GmbH, Stand
der Information Oktober 2018)
3. Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet
Das bullöse Pemphigoid ist die häufigste Erkrankung aus dem Kreis der sogenannten
bullösen (blasenbildenden) Dermatosen. In einer Studie in der Region Unterfranken wird
eine Inzidenz von 13 Fällen je 1.000.000 Einwohner pro Jahr ermittelt. (Bertram et al., 2009)
Das bullöse Pemphigoid ist eine Erkrankung insbesondere des höheren Lebensalters. (Jung
et al., 1999) In der Gruppe von Patienten*Innen mit einem Alter über neunzig Jahren zeigte
sich in einer Studie im Raum Würzburg und Mannheim ein Anstieg der Inzidenz auf
398 Fälle pro 1.000.000 Einwohnern. In der Regel sind Männer und Frauen gleichhäufig
betroffen (Hubner et al., 2016), allerdings zeigte sich bei Patienten mit sehr hohem Alter eine
Zunahme insbesondere bei männlichen Patienten (Jung et al., 1999). Mit zunehmender
Lebenserwartung in Deutschland ist von einer entsprechend steigenden Prävalenz
auszugehen.
In epidemiologischen Studien wird eine erhöhte Inzidenz des bullösem Pemphigoids beim
Vorliegen neurologischer Erkrankungen, Diabetes mellitus oder malignen Erkrankungen
berichtet. Eine Induktion des bullösen Pemphigoids durch Medikamente wurde beschrieben
und ist insbesondere für Antidiabetika der Gruppe der Gliptine gesichert. (Benzaquen et al.,
2018, Kridin, 2018)
Die Mortalitätsrate ist unter dem Aspekt der altersentsprechend hohen Komorbidität zu
betrachten. In einer Studie aus Frankreich wurde eine Einjahresmortalitätsrate von 38%
berichtet. (Joly et al., 2012). Eine Genfer Studie beschrieb Einjahres-, Dreijahres- und
Fünfjahresmortalitätsraten von 26,7 %, 37,1 % bzw. 60,8 %. (Cortes et al., 2012) Eine US-
amerikanische Studie fand ähnlich hohe Mortalitätsraten wie die französische bzw.
schweizer Studien, allerdings zeigte sich im Vergleich zu „age matched control subjects“
kein signifikanter Unterschied in den Mortalitätsraten. (Parker et al., 2008)
Das bulllöse Pemphigoid wird ausgelöst durch Antikörper gegen das bulllöse Pemphigoid
Antigen BP 180 (Kollagen XVII) und BP 210 (Dystonin-e). Der Titerverlauf der Antikörper
gegen das BP 180 Antigen korreliert gut mit der Krankheitsaktivität. Bezüglich der BP 230
Antikörper ist die Datenlage zur Korrelation mit der Krankheitsaktivität weniger einheitlich.
(AWMF-S2k-Leitlinie, 2019) Verlässliche Biomarker oder Prognosefaktoren als
Entscheidungshilfe zur Bevorzugung einer speziellen Therapie über eine andere sind nicht
bekannt.
2Krankheitsverlauf nur eingeschränkt möglich.
Prednisolon, Prednison und Natriummethylprednisolon-21-Succinat):
Zulassung für ... „bullöse Dermatosen: z. B. Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid,
benignes Schleimhautpemphigoid, IgA-lineare Dermatose, ...
(z.B. Fachinformation für Predni H Tabletten®, Winthrop Arzneimittel GmbH, Stand der Information
September 2017)
Systemische und topische Glukokortikoide gelten vor allem in der Induktionstherapie als der
Therapiestandard. Der in der Regel guten Wirksamkeit steht eine Vielzahl möglicher
unerwünschter Arzneimittelwirkungen gegenüber. Die unerwünschten Wirkungen sind
insbesondere in dieser Population - in der Regel ältere Patienten*Innen mit bullösem
Pemphigoid - von besonderer Bedeutung. In den klinischen Studien zeigte sich im Vergleich
topischer versus systemischer Glukokortikoide eine Überlegenheiten in Hinblick auf die
Sicherheit für die topischen Glukokortikoide. Die Anwendung der topischen Therapie ist
jedoch oftmals durch Aspekte der Praktikabiliät eingeschränkt.
Unter Therapie mit systemischen Glukokortikoiden (0,75 mg/kg KG bzw. 1,25 mg/kg
Körpergewicht (KG) zeigte sich in der Studie von Morel et al (Morel and Guillaume,
1984) eine vollständige Abheilung der Läsionen nach 21 Tage bei 51% versus 64% der
Studienteilnehmer und nach 51 Tagen bei 33% versus 55% der Studienteilnehmer.
In der Studie von Dreno et al (Dreno et al., 1993) zeigte sich „overall improvement“ bei
78,6% (22/28) in der Methylprednisolon Gruppe versus 62,1% (18/29) in der
Prednisolon Gruppe. (RR 1,27 [95%KI 0,90 to 1,79]).
Guillaume et al (Guillaume et al., 1993) berichteten über eine Ansprechrate von 71%
(„clear“) nach 4 Wochen unter einer Therapie mit 1 mg Prednisolon / kg Körpergewicht.
Joly et al (Joly et al., 2005) berichten über Ansprechraten von 74% nach 4 Wochen
(overall clear) bei systemischer Therapie mit 1mg Prednisolon / kg Körpergewicht als
auch bei topischer Therapie mit Clobetasol.
Azathioprin
…Weiterhin ist Azathioprin bei Patienten mit nachfolgend genannten Erkrankungen
angezeigt, wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. wenn mit hohen Dosen
von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden
kann:
…….
Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
…….
(z.B. Fachinformation Imurek® 25 mg Filmtabletten, Aspen Pharma Trading Limited, Irland, Stand
der Information August 2018)
Zu Azathioprin als Monotherapie stehen keine randomisierten klinisch kontrollierten Studien
zur Verfügung. Als Adjuvanz in Kombination mit systemischem Prednisolon konnte bei einer
Studiendauer von 3 Jahren ein „steroidsparender“ Effekt bei gleichbleibender Wirksamkeit
gezeigt werden (Burton et al., 1978). Guillaume et al. fanden in einer Studie zur
4Monotherapie Prednisolon versus Prednisolon plus Azathioprin keine Überlegenheit der
Kombinationstherapie über 6 Monate. „disease control“ wurde bei 15/36 bzw. 13/31
Patienten*Innen erreicht. Die Patienten*Innen in der Kombinationstherapiegruppe zeigten
mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen. (Guillaume et al., 1993)
Dapson
…Ein Therapieversuch mit Dapson (DDS) ist bei folgenden Hauterkrankungen bei fehlender
risikoärmerer Behandlungsmöglichkeit angezeigt:
- beim bullösen Pemphigoid (allein oder in Kombination mit Kortikoiden und Immun-
suppressiva);
(Fachinformation Dapson-Fatol®, RIEMSER Pharma GmbH, Stand der Information Januar 2015)
Vergleichende klinisch kontrollierte randomisierte Studien zur Wirksamkeit dieser
Therapien als Monotherapie gibt es nicht. (Kirtschig et al., 2010)
In 4 retrospectiven Fallserien mit 110 Patienten*Innen wurden Ansprechraten um 45%; in
einer weiteren Fallserie mit 60 Patienten*Innen jedoch eine Ansprechrate von nur 15%
berichtet. (Piamphongsant, 1983, Venning et al., 1989, Bouscarat et al., 1996, Person and
Rogers, 1977)
In einer Studie zu Effektivität und Sicherheit von Dapson (1,5 mg/kg/d) versus Azathioprin
(1,5-2,5 mg/kg/d), jeweils in Kombination mit Methylprednisolon (0,5 mg/kg/d), beim bullösen
Pemphigoid wurde der primäre Endpunkt verfehlt, da nur sehr wenige Patienten (5 unter
Azathioprin und 3 unter Dapson), dieses Ziel erreichten. Die kumlative Methylprednisolon-
Dosis lag in der Dapson Gruppe niedriger (p=0,06). Die Zahl der unerwünschten Ereignisse
(18 im Azathioprin- Arm und 13 im Dapson -Arm) - einschließlich der Todesfällen (3 in der
Azathioprin- und 1 in der Dapson -Gruppe) - unterschieden sich nicht signifikant. (Sticherling
et al., 2017)
5. Anerkannte Therapiestandards I Weitere Behandlungsstrategien
Die aktuelle Leitlinie (AWMF-S2k-Leitlinie, 2019) sieht neben den oben beschriebenen
Optionen mit entsprechender Zulassung, folgende Therapien für die Therapie des bullösen
Pemphigoids vor, für die jedoch keine Zulassung besteht:
Doxycyclin
Doxcyclin 200 mg/d p.o. als Monotherapie oder in Kombination mit Nicotinamid (bis zu 2 g/d)
p.o. (adjuvant oder als alleinige systemische Therapie)
Beurteilung siehe unten.
Methotrexat:
Zur Wirksamkeit von Methotrexat (MTX) beim bulllösen Pemphigoid stehen keine
randomisierten klinisch kontrollierten Studien zur Verfügung. In zwei nicht kontrollierten
prospektiven Studien zeigte sich eine „disease control“ bei 8/11 bzw. 14/16 bereits bei
niedrigen Dosen von MTX (max 15mg/Woche). (Heilborn et al., 1999, Bara et al., 2003)
5Mycophenolat-Mofetil: (nur adjuvant)
Zur Wirksamkeit von Mycophenolat Mofetil als Adjuvanz zu Methylprednisolon beim
bulllösen Pemphigoid steht nur eine vergleichende Studie gegenüber Azathioprin ebenfalls
als Adjuvanz zur Verfügung. Es fanden sich keine Unterschiede in Hinblick auf die
Wirksamkeit. (Beissert et al., 2007)
Bei Patienten, die durch die empfohlenen Induktionsherapien nicht in eine klinische
Remission kommen, werden in der Leitlinie zudem die folgenden für eine Behandlung des
bullösen Pemphigoids nicht zugelassenen therapeutischen Optionen genannt:
Hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG), Immunadsorption / Plasmapherese,
Rituximab, Cyclophosphamid, Anti-IgE monoklonaler Antikörper
Die Studienlage zur Wirksamkeit dieser Therapie ist ebenfalls sehr begrenzt. Der Einsatz
der IVIG, Immunadsorption / Plasmapherese, Rituximab, oder Anti-IgE monoklonaler
Antikörper ist vor allem durch die hohen Kosten eingeschränkt. Der Einsatz von
Cyclophosphamid geht mit wesentlichen unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen einher.
Der Verlauf umfasst in der Regel eine mehrmonatige und falls erforderlich bis zu Jahren
andauernde Therapie bis zum Sistieren der Blasenbildung. Neben der klinischen
Remission kann der Verlauf der Antikörper gegen des bullöse Pemphigoid Antigen
(insbesondere BP 180) als Entscheidungshilfe für die Beendigung der Therapie
herangezogen werden.
6. Sonstige Angaben
Tetracyclin
Neben Doxycylin ist auch Tetracyclin als mögliche Therapieoption zu erwähnen. Beide
sind Vertreter der Gruppe der Tetracycline. Als indirekte Evidenz können
Wirksamkeitsbelege für Tetracyklin eingeschränkt auch für Doxycylin betrachtet werden.
Zur Behandlung des bullösen Pemphigoids mit Tetracyclin in Kombination mit Nicotinamid
liegt eine randomiserte, klinisch kontrollierte Studie zum Vergleich zu Prednisolon vor. Die
Studie hat eine unzureichende Anzahl an Patienten*Innen und lässt nur sehr begrenzt
Rückschlüsse zum Vergleich der Therapieoptionen zu. Eine „complete response“ nach acht
Wochen zeigt sich unter Tetracyclin + Nicotinamid bei 5/12 Patienten*Innen und bei
Prednisolon bei nur 1/6 Patienten*Innen (relatives Risiko (RR) 2,5 [95 % KI 0,37 -16,89]).
Eine „complete or partial response“ nach acht Wochen zeigte sich bei 10/12 und bei 6/6
Patienten*Innen (RR 0,87 [95% KI 0.62, 1,22]). Auf Grund der besseren Praktikabiltät durch
die geringere Einnahmehäufigkeit sowie auf Grund des besseren Profils bzgl.
unerwünschter Arzneimittelwirkungen (inbesondere gastrointestinal) wird in der Regel
Doxycylin der Vorzug gegeben.
Sonstige
Weitere Biologikatherapien werden als Therapieoptionen aktuell diskutiert. Zu erwähnen
6sind Bertilimumab, Dupiliumab, Ixekizumab, Mepolizumab und Sutilimumab. (Maglie and
Hertl, 2019). Studiendaten zu Phase 2 Studien sind zu Bertiliumab verfügbar. Bertilimumab
zeigt eine 84% Reduktion der Krankheitsaktivität und eine „steroidsparendenden“ Effekt.
(Clinicaltrials.gov, 2014)
7. Erkenntnismaterial I Literaturrecherche
Wissenschaftliche Erkenntnisse über die Anwendung von „Doxycyclin zu Behandlung des
Bullösen Pemphigoids“ wurden mittels einer systematischen Literaturrecherche
aufgearbeitet. Vorab wurde die Fragestellung in das PICO –Schema umgewandelt (siehe
Tabelle 1).
Tabelle 1: PICO-Schema der Fragestellung zur Anwendung von Doxycyclin bei bullösem
Pemphigoid
PICO Details
Patienten Indikation: Bullöses Pemphigoids
Intervention Doxyxycline
Comparator In Deutschland zugelassene medikamentöse und nicht medikamentöse
Behandlungsalternativen:
Prednisolon, Prednison und Natriummethylprednisolon-21-Succinat
Azathioprin
Dapson
Outcome Sicherheit: unerwünschte Ereignisse
Wirksamkeit: Anzahl der Blasen
Lebensqualität: Patienten*Innen -berichter Endpunkt
Für die operationalisierte Fragestellung, siehe Tabelle 1 wurde eine Suchstrategie
entwickelt. Diese wurde am 25.01.2019 in den drei Datenbanken MEDLINE (Ovid), Embase
(Ovid) und CENTRAL (Cochrane) durchgeführt, siehe Anhang 1
Die Literatursuche in den drei oben genannten Datenbanken ergab 184 Treffer. Die
komplette Liste aller Suchtreffer befindet sich im Anhang 3.
Es konnten 27 Dubletten aussortiert werden.
Zusätzlich konnten in zwei Studienregistern zwei Einträge identifiziert werden. Dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ( BfArM ) wurden zudem drei
Publikationen zur Verfügung gestellt (siehe Abbildung 2).
8. Auswahlkriterien für Studien
Im nächsten Schritt wurde ein Screening aller Titel und Abstracts durchgeführt. Hierfür
wurden vorab folgende Ein-/Ausschlusskriterien festgelegt:
Einschlusskriterien: ausschließlich Primärdatenstudien; der Einschluss erfolgte
stufenweise: RCT/CCT, prospektive Kohortenstudie, Fall-Kontrollstudien
Ausschlußkriterien: retrospektive Kohortenstudien, nicht kontrollierte Studien (u.a. Case
7Report, Case Series) sowie Studien zu Pemphigoid Gestationis/
Alle im Titei/Abstact Screening eingeschlossenen Einträge wurden dann mittels derselben
Ein-/Ausschlusskriterien im Volltext geprüft. Eine Übersicht des Studienauswahlprozesses
ist in Abbildung 2 abgebildet.
Additional·records-identified·through-other·
sources'll
1.-+ Submitted-to-Bfarm+l
(n-=-·3·full·text.s)'ll
Reco r dsi·dentified-through-data base- 2.-+ Cilnicaltrials.gov-
searching+l [31/01/19)'11 jn=-1)'11
3.-+ EU-an i icai·Tria ls-
(n=·184)'11
Register·[31/01/19)'11
(n=-1)'11
Records·after-duplicateHemoved+l
(n·= -157'11
Records-srreened+l Rec.ords·excluded.-J
n=-157-+-1-+-1'11 (n-=-143-+-1-+-1}'11
Full-text·articles.·as sessed·for· Full-text·artides·excluded,-with·
eligibility+l reasons+l
n-=-14-+-3'11 11-+-3'11
(Liste-siehe·Anhang·4)11
l
Studi es-included·in-
qualitative·
synthesis+l
09. Ergebnisse der Recherche
Von den 17 im Volltext gescreenten Studien wurden insgesamt 11 Studien, die durch die
Literatursuche gefunden worden waren, ausgeschlossen. Diese sind einschließlich der
Ausschlussgründe in Anhang 4 tabellarisch aufgeführt. Zudem wurden drei weitere
Volltexte, die dem Bfarm direkt zugesand worden waren, ausgeschlossen.
Es konnte eine Studie eingeschlossen werden, Details siehe Tabelle 2 sowie Anhang 2. Die
BLISTER Studie (Chalmers et al., 2017, Williams et al., 2017, Chalmers et al., 2015) war
eine pragmatische, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie. Doxycyclin
([D]200mg/Tag per os; 132 Patienten*Innen) wurde mit Prednisolon ([P]0,5mg/Tag per os,
121 Patienten*Innen) verglichen. Die Einnahme erfolgte einmal täglich über einen
Gesamtzeitraum von 52 Wochen. Zusätzlich zur Studienmedikation war die Anwendung
von topischen Kortikosteroiden (max. 30g/Woche) außer zwischen Woche 3 und 6 möglich.
Der pragmatische Ansatz der Studie erlaubte eine Anpassung oder Umstellung der
Medikation wobei der Fokus auf die Nichtunterlegenheit und Sicherheit einer
Initialbehandlung des bullösem Pemphgoids mit Doxycyclin oder mit Prednisolon lag.
Das Durchschnittsalter der Teilnehmer*Innen lag bei 78,1 Jahren in der D-Gruppe und bei
77,2 Jahren in der P-Gruppe. Knapp unter 70% der Teilnehmer*Innen in beiden Gruppen
wurden als moderate bis schwer erkrank eingestuft (siehe Tabelle 2).
Die co-primären Endpunkte der Studien waren: 1.1 der Anteil der Patienten, bei denen nach
6 Wochen ein Behandlungserfolg eingetreten ist (Vorhandensein von 3 oder weniger Blasen,
Modifikation der Behandlung möglich) sowie 1.2 der Anteil der Patienten, bei denen nach 52
Wochen schwere unerwünschte Ereignisse (Grad 3,4,5) auftraten. Des weiteren wurden der
Behandlungserfolg nach 6 Wochen ohne Behandlungsmodifikation sowie das Auftreten
jedlicher unerwünschter Ereignisse untersucht (siehe auch Anhang 2, Feld 18 &
19).
Zur Auswertung des ersten Endpunktes zur Wirksamkeit wurde vorab eine
Nichtunterlegenheitsgrenze von 37% festgelegt. Demzufolge darf das 90%ige
Konfidenzinterval (KI) der Differenz im Anteil der Patienten*Innen pro Gruppe diese Grenze
nicht schneiden. Bei den Analysen der Daten zur Sicherheit wurde klassisch auf
Überlegenheit geprüft (95% KI).
Im Verlauf der Studien verstarben 14 bzw. 19 Patienten*innen; weitere 36 bzw. 23 brachen
die Studie ab (D-Gruppe bzw. P-Gruppe).
Die Ergebnisse der Blister Studie wie folgt (Details siehe Studienextraktionsbogen).
Wirksamkeit:
1. Die Differenz im Anteil der Patienten*Innen bei denen nach 6 Wochen ein
Behandlungserfolg eingetreten ist, war 18,5% [90% KI 11,1% - 26,1%]. Die obere Grenze
des 90%ige Konfidenzintervals schneidet die Grenze von 37% nicht, d.h. auf diesen
9Endpunkt bezogen ist Doxycyclin nicht unterlegen. Beide Analysen (mITT, per-protocol)
des primären Endpunktes zur Wirksamkeit nach 6 Wochen zeigen ähnliche Ergebnisse, was
für die Robustheit der Ergebnisse spricht.
2. Die beiden Analysen (mITT, per protocol) des sekundären Endpunktes zur Wirksamkeit
nach 6 Wochen (keine Modifikation) zeigen, dass das 90%ige Konfidenzinterval die obere
Grenze von 37% schneidet. Das Verzerrungsrisiko wurde als niedrig (aufgrund der
Verblindung) bis unklar (Umgang mit/Menge fehlenden Daten) eingestuft.
Unerwünschte Ereignisse:
3.Die Auswertung der unerwünschten Ereignisse (UEs) zeigen, dass es einen Unterschied
im Anteil der Patienten*Innen, die jegliche erfuhren, gab (Differenz: 9,5% [95% KI 1,8% -
17,2%]). Dieser Unterschied wird deutlicher, betrachtet man nur UEs der Grade 3,4 und 5
(19,0% [95% KI 7,9% - 30,1%] Rohdaten). Das Verzerrungsrisiko wurde als unklar (Umgang
mit/fehlenden Daten) bis hoch (Endpunkterhebung nicht verblindet) eingestuft.
Lebensqualität:
4.Die Differenz im DLQI (Lebensqualitätsindex) nach 52 Wochen ist statistisch ersichtlich,
da das Konfidenzinterval die Null nicht enthält (1,80 [95% KI -2,58 bis – 1,01]). Da der
Unterschied jedoch unter der in Studien identifizierten klinischen Relevanzgrenze liegt
(„minimally clinically important difference“), ist eine klinische Relevanz des gezeigten
Unterschieds fraglich (Basra et al., 2015). Das Verzerrungsrisiko wurde als unklar (Umgang
mit/fehlenden Daten) bis hoch (Endpunkterhebung nicht verblindet) eingestuft. Zudem
wurden zwar die DLQI Daten nach 6 Wochen berichtet aber nicht statistisch verglichen.
1010. Studienextraktionsbögen
Der Extraktionsbogen zur BLISTER Studien befindet sich im Anhang 2. Ebenso die
Bewertungen des Verzerrungsrisikos pro Endpunkt.
11. Bewertungsvorschlag
Beim bullösen Pemphigoid handelt es sich um eine schwere, die Lebensqualität massiv
einschränkende Erkrankung der Haut (AWMF-S2k-Leitlinie, 2019). Die vorhandene Evidenz
zur Wirksamkeit aller aktuell empfohlenen Therapien des bullösen Pemphigoids ist begrenzt
(Kirtschig et al., 2010). Prednisolon bzw. ein anderes systemisches Steroid in
Äquivalenzdosis stellen in der Induktionstherapie (ggf. in Kombination mit anderen
Therapien) den Therapiestandard dar. (AWMF-S2k-Leitlinie, 2019)
Die eingeschlossene „Blister“ Studie ist eine methodisch hochwertige und sehr aufwendig
durchgeführte Studie. (Williams et al., 2017) Aus methodischer Sicht wäre zur
Wirksamkeitsbeurteilung von Doxycyclin beim bullösen Pemphigoid eine Studie mit Placebo-
Arm wünschenswert. Dies ist aber aus ethischer Sicht bei dieser schweren Erkrankung kaum
zu vertreten. Keine der publizierten Studien hat einen Placebo-Arm, so dass auch indirekte
Vergleiche gegenüber anderen Placeboarmen nicht möglich sind und Daten zum natürlichen
Verlauf des bullösen Pemphigoids fehlen. Die klinische Erfahrung zeigt, dass ein kurzfristiges
Eintreten einer Spontanremission in der Regel nicht zu erwarten ist.
In der Blister Studie zeigt sich eine Nichtunterlegenheit von Doxycyclin gegenüber
Prednisolon, wobei die Grenze einer Nichtunterlegenheit mit 37% sehr groß gewählt war
und eine Einschränkung in der Aussagekraft der Studie darstellt. Die Analyse des primären
Endpunkts zur Wirksamkeit nach 6 Wochen zeigt, dass die obere Grenze des 90%igen
Konfidenzintervals die Grenze von 37% nicht schneidet, d.h. auf diesen Endpunkt bezogen
ist Doxycyclin nicht unterlegen (Differenz: 18,6% [90% KI 11,1% - 26,1%]). Der Anteil der
Patienten*Innen, bei denen nach 6 Wochen ein Behandlungserfolg eingetreten ist, lag bei
Doxycylin (200 mg / Tag) bei 74,1% und bei Prednisolon (0,5 mg / Tag pro kg Körpergewicht)
bei 91,1%. Die Analyse der Patienten*Innen, die durchgängig mit Doxcyclin bzw. Prednisolon
behandelt wurden und keinerlei Anpassung oder Wechsel im Rahmen der „pragmatischen“
Studie erfuhren, zeigte jedoch bzgl. der Wirksamkeit nach 6 Wochen ein Schneiden des
90%igen Konfidenzintervals der oberen Grenze von 37% (Doxycyclin:
53,6%; Prednisolon 85,4%; Differenz: 31,8% [90% KI 22,5% - 41,2 %]). (Williams et al.,
2017) Das Verzerrungsrisiko wurde als „niedrig“ (aufgrund der Verblindung) bis
„unklar“ (Umgang mit bzw. Menge an fehlenden Daten) eingestuft.
Studien zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Dosierungen liegen nicht vor. In
Anlehnung an den Blister Trial, kann eine Dosierung von 200 mg / Tag empfohlen werden.
(Williams et al., 2017) Bei anderen inflammatorischen Hauterkrankungen werden auch mit
bereits mit deutlich niedrigeren Dosierungen in u.a. retardierter Freisetzung therapeutische
12Erfolge erzielt. (AWMF-S2k-Leitlinie, 2010, AWMF-S1-Leitlinie, 2013) Für das bullöse
Pemphigoid fehlen aber entsprechende Daten.
Vorteile bringt Doxycylin in Hinblick auf Sicherheit und Verträglichkeit. Dies ist insbesondere
für diese Patientengruppe mit in der Regel hohem Alter von großer Bedeutung. Im Blister
Trial zeigte sich, dass es nach 52 Wochen einen Unterschied zwischen Prednisolon und
Doxycyclin im Anteil der Patienten*Innen gab, die „irgendein unerwünschtes
Ereigniss“ erfuhren (Differenz: 9,5% [95% KI 1,8% - 17,2%]). Dieser Unterschied wird sogar
noch deutlicher, betrachtet man nur unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3,4
und 5 (Differenz: 19,0% [95% KI 7.9% - 30.1%] Rohdaten, Doxycyclin: 18,2% und
Prednisolon: 36,3%). Das Verzerrungsrisiko wurde als unklar (Umgang mit/fehlenden Daten)
bis hoch (Endpunkterhebung nicht verblindet) eingestuft. (Williams et al., 2017)
Einen wesentlichen Unterschied in den erhobenen Daten zur Lebensqualität nach 52
Wochen gibt es nicht (Differenz: 1.80 [95% KI -2.58 bis – 1.01]). Obwohl das
Konfidenzinterval die Null nicht enthält, ist trotzt des statistischen Unterschiedes nicht von
einer klinischen Relevanz auszugehen ( Dermatology Life Quality Index (DLQI) „minimally
clinically important difference“ nicht erreicht entsprechend Basra et al. (Basra et al., 2015)).
Das Verzerrungsrisiko wurde als „unklar“ (Umgang mit/fehlenden Daten) bis
„hoch“ (Endpunkterhebung nicht verblindet) eingestuft. (Williams et al., 2017)
Bzgl. des Spektrums der unerwünschten Wirkungen und Arzneimitterlinteraktionen bei der
Therapie des bullösen Pemphigoids mit Doxycyclin können basierend auf der
eingeschlossenen Studie keine Angaben gemacht werden, da die unerwünschten
Wirkungen nur in gradierter Schwere erfasst wurden und keine Aussagen zur Art der
unerwünschtern Arzneimittelwirkung erfolgte. Ebenso wird nicht berichtet, ob die
unerwünschten Wirkungen eher zu Beginn oder gleichmäßig im zeitlichen Verlauf auftraten.
(Williams et al., 2017)
Eine klare Empfehlung zur erforderlichen Therapiedauer kann nicht gegeben werden.
Entsprechend des langwierigen Verlaufs des bullösen Pemphigoids wurde die Behandlung
im Blister Trial bis zu 52 Wochen fortgeführt. Die Therapiedauer ist je nach
Krankheitsaktivität und bei klinischer Remission ggf. unter Berücksichtigung des Titers der
Antikörper gegen BP 180 festzulegen.
Die besonders lange Dauer der Einnahme ist bei der Therapie des bullösen Pemphigoids zu
beachten. Es existieren nur wenige Studien zur Therapie mit Doxycyclin über Zeiträume von
mehr als 3 Monaten, die weitere Rückschlüsse auf das Sicherheitsprofil von Docycylin in der
Langzeitanwendung zuließen. Keijmel et al. behandelten Patienten*Innen mit Q Fever
Fatigue Symptomen über 24 Wochen mit 200 mg Doxycyxlin (52 Patienten) versus Placebo
(52 Patienten). Es zeigten sich bei 98% der Patienten unter Doxycyclin und bei
87% der Patienten mit Placebo „any adverse“ advents. Die häufigsten unerwünschten
Wirkungen betrafen den Gastrointestinaltrack (60% unter Doxycyclin und 52% unter
Placebo). Therapieabbrüche wegen Doxycycin betrafen 4 Patienten*Innen gegenüber 0
Patienten*Innen unter Placebo. (Keijmel et al., 2017)
13Im Rahmen der weltweiten Bemühungen um die Reduktion des Einsatzes von Antibiotika
ist die Gefahr einer Resistenzentwicklung zu betrachten. In Anbetracht der Vielzahl der
Indikationen, bei denen Doxycyclin eingesetzt wird, inbesondere auch bei deutlich
häufigeren Erkrankungen mit wesentlich geringer Schwere (z.B. Akne vulgaris) (AWMF-
S2k-Leitlinie, 2010) und ohne kranhkeitsbezogene Mortalität, kann insbesondere auch in
Hinblick auf die niedrige zu erwartende Fallzahl eine eventuelle Resistenzentwicklung als
nicht populationsrelevant erachet werden.
Trotzt aller zu beachtenden methodischen Einschränkungen kann sowohl im indirekten
Vergleich zu den Ansprechraten der anderen Therapieoptionen als auch unter
Berücksichtigung der Ergebnisse der „Blister Studie“ von einer Wirksamkeit von Doxycyclin
beim bullösen Pemphigoid ausgegangen werden. Das Sicherheitsprofil ist in der
Langzeittherapie inbesondere in Hinblick auf schwere unerwünschte Wirkungen besser als
das von Prednisolon. Beim Vergleich zu systemischem Prednisolon ist hervorzuheben, dass
sich in klinischen Studien bereits mit topischen Glukokortikoiden sehr gute Therapieerfolge
erzielen ließen, bei deutlich besserem Sicherheitsprofil. (Joly et al., 2002) Allerdings
beeinträchtigt die eingeschränkte Praktikabilität und die teilweise ungenügende
Patientenadherence die Wirksamkeit der topischen Therapie im „Real Life Setting“ oftmals
erheblich.
Zusammenfassend kann bei ungenügendem Ansprechen auf eine topische Therapie,
inbesondere bei mittelschweren Formen eines bullösen Pemphigoids und vorallem bei
Patienten*Innen mit ausgeprägter Komorbität, Doxycyclin als Therapieoption empfohlen
werden. Bei schweren Formen eines bullösen Pemphigoids kann Doxycyclin vorallem als
Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden.
12. Fazit
Die Behandlung des bullösen Pemphigoids mit Doxycyclin ist im Hinblick auf
Sicherheit und Verträglichkeit gerechtfertigt.
Insbesondere unter Berücksichtigung der betroffenen Patienten mit in der Regel
hohem Alter und vermindertem Allgemeinzustand ist das verglichen mit dem
systemisch angewandten Prednisolon bessere Sicherheitsprofil von Doxycyclin von
hoher Bedeutung. Zwar werden auch mit topischen Glucokortikoiden sehr gute
Therapieerfolge erzielt bei einem deutlich besseren Sicherheitsprofil als bei
systemisch angewandten Prednisolon, jedoch ist, einerseits die durch die schwere der
Erkrankung limitierte Anwendung (keine schweren Fälle) anderrerseits die mangelnde
Alltagstauglichkeit der mehrmals täglich erforderlichen Ganzkörperanwendung zu
erwähnen
Selbst bei einem ausgeprägten Krankheitsbild kann die Therapie mit Doxycyclin
begonnen werden. Abhängig vom Krankheitsverlauf oder Schwere der Erkrankung ist
zu entscheiden, ob außerdem eine Kombination mit zugelassenen Wirkstoffen
erforderlich ist.
1413. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
13.1 Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-label-Indikation)
Doxycyclin zur Behandlung des Bullösen Pemphigoids
13.2 Behandlungsziel
Unterdrückung der Blasenbildung bzw. Heilung
13.3 Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet
zugelassen?
Topische bzw. systemische Glukokortikoide (Prednisolon, Prednison und
Natriummethylprednisolon-21-Succinat, Azathioprin, Dapson (siehe Punkt 4)
13.4 Spezielle Patientengruppe ((z.B. vorbehandelt - nicht vorbehandelt)
und Voraussetzungen der Anwendung (z.B. guter Allgemeinzustand))
Die Behandlung mit Doxycyclin sollte bei älteren oder und Patienten mit
reduziertem Allgemeinzustand in Erwägung gezogen werden, bei denen
durch eine Therapie mit Prednisolon oder Azathioprin eine weitere
Verschlechterung des Allgemeinzustandes zu erwarten ist.
13.5 Patienten, die nicht behandelt werden sollen
Es sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Doxycyclin zur
Behandlung des Bullösen Pemphigoids keine über die in der gültigen
Fachinformation hinausgehenden unerwünschten Wirkungen bekannt.
13.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie)
200 mg Doxycyclin / Tag
Abhängig vom Krankheitsverlauf oder der Schwere der Erkrankung ist zu
entscheiden, ob außerdem eine Kombination mit zugelassenen Wirkstoffen,
z.B. mit Prednisol, lokal oder systemisch, Azathioprin oder Dapson erforderlich
ist.
13.7 Behandlungsdauer
Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis zum sistieren der
Blasenneubildung.
13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Wenn die Blasenneubildung nicht gestoppt wird oder, wenn schwere
unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, ist zeitnah über die
Weiterbehandlung zu entscheiden.
13.9 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelas-
sene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind.
Keine
13.10 Weitere Besonderheiten
keine
14. Bemerkungen
keine
1515. Literaturverzeichnis
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PMID: 29115227]. Lancet, 389, 1630-1638.
18Anhang 1: Suchstrategien
1. Ovid MEDLINE(R) and Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-
Indexed Citations and Daily 1946 to January 24, 2019
Die Suche am 25/01/2019 ergab 40 Treffer.
1. Pemphigoid, Bullous.mp. or exp Pemphigoid, Bullous/
2. bullous pemphigoid.tw.
3. Bull#?sen Pemphigoids.tw.
4. 1 or 2 or 3
5. Doxycycline.mp. or exp DOXYCYCLINE/
6. doxycyclin.tw.
7. 5 or 6
8. 4 and 7
2. Ovid Embase Classic + Embase 1974 to 2019 January 24
Die Suche am 25/01/2019 ergab 132 Treffer.
1. Pemphigoid, Bullous.mp. or exp bullous pemphigoid/
2. Bull#?sen Pemphigoids.tw.
3. Doxycycline.mp. or exp doxycycline/
4. doxycyclin.tw.
5. 1 or 2
6. 3 or 4
7. 5 and 6
3. Cochrane Clinical Trials Register (über Cochrane Library, Wiley)
CENTRAL Date Run: Die Suche am 25/01/2019 ergab 15 Treffer, davon 12 Trials
und 3 Reviews. Letzte wurden nicht exportiert.
ID Search Hits
#1 MeSH descriptor: [Pemphigoid, Bullous] explode all trees 33
#2 bullous pemphigoid 83
#3 MeSH descriptor: [Doxycycline] explode all trees 968
#4 Doxycycline 1840
#5 doxycyclin 107
#6 #1 OR #2 83
#7 #3 OR #4 OR #5 1852
#8 #6 AND #7 15
19Anhang 2 - Extraktions- und Bewertingsbögen BLISTER Studie
Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung
Stand der 26.03.2019
Bearbeitung
1 Quelle 1. Chalmers JR, Wojnarowska F, Kirtschig G, Mason J, Childs M, Whitham D,
et al. A randomised controlled trial to compare the safety, effectiveness and
cost-effectiveness of doxycycline (200 mg/day) with that of oral prednisolone
(0.5 mg/kg/day) for initial treatment of bullous pemphigoid: the Bullous
Pemphigoid Steroids and Tetracyclines (BLISTER) trial. Health Technology
Assessment (Winchester, England) 2017;21(10):1-90.
2. Williams HC, Wojnarowska F, Kirtschig G, Mason J, Godec TR, Schmidt E,
et al. Doxycycline versus prednisolone as an initial treatment strategy for
bullous pemphigoid: a pragmatic, non-inferiority, randomised controlled trial.
The Lancet 2017;389(10079):1630-1638.
3. Chalmers JR, Wojnarowska F, Kirtschig G, Nunn AJ, Bratton DJ, Mason J,
et al. A randomized controlled trial to compare the safety and effectiveness
of doxycycline (200 mg daily) with oral prednisolone (0.5 mg kg-
1 daily) for initial treatment of bullous pemphigoid: A protocol for the
Bullous Pemphigoid Steroids and Tetracyclines (BLISTER) Trial. British
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4. University of Nottingham - Centre of Evidence Based Dermatology.
BLISTER Study - UK Protocol V4.0 2011 [25.03.2019]. Available from:
https://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/documents/researchdoc
s/blister-uk-protocol.pdf.
5. University of Nottingham - Centre of Evidence Based Dermatology.
BLISTER Study - Statistical Analysis Plan v1.0 2012 [25.03.2019]. Available
from:
https://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/documents/researchdoc
s/blister-statistical-analysis-plan.pdf.
2 Studientyp vom „a pragmatic, non-inferiority, randomised controlled trial“ S.1630
Autor bezeichnet (Williams et al., 2017)
als
3 Studientyp nach - Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung
Durchsicht - Studie mit Aktivkontrolle
-
4 Formale □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit
Evidenzkriterien hohem Risiko von Bias
gemäß SIGN
5 Bezugsrahmen - Studien zeigen, dass die Behandlung des bullösen Pemphigoids mit
topischen Kortikosteroiden zwar wirksam ist, allerdings aufgrund der
topischen Darreichungsform eher unpraktisch in der Anwendung bei
älteren Patienten,
- Antibiotika (Tetracycline) werden in der Praxis häufiger verwendet,
jedoch zeigt ein Update des Cochrane Reviews, dass es an Evidenz
mangelt - berichten Chalmers et al. (Chalmers et al., 2017)
- Vermutlich ist die Behandlung mit Tetracyclinen nicht wirksamer,
jedoch sind diese möglicherweise langfristig sicherer (Chalmers et al.,
2017)
- Diese Studie wurden vom National Institute for Health Research
(NIHR) Health Technology Assessment Programme gefördert.
20Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung
- Der HTA Bericht wurde von Chalmers et al „ under the terms of a
commissioning contract issued by the Secretary of State for
Health.“ erstellt.
- Es gibt keine Hinweise auf relevante Interessenskonflikte.
6 Indikation bullöses Pemphigoid
7 Primäre Evaluation der Nichtunterlegenheit, Sicherheit und Kosteneffektivität
Fragestellung / einer Initialbehandlung des bullösem Pemphigoids mit Doxycyclin per os
primäre oder mit Prednisolon.
Zielsetzung(en) („To evaluate the effectiveness, safety and cost-effectiveness of a
strategy of initiating BP treatment with oral doxycycline or oral
prednisolone.“ S. vii, (Chalmers et al., 2017))
8 Relevante Ein- Einschlußkriterien:
und Ausschluss- - Patienten*Innen mit bullösem Pemphigoid; mit mindestens 3 Blasen >=
kriterien 5 mm, 1 Woche vor dem Screening; entweder positive direkte oder
indirekte Immunofluorescence; und/oder „complete component 3 at
epidermal basement Membrane zone required“
- Systemtherapeutika-naive
Ausschlußkriterien u.a.:
- vorrangig vernarbendes Schleimhautpemphigoid
- Einnahme von Prednisolon per os oder Doxycyclin innerhalb der letzten
12 Wochen
- Impfung mit Lebendimpfstoff in den letzten 3 Monaten
- häufige oder langfristige Einnahme von Kortikosteroiden per os
9 Prüfintervention Doxycyclin 200mg/Tag per os; einmal täglich für mind.6 Wochen, danach
waren eine Modifikation der Dosis oder ein Therapiewechsel möglich,
Gesamtdauer 52 Wochen
(Notfallmedikation: bis zu 30/g Woche topische Kortikosteroide, außer
zwischen Woche 3 und 6)
10 Vergleichs- Prednisolon 0,5mg/kg/Tag per os, einmal täglich für mind.6 Wochen,
intervention danach waren eine Modifikation der Dosis oder ein Therapiewechsel
möglich; Gesamtdauer 52 Wochen
(Notfallmedikation: bis zu 30/g Woche topische Kortikosteroide, außer
zwischen Woche 3 und 6)
11 Evtl. weitere Nicht zutreffend
Behandlungs-
gruppen
12 Subgruppen - nach Baseline Schweregrad der Erkrankung
13 Studiendesign - Parallelgruppendesign mit 2 Behandlungsarmen
- Geplante Fallzahl: 256
Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt?
- Ja (für beide primäre Endpunkte) S. 7 (Chalmers et al., 2017)
21Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung
Waren Interimanalysen geplant?
- Nein
14 Zentren Anzahl der Zentren: 54
Es ist davon auszugehen, dass die Durchführung der Studie nach
Protokoll gehandhabt wurde. Hierbei ist zu beachten, dass es sich um
eine sogenannte pragmatische Studie handelt, d.h. es sind weniger
Kriterien vorab festgelegt und das Protokoll beinhaltet z.B. die
Möglichkeit der Abweichung von der Studienmedikation. Der Fokus
richtet sich auf einer möglichst breite Verwendbarkeit (höhere externe
Validität).
15 Randomisierung Durchführung durch die Nottingham Clinical Trials Unit (NCTU);
Computer-generierter pseudorandom Code, Blockrandomisierung,
Die Randomisierungssequenz war verdeckt; web-basiertes NCTU
Randomisierungssystem; Informationen zur Gruppenzuteilung wurden
direkt an die Apotheke geschickt; das Studienpersonal hatte keinen
Zugriff (S. 6 (Chalmers et al., 2017)).
16 Verblindung der - Patienten NICHT verblindet
Behandlung - Behandler verblindet: nein / nicht zutreffend.
- Patienten*Innen nehmen das Medikament selbstständig ein; Ausgabe
der Medikation durch die Apotheke; Apotheker*Innen unverblindet
- Beurteiler zum Teil verblindet:
- verblindet bis nach der Studienvisite in Woche 6 (Endpunkterhebung:
Blasenzählung „investigator blind“), danach aufgehoben, d.h.
Endpunkterhebung unerwünschte Ereignisse nach > 6 Wochen
unverblindet
- Lebensqualität durch Patienten*Innen selbst erhoben, d.h. diese
Endpunkterhebung war unverblindet
17 Beobachtungs-
dauer - 6 Wochen für den 1. Primärendpunkt
- 52 Wochen für den 2. Primärendpunkt
- Studienvisite an Woche 0, 3, 6, 13, 26, 39 und 52
Laufzeit: 01/10/2008 – 30/09/2013 (Ende Rekruitierung)
(Quelle: http://www.isrctn.com/ISRCTN13704604)
22Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung
18 Primäre
Zielkriterien Nichtunterlegenheitsvergleich:
1.1 Anteil der Patienten, bei denen nach 6 Wochen ein
Behandlungserfolg eingetreten ist, definiert als das Vorhandensein
von 3 oder weniger Blasen (Modifikation der Behandlung möglich).
Überlegenheitsvergleich:
1.2 Anteil der Patienten, bei denen nach 52 Wochen unerwünschte
Ereignisse (Grad 3, 4, 5[schwer, lebensbedrohlich, tödlich])
aufgetreten sind, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv in
Beziehung zur Behandlung stehen (modifizierte Version des CTCAE
v3.0).
Kommentar zu patientennahen Zielkriterien:
- Wirksamkeit, Sicherheit sowie Lebensqualität wurden an mehreren
Zeitpunkten erhoben – dies erscheint angebracht. Core Outcomes
Sets oder ähnliches existieren für diese Erkrankung nicht.
- Anzumerken ist, dass der Dermatology Life Quality Index zu
Erhebung der Lebensqualität zwar ein anerkanntes
Standardinstrument ist, aber mit einigen Einschränkungen zu
betrachten ist, u.a. dass die Daten zur Entwicklung zu einem großen
Teil von Psoriasispatienten*Innen stammen.
- Zudem wurde eine deutliche Verbesserung, nicht aber die komplette
Abheilung als Endpunkt gewählt.
Kommentar zu Instrumenten und die Erfassung der Zielkriterien:
- Die Erfassung der Krankheitsaktivität wurde standardisiert festgelegt.
Die Anzahl der Blasen wurde erhoben, und es wurde die Definition
einer Blase vorab festgelegt (>= 5mm, mit Flüssigkeit gefüllt oder
wenn geöffnet, mit „flexibel roof over dry base“).
- Die Erfassung der unerwünschten Ereignisse erfolgte anhand der
Standarddefinitionen des CTCAE v3.0 (modifiziert)
- Die primären Endpunkte wurden durch Prüfärzte*Innen erhoben.
- Unerwünschte Ereignisse Grad 5 wurden durch unabhängigen
Adjudikator evaluiert
- Die Lebensqualität wurde von Patienten*Innen selbst anhand des
validierten Fragebogens „Dermatology Life Quality Index“ erhoben.
19 Sekundäre Auswahl:
Zielkriterien
Nichtunterlegenheitsvergleich:
2.1 Anteil der Patienten, bei denen nach 6 Wochen ein
Behandlungserfolg eingetreten ist (Vorhandensein von 3 oder
weniger Blasen und keine Modifikation der Behandlung).
Überlegenheitsvergleich
23Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung
2.2 Anteil der Patienten, bei denen nach 52 Wochen unerwünschte
Ereignisse jeglicher Art aufgetreten sind, die möglicherweise,
wahrscheinlich oder definitiv in Beziehung zur Behandlung stehen
2.3 Veränderung der Lebensqualität anhand des Dermatology Life
Quality Index nach 6 und nach 52 Wochen. Es wurde das
Ausmaß der Beeinträchtigung der Lebensqualität aufgrund der
Hautprobleme erfasst. (10 Fragen, Gesamtscore 0 -30, 30
repräsentiert die maximale Einschränkung)
Weitere Zielkriterien: a) proportion of patients with further BP episode
during study, b) cost-effectivenss (National Health Service perspective),
c) combined endpoint of efficacy at 6 weeks and safety at 52 weeks, d)
proportion of patients blister-free at 6 weeks, e) treatment success at 3
weeks, f)mortality, g)use of corticosteroids at 52 weeks
20 Statistische
Methoden für die Nichtunterlegenheitsvergleich:
Analyse der Zu 1.1: Die Differenz im Anteil der Patienten wurde berechnet. Als obere
primären Nichtunterlegenheitsgrenze wurde ein 37 %iger Unterschied im Anteil der
Endpunkte erfolgreich behandelten Patienten*Innen festgelegt. Ein Konfidenzinterval
von 90 %ige wurde gewählt, d.h. die obere Grenze dieses
Konfidenzintervals dürfte die 37% Grenze nicht schneiden, um eine
Nichtunterlegenheit zu belegen.
Überlegenheitsvergleich
Zu 1.2: Die Differenz im Anteil der Patienten wurde berechnet. Das
95 %ige Konfidenzinterval darf die Null nicht enthalten, weder basierend
auf der modifizierten Intention-to-treat Auswertung noch der per protocol
Auswertung, um eine Überlegenheit nachweisen zu können.
Es wurden entsprechende Regressionsmodelle verwendet (adjusted
binomial regressions).
Die Datenimputation wurden nach MAR und MCAR Annahmen
durchgeführt (nur bei Wirksamkeit).
21 Fallzahlplanung Erreichte Fallzahl
256
Wurde die Studie vorzeitig beendet? (Gründe)
Nein
24Sie können auch lesen
