Pulmonale Infek-onen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien - Therapieop-onen - ein Paradigmenwechsel - Holger Flick
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LKH-UNIV. KLINIKUM GRAZ
PIONEERING MINDS
Pulmonale Infek-onen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien
- Therapieop-onen – ein Paradigmenwechsel -
Holger Flick
Giftiger Live-Stream der ÖGIT, 04.11.2021
Holger Flick, Klinischen Abteilung für Lungenkrankheiten, Medizinische Universität Graz, Spezialambulanz für seltene Lungenerkrankungen und
pulmonale InfekDonen, LKH/MUGraz, ÖGP-Arbeitskreis für pulmonale InfekDonen, holger.flick@medunigraz.at
Conflict of Interest
Actavis (Colis@n), Astellas, AOP (Tadim), AstraZeneca (CeFazidim-Avibactam, Fluenz, Symbicort,
Oxis, Pulmicort, Fasenra, Bricanyl, Daxas, Bretaris, Duaklir), Bayer (Avelox, Ciprofloxacin),
Boehringer Ingelheim (Spiriva, Spiolto, Nintedanib), BMS (Ipilimumab), Celles@s (IGRA), Chiesi
(Prolas@n), GSK (Relvar), INSMED (liposmales Amikacin), Janssen (Selexipag), Johnson-Johnson
(Macitentan), MSD (Isentress, Cubicin), Novar@s (Xolair), Oxford Immunotec (IGRA), Pfizer
(Prevenar13, Unasyn, Zithromax, Isavuconazol), Roche (Pirfenidon, Rituximab, Mycophenolat,
Tocilizumab), Sandoz (viele beta-Laktam-An@bio@ka)
Holger Flick
Klinischen Abteilung für Lungenkrankheiten, Medizinische Universität Graz
Spezialambulanz für seltene Lungenerkrankungen und pulmonale InfekDonen, LKH/MUGraz
ÖGP-Arbeitskreis für pulmonale InfekDonen
holger.flick@medunigraz.at
Therapie der pNTM
Therapie der pNTM
Internationa le Zeitschrift f ür ärztliche For tbildung Nr. 11 / Ju n i 2 021
Experten-Statement
Management nicht tuberkulöser Lungenerkrankungen,
verursacht durch den Mycobacterium avium-Komplex,
in der klinischen Praxis
VORSITZ:
PRIM. PRIV.DOZ. DR. BERND LAMPRECHT, LINZ
TEILNEHMER:
PRIM. UNIV.PROF. DR. ERNST EBER, GRAZ; OÄ DR. NATALIE FIRLEI-FLEISCHMANN, SALZBURG;
OA DR. HOLGER FLICK, GRAZ; PRIM. PRIV.DOZ. DR. GEORG-CHRISTIAN FUNK, WIEN;
UNIV.PROF. DR. ROBERT KRAUSE, DTMP, FECMM, GRAZ; OA DR. MICHAEL MEILINGER, WIEN;
OÄ DR. SABINE RENNER, WIEN; OA DR. HELMUT SALZER, LINZ; UNIV.PROF. DR. FLORIAN
THALHAMMER, WIEN; UNIV.PROF. DR. GÜNTER WEISS, INNSBRUCK
ISSN 1726-0027
Experten-Statement
Therapie der pNTM Kwon YS, Koh WJ, Daley CL. Treatment of Mycobacterium avium Complex Pulmonary Disease. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019 Jan;82(1):15-26. doi: 10.4046/trd.2018.0060. PMID: 30574687; PMCID: PMC6304322.
Nebenwirkungen der Therapie, die Lungenfunktion, Ziels ist u. a. abhängig vom jeweiligen Risikoprofil
Tabelle 3
Mögliche Therapieziele bei pNTM
Mögliche Therapieziele bei NTM-Lungenerkrankungen
Therapieziel Definition
Heilung Vorliegen sowohl einer mikrobiologischen als auch einer klinischen Heilung nach Ab-
schluss der antimikrobiellen Therapie
Klinische Heilung Aufrechterhalten der Patienten-berichteten und/oder objektiven Verbesserung der
Symptome durch die antimikrobielle Therapie zumindest bis zum Ende der Behand-
lung, wenn keine Kultur vorliegt, um die Kulturkonversion oder mikrobiologische Hei-
lung nachzuweisen
Kulturkonversion Zumindest drei konsekutive negative mykobakterielle Kulturen aus respiratorischen
Proben, die mit zumindest vier Wochen Abstand gewonnen wurden (der Zeitpunkt
der ersten negativen Kultur entspricht in diesem Fall dem Zeitpunkt der Kultur-
konversion)
Vorliegen mehrerer konsekutiver negativer und keiner positiven Kulturen mit der ursäch-
Mikrobiologische
lichen Spezies aus respiratorischen Proben nach Kulturkonversion und bis zum Ende der
Heilung
antimikrobiellen Therapie.
van Ingen et al., 2018
van Ingen J, Aksamit T, Andrejak C, et al. Treatment outcome definitions in nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an
NTM-NET consensus statement. Eur Respir J 2018; 51: 1800170 [https://doi.org/10.1183/13993003.00170-2018].
Tabelle 5
An4bio4ka-Dosierungen bei der Therapie pNTM
Antibiotika-Dosierungen bei der Therapie nicht tuberkulöser Mykobakterien
Medikament tägliche Dosierung Dosierung 3-mal/Woche Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz
orale Medikamente
Azithromycin 1-mal 250–500 mg 1-mal 500 mg N/A N/A
Ciprofloxacin 250–500 mg (Dosisintervall
2-mal 500–750 mg N/A N/A
abhängig von der CrCl)
Clarithromycin Dosisreduktion um 50 %,
2-mal 500 mg 2-mal 500 mg N/A
falls CrCl < 30 ml/min
Clofazimina Vorsicht bei schwerer
1-mal 100–200 mg N/A N/A
Leberinsuffizienz
Doxycyclin 1-mal 200 mg N/A N/A N/A
Ethambutol verlängertes Dosisintervall
1-mal 15 mg/kg
1-mal 25 mg/kg N/A (d. h. 15–25 mg/kg, 3-mal pro
pro Tagb
Woche)
Isoniazid Vorsicht bei schwerer
5 mg/kg bis zu 300 mg N/A N/A
Leberinsuffizienz
Linezolid 1–2-mal 600 mgc N/A N/A N/A
Moxifloxacin 1-mal 400 mg N/A N/A N/A
Rifabutin
1-mal 150–300 mg (150 mg Dosisreduktion um 50 %,
1-mal 300 mg Vorsicht
pro Tag mit Clarithromycin) falls CrCl < 30 ml/min
Rifampicin 10 mg/kg (450 mg oder
1-mal 600 mg Vorsicht N/A
600 mg) pro Tag
Trimethoprim/ Dosisreduktion um 50 %,
2-mal 800 mg/160 mg N/A Vorsicht
Sulfamethoxazol falls CrCl < 15–30 ml/min
parenterale Therapie
Modifiziert nach Wagner D, Lange C. Lungenerkrankung durch nicht-tuberkulö- se Mykobakterien 9 /ESCMID
– Die neue ATS /ERS
Amikacin (i. v.) Dosisreduktion oder ver-
1-mal 10–15 mg/kg pro Tag , 1-mal 15–25 mg/kg pro Tag ,
d d
/IDSA - Leitlinie. Dtschangepasst
angepasst an die Bestim-
Med Wochenschr
an die Bestim-
2020;145(16):1145-1151
N/A
längertes Dosierungsintervall
(d. h. 15 mg/kg, 2–3-mal
mung des Serumspiegelse mung des Serumspiegelse
pro Woche)
Cefoxitin (i. v.) 2–3-mal 2–4 g pro Tag
Dosisreduktion oder ver-
(maximale tägliche Dosis N/A N/A
längertes Dosierungsintervall
ist 12 g/Tag)
Linezolid 1–2-mal 600 mg N/A N/A N/A
Moxifloxacin 1-mal 400 mg N/A N/A N/A
Rifabutin
1-mal 150–300 mg (150 mg Dosisreduktion um 50 %,
1-mal 300 mg Vorsicht
pro Tag mit Clarithromycin) falls CrCl < 30 ml/min
Tabelle 5
Antibiotika-Dosierungen bei der Therapie pNTM
Rifampicin 10 mg/kg (450 mg oder
1-mal 600 mg Vorsicht N/A
Antibiotika-Dosierungen
600 mg) pro Tag bei der Therapie nicht tuberkulöser Mykobakterien
Trimethoprim/ Dosisreduktion um 50 %,
2-mal 800 mg/160 mg N/A Vorsicht
Medikament
Sulfamethoxazol tägliche Dosierung Dosierung 3-mal/Woche Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz
falls CrCl < 15–30 ml/min
parenterale Therapie
orale Medikamente 9
Amikacin (i. v.)
Azithromycin 1-mal 10–15
250–500 mg pro Tagd, 1-mal 15–25
500 mgmg/kg pro Tagd, N/A Dosisreduktion
N/A oder ver-
1-mal mg/kg 1-mal
längertes Dosierungsintervall
Ciprofloxacin angepasst an die Bestim- angepasst an die Bestim- N/A 250–500 mg (Dosisintervall
2-mal 500–750 mg N/A des Serumspiegelse N/A (d. h. 15 mg/kg, 2–3-mal
mung des Serumspiegels e
mung abhängig von der CrCl)
pro Woche)
Clarithromycin
Cefoxitin (i. v.) 2–3-mal 2–4 g pro Tag Dosisreduktion um 50 %,
2-mal 500 mg 2-mal 500 mg N/A Dosisreduktion oder ver-
(maximale tägliche Dosis N/A N/A falls CrCl < 30 ml/min
längertes Dosierungsintervall
Clofazimina ist 12 g/Tag) Vorsicht bei schwerer
1-mal 100–200 mg N/A N/A
Imipenem (i. v.) 3-mal 1.000 mg Leberinsuffizienz Dosisreduktion oder ver-
N/A N/A
Doxycyclin (alternativ
1-mal 200 mg4-mal 500 mg) N/A N/A längertes
N/A Dosierungsintervall
Streptomycin
Ethambutol Dosisreduktion oder verlän-
verlängertes Dosisintervall
1-mal
1-mal 10–15 mg/kg pro Tag,
15 mg/kg 1-mal 15–25 mg/kg pro Tag,
(i. v. oder i. m.) 1-mal 25 mg/kg N/A gertes Dosierungsintervall
(d. h. 15–25 mg/kg, 3-mal pro
angepasst
pro Tagb an die Bestim- angepasst an die Bestim- N/A
(d. h. 15 mg/kg, 2–3-mal pro
Woche)
mung des Serumspiegels mung des Serumspiegels
Woche)
Isoniazid Vorsicht bei schwerer
Tigecyclin (i. v.) 5 mg/kg bis zu 300 mg N/A 1–2-mal 25 mg pro Tag bei N/A
1-mal 100 mgc N/A Leberinsuffizienz N/A
schwerer Leberinsuffizienz
Linezolid 1–2-mal 600 mgc N/A N/A N/A
Inhalation
Moxifloxacin 1-mal 400 mg N/A N/A N/A
Amikacin,
Rifabutin liposomale 590 mg pro Tag N/A N/A N/A
inhalierte Suspension 1-mal 150–300 mg (150 mg 1-mal 300 mg Vorsicht
Dosisreduktion um 50 %,
pro Tag mit Clarithromycin) falls CrCl < 30 ml/min
Amikacin, paren-
250–500 mg pro Tag N/A N/A N/A
terale Zubereitung
Rifampicin 10 mg/kg (450 mg oder
1-mal 600 mg Vorsicht N/A
600 mg) pro Tag
N/A: keine Angaben; CrCl: Kreatininclearance.
Trimethoprim/ Dosisreduktion um 50 %,
a
Clofazimin ist nicht in allen
2-malLändern verfügbar.
800 mg/160 mg N/A Vorsicht
Sulfamethoxazol falls CrCl < 15–30 ml/min
b
Wegen möglicher Retrobulbärneuritis regelmäßige Augenarztkontrollen notwendig.
c
Die meisten Experten empfehlen, Linezolid und Tigecyclin aufgrund hoher Nebenwirkungsraten, die mit einer 2-mal täglichen Dosierung verbunden sind,
parenterale Therapie
9 /ESCMID
Modifiziert nach Wagner D, Lange C. Lungenerkrankung durch nicht-tuberkulö- se Mykobakterien – Die neue ATS /ERS
1-mal täglich zu dosieren. Bei Linezolid gibt es hierzu jedoch auch differente Daten bei der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose.
d Amikacin (i. v.) Dosisreduktion oder ver-
Die Verwendung des jeweiligen Amikacin-Regimes
1-mal 10–15 mg/kg pro Tagüber
d einen Zeitraum von 15 Wochen
, 1-mal 15–25 mg/kg pro Tagd, war mit einer permanenten Ototoxizität bei ungefähr einem
/IDSA - Leitlinie. Dtsch Med Wochenschr 2020;145(16):1145-1151
Drittel der Patienten verbunden,
angepasstwobei
an das
dieRisiko mit höherem
Bestim- Alter an
angepasst unddie
derBestim-
kumulativenN/A längertes
Dosis assoziiert war. Aufgrund der Dosierungsintervall
hohen Rate an Ototoxizi-
tät sollten Vor- und Nachteile in Bezug auf das Therapieziel abgewogen werden. Die Therapeuten sollten niedrigere (d. h.
Dosierungen 15 mg/kg,
erwägen 2–3-mal
und eher eine
mung des Serumspiegels e
mung des Serumspiegels e
intermittierende Therapie etablieren, wenn eine längerfristige Behandlung geplant ist. pro Woche)
e
Amikacin-Serumspiegelbestimmung:
Cefoxitin (i. v.) 2–3-mal 2–4 Talspiegel
g pro Tag< 5 mg/l, Spitzenspiegel bei täglicher Dosierung 35–45 µg/ml, Spitzenspiegel bei intermittierender Dosie-
Dosisreduktion oder ver-
rung 65–80 µg/ml. (maximale tägliche Dosis N/A N/A
längertes Dosierungsintervall
ist 12 g/Tag)
modifiziert nach Wagner & Lange, 2020
Empfohlenes Behandlungsregime für pMAC Infek4onen
Azithromycin+Rifampicin+Ethambutol
bis 12 Monate nach Sputum-Konversion
For patients with cavitary or advanced/severe bronchiectatic or macrolide-resistant MAC pulmonary disease, we suggest that
parenteral amikacin or streptomycin be included in the initial treatment regimen.
Floto RA et al. US CysYc Fibrosis FoundaYon and European CysYc Fibrosis Society consensus recommendaYons for the management of non-tuberculous mycobacteria
in individuals with cysYc fibrosis. Thorax 2016;71:i1–i22.
Empfohlenes Behandlungsregime für pMAC-Infek4onen
(je 12 Monate nach Sputum-Konversion)
kavernös, extensive
disease oder
Makrolid-Resistenz
Modifiziert nach Daley CL et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA
clinical prac^ce guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020].Empfohlenes Behandlungsregime für pulmonale M. kansasii Infek4onen
Azithromycin oder Isoniazid+Rifampicin+Ethambutol
bis 12 Monate nach Sputum-Konversion
Floto RA et al. US CysYc Fibrosis FoundaYon and European CysYc Fibrosis Society consensus recommendaYons for the management of non-tuberculous mycobacteria
in individuals with cysYc fibrosis. Thorax 2016;71:i1–i22.Empfohlenes Behandlungsregime für pulmonale M. xenopi Infek4onen
Azithromycin oder Moxifloxacin+Rifampicin+Ethambutol
mindestens 12 Monate nach Sputum-Konversion
Floto RA et al. US CysYc Fibrosis FoundaYon and European CysYc Fibrosis Society consensus recommendaYons for the management of non-tuberculous mycobacteria
in individuals with cysYc fibrosis. Thorax 2016;71:i1–i22.Empfohlenes Behandlungsregime für pulmonale M. abscessus complex Infek4onen
mul=-drug Regime je nach Makrolid-Resistenz
bis 12 Monate nach Sputum-Konversion (the op^mum dura^on of is currently unknown)
(M. abscessus subsp. massiliense)
Daley CL et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical prac^ce
guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020].Empfohlenes Behandlungsregime für pulmonale M. abscessus complex Infek4onen
mul=-drug Regime je nach Makrolid-Resistenz
bis 12 Monate nach Sputum-Konversion (the op^mum dura^on of is currently unknown)
(M. abscessus subsp. abscessus or bole3i)
Daley CL et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical prac^ce
guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020].Empfohlenes Behandlungsregime für pulmonale M. abscessus complex Infek4onen
mul=-drug Regime je nach Makrolid-Resistenz
bis 12 Monate nach Sputum-Konversion (the op^mum dura^on of is currently unknown)
(M. abscessus subsp. abscessus or bole3i)
Daley CL et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical prac^ce
guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020].Outcome von pNTM-Behandlungen
MAC MAC M. kansasii M. abscessus M. abscessus
(macrolide (macrolide abscessus massiliense
sensibel) resistant)
Culture 41-95% 5-36% 96% 34-41% 54-70%
conversion
Treatment 52-66% 15% 80-100% - -
success
Daley CL et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical prac^ce
guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020]; Moon SM et al. Clinical
Characteris^cs, Treatment Outcomes, and Resistance Muta^ons Associated with Macrolide-Resistant Mycobacterium avium
Complex Lung Disease. An^microb Agents Chemother. 2016 Oct 21;60(11):6758-6765.Tinnitus/vertigo
Tinnitus/vertigo Clinical monitoring
Clinical monitoring
Ethambutol
Ethambutol Ocular toxicity
Ocular toxicity Visual acuity
Visual
and
acuity
colour
anddiscrimination
colour discrim
Neuropathy
Neuropathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
IsoniazidIsoniazid HepatitisHepatitis Liver function
Liver function
tests tests
Peripheral
Peripheral
neuropathy
neuropathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
LinezolidLinezolid Peripheral
Peripheral
neuropathy
neuropathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
Optic neuritis
Optic neuritis Visual acuity
Visual
and
acuity
colour
anddiscrimination
colour discrim
Nebenwirkungen der pNTM-Behandlung
Cytopenias
Cytopenias CompleteComplete
blood count
blood count
ATS/ERS/ESCMID/IDSA
ATS/ERS/ESCMID/IDSA
GUIDELINE | C.L.GUIDELINE
DALEY ET AL.
| C.L. DALEYMoxifloxacin
ET AL.
Moxifloxacin Prolonged
Prolonged
QTc QTc ATS/ERS/ESCMID/IDSA GUIDELINE
ATS/ERS/ESCMID/IDSA
ECG (QTc)
ECG (QTc) | C.L. DALEY
GUIDELINE | C.L.ET AL.
DALE
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity Liver function
Liver function
tests tests
Tendinopathy
Tendinopathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
Trimethoprim/sulfamethoxazole
Trimethoprim/sulfamethoxazole GI upset GI upset # #
Clinical monitoring
Clinical monitoring
# #
Common
TABLE
adverse
6 Common
drug reactions
adverseand
drug
monitoring
reactions recommendations
and monitoring recommendations TABLE 6TABLE
Common adverseadverse
6 Common drug reactions and monitoring
drug reactions recommendations
and monitoring
Cytopenias recommendations
Cytopenias CompleteComplete
blood count
blood count
Hypersensitivity
Hypersensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
Drug Adverse reactionsAdverse reactions Monitoring Monitoring Drug Drug Adverse reactionsreactions
Adverse
Photosensitivity
Photosensitivity Monitoring
Monitoring
Clinical monitoring
Clinical monitoring
in Azithromycin Gastrointestinal Gastrointestinal Clinical monitoringClinical monitoring RifabutinAzithromycin
Rifabutin
Azithromycin Hepatotoxicity
Hepatotoxicity
Gastrointestinal
Gastrointestinal Liver function
Clinical Liver function
test
monitoring
Clinical test
monitoring
Tinnitus/hearing loss
Tinnitus/hearing loss Audiogram Audiogram CytopeniasCytopenias
Tinnitus/hearing loss
Tinnitus/hearing loss CompleteAudiogram
Audiogram Complete
blood count
blood count
Hepatotoxicity Hepatotoxicity Liver function testsLiver function tests Uveitis Hepatotoxicity
Uveitis
Hepatotoxicity Visualfunction
Liver acuity
Visualtests
Liver acuity tests
function
Prolonged QTc Prolonged QTc ECG (QTc) ECG (QTc) Hypersensitivity
Prolonged Hypersensitivity
QTc
Prolonged QTc Clinical
ECG monitoring
(QTc)Clinical
ECG monitoring
(QTc)
Orange discolouration
Orange discolouration
of secretions
of secretions
ycin Clarithromycin Gastrointestinal Gastrointestinal Clinical monitoringClinical monitoring Clarithromycin
Clarithromycin Gastrointestinal
Gastrointestinal Clinical monitoring
Clinical monitoring
Tinnitus/hearing loss
Tinnitus/hearing loss Audiogram Audiogram Rifampicin
Rifampicin
(rifampin)
(rifampin) Hepatotoxicity
Hepatotoxicity
Tinnitus/hearing loss
Tinnitus/hearing loss Liver function
AudiogramLiver function
test
Audiogram test
Hepatotoxicity Hepatotoxicity Liver function testsLiver function tests CytopeniasCytopenias
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity Complete
Liver Complete
blood
function
Liver count
tests blood
function count
tests
Prolonged QTc Prolonged QTc ECG (QTc) ECG (QTc) Hypersensitivity
Prolonged Hypersensitivity
QTc
Prolonged QTc Clinical
ECG monitoring
Clinical
(QTc)
ECG monitoring
(QTc)
Orange discolouration
Orange discolouration
of secretions
of secretions
e Clofazimine Tanning of skin andTanning
dry-ness
of skin and dry-ness Clinical monitoringClinical monitoring Clofazimine
Clofazimine Tanning of skin and
Tanning dry-ness
of skin and dry-ness Clinical monitoring
Clinical monitoring
Hepatotoxicity Hepatotoxicity Liver function testsLiver function tests Amikacin,
Amikacin,
streptomycin,
streptomycin,
tobramycin
tobramycin VestibularVestibular
toxicity toxicity
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity Clinical
Liver monitoring
Clinical
function
Liver monitoring
tests
function tests
Prolonged QTc Prolonged QTc ECG (QTc) ECG (QTc) Ototoxicity
Prolonged Ototoxicity
QTc
Prolonged QTc Audiograms
ECG Audiograms
(QTc)
ECG (QTc)
Nephrotoxicity
Nephrotoxicity BUN, creatinine
BUN, creatinine
e Doxycycline GI upset GI upset Clinical monitoringClinical monitoring Doxycycline
Doxycycline GI upset GI
Electrolyte upset
Electrolyte
disturbances
disturbances Clinical
Calcium,monitoring
Clinical
Calcium, monitoring
magnesium,
magnesium,
potassiumpotassium
Photosensitivity Photosensitivity Clinical monitoringClinical monitoring Photosensitivity
Photosensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
Tinnitus/vertigo Tinnitus/vertigo Clinical monitoringClinical monitoring AmikacinAmikacin
liposomeliposome
inhalation
inhalation
suspension
suspension Dysphonia Dysphonia
Tinnitus/vertigo
Tinnitus/vertigo Clinical monitoring
Clinical monitoring
Clinical monitoring
Clinical monitoring
VestibularVestibular
toxicity toxicity Clinical monitoring
Clinical monitoring
l Ethambutol Ocular toxicity Ocular toxicity Visual acuity and colour acuity and colourEthambutol
Visualdiscrimination discrimination
Ethambutol Ocular toxicity
Ocular
Ototoxicity toxicity
Ototoxicity Visual acuity and
Visual
Audiograms colour
acuity
Audiograms anddiscrimination
colour discrim
Neuropathy Neuropathy Clinical monitoringClinical monitoring Neuropathy
Neuropathy
Nephrotoxicity
Nephrotoxicity Clinical monitoring
Clinical
BUN, creatinine monitoring
BUN, creatinine
Isoniazid Hepatitis Hepatitis Liver function testsLiver function tests IsoniazidIsoniazid Cough Hepatitis
Hepatitis Cough Clinical
Liver monitoring
Clinical
function
Liver monitoring
tests
function tests
Peripheral neuropathy
Peripheral neuropathy Clinical monitoringClinical monitoring DyspneaPeripheral
PeripheralDyspnea
neuropathyneuropathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
Clinical monitoring
Clinical monitoring
Linezolid Peripheral neuropathy
Peripheral neuropathy Clinical monitoringClinical monitoring CefoxitinLinezolid
LinezolidCefoxitin Cytopenias
Cytopenias
Peripheral neuropathy
Peripheral neuropathy Complete
Clinical Complete
blood count
monitoring
Clinical blood count
monitoring
Optic neuritis Optic neuritis Visual acuity and colour
Visualdiscrimination
acuity and colour discrimination Hypersensitivity
Optic Hypersensitivity
neuritis
Optic neuritis Clinicalacuity
Visual monitoring
Clinical
and
Visual monitoring
colour
acuity anddiscrimination
colour discrim
Cytopenias Cytopenias Complete blood count
Complete blood count Imipenem Imipenem Cytopenias
Rashes Cytopenias
Rashes Complete blood count
Complete
Clinical monitoring
Clinical blood count
monitoring
n Moxifloxacin Prolonged QTc Prolonged QTc ECG (QTc) ECG (QTc) Moxifloxacin
Moxifloxacin Cytopenias
Cytopenias
Prolonged QTc
Prolonged QTc Complete
ECG Complete
(QTc) blood
ECG count
(QTc) blood count
Hepatotoxicity Hepatotoxicity Liver function testsLiver function tests Nephrotoxicity
Nephrotoxicity
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity BUN/Creatinine
Liver BUN/Creatinine
function
Liver tests
function tests
Tendinopathy Tendinopathy Clinical monitoringClinical monitoring Tendinopathy
Tendinopathy Clinical monitoring
Clinical monitoring
ContinuedCo
rim/sulfamethoxazole
Trimethoprim/sulfamethoxazole GI upset GI upset Clinical monitoringClinical monitoring Trimethoprim/sulfamethoxazole
Trimethoprim/sulfamethoxazole GI upset GI upset Clinical monitoring
Clinical monitoring
Cytopenias Cytopenias Complete blood count
Complete blood count Cytopenias
Cytopenias CompleteComplete
blood count
blood count
Hypersensitivity Hypersensitivity Clinical monitoringClinical monitoring Hypersensitivity
Hypersensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
https://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020
https://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020 34
Photosensitivity Photosensitivity Clinical monitoringClinical monitoring Photosensitivity
Photosensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
Rifabutin Hepatotoxicity Hepatotoxicity Liver function test Liver function test RifabutinRifabutin Hepatotoxicity
Hepatotoxicity Liver function
Liver test
function test
Cytopenias Cytopenias Complete blood countComplete blood count Cytopenias
Cytopenias CompleteComplete
blood count
blood count
Uveitis Uveitis Visual acuity Visual acuity Uveitis Uveitis Visual acuity
Visual acuity
Hypersensitivity Hypersensitivity Clinical monitoringClinical monitoring Hypersensitivity
Hypersensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
Orange discolouration
Orange
of secretions
discolouration of secretions Orange discolouration of secretions
Orange discolouration of secretions
Daley CL et al. Treatment
(rifampin)
Rifampicin (rifampin)Hepatotoxicity
Cytopenias ofHepatotoxicity
nontuberculous
Cytopenias mycobacterial
Complete blood count pulmonary
Liver function test Liver function test
Complete blood count
Rifampicin
disease:
(rifampin)
Rifampicin (rifampin)
an official Hepatotoxicity
ATS/ERS/ESCMID/IDSA
Hepatotoxicity
Cytopenias
Cytopenias clinical
Liver function
prac^ce
Liver test
function test
CompleteComplete
blood count
blood count
Hypersensitivity Hypersensitivity Clinical monitoringClinical monitoring Hypersensitivity
Hypersensitivity Clinical monitoring
Clinical monitoring
guideline. Eur Respir J discolouration
Orange 2020;Orange 56: 2000535
of secretions
discolouration [h_ps://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020]Orange discolouration
of secretions of secretions
Orange discolouration of secretions
streptomycin,
Amikacin,
tobramycin
streptomycin, tobramycin Vestibular toxicity Vestibular toxicity Clinical monitoringClinical monitoring Amikacin, streptomycin,
Amikacin, tobramycin
streptomycin, tobramycin Vestibular toxicity toxicity
Vestibular Clinical monitoring
Clinical monitoring
Ototoxicity Ototoxicity Audiograms Audiograms Ototoxicity
Ototoxicity Audiograms
Audiograms
Nephrotoxicity Nephrotoxicity BUN, creatinine BUN, creatinine Nephrotoxicity
Nephrotoxicity BUN, creatinine
BUN, creatinine
Electrolyte disturbances
Electrolyte disturbances Calcium, magnesium,Calcium,
potassium
magnesium, potassium Electrolyte disturbances
Electrolyte disturbances Calcium,Calcium,
magnesium, potassium
magnesium, potassium
posomeAmikacin
inhalation
liposome
suspension
inhalation suspension
Dysphonia Dysphonia Clinical monitoringClinical monitoring AmikacinAmikacin
liposomeliposome
inhalation suspension
inhalation suspension DysphoniaDysphonia Clinical monitoring
Clinical monitoring
Vestibular toxicity Vestibular toxicity Clinical monitoringClinical monitoring Vestibular toxicity toxicity
Vestibular Clinical monitoring
Clinical monitoring
Ototoxicity Ototoxicity Audiograms Audiograms Ototoxicity
Ototoxicity Audiograms
AudiogramsNebenwirkungen (NW) der pNTM-Behandlung • 70% aller Pat. mit MAC-Therapie berichtet über NW • 30%–70% aller Pat. mit MAC-Therapie müssen mindestens 1 Medikament wegen NW absetzen • 19% aller Pat. mit MAC-Therapie entwickeln AST/ALT Erhöhung oder Cholestase • 43% aller Pat. mit MAC-Therapie entwickeln Sehstörungen • 3-8% aller Pat. mit MAC-Therapieentwickeln eine EMB –Retrobulbärneu@s • Azithromycin verursacht häufig Blähungen und Durchfall • 18-46% aller Pat. mit MAC-Therapie entwickeln unter Azithromycin (500mg/d) Tinitus • 27% a aller Pat. mit MAC-Therapie entwickeln unter Amikacin Hörstörungen van Ingen J et al. Management of Drug Toxicity in Mycobacterium avium Complex Pulmonary Disease: An Expert Panel Survey. Clin Infect Dis. 2021 Jul 1;73(1):e256-e259
Unterschiede zwischen pNTM-Pa4enten und TBC-Pa4enten?
Emile Catherinot, French Cohort (ERS 2021):
• Überwiegend Frauen (90%)
• Durchschnilsalter 65 Jahre
• Schlanker als Kontrollgruppe
• Größer als Kontrollgruppe
• 84% MAC
• 12% M. kansasii
• 10% M. abscessus complex
• 6% M. xenopi
pNTM Kontrollgruppe
------------------------------------------
TBC in Österreich (Na@onale Referenzzentrale für Tuberkulose, Jahresbericht 2018):
• Überwiegend Männer (60%)
• Durchschnilsalter ca. 45 JahreFallbeispiel pNTM (50 jährige Frau)
2018: ED Mycobacterium avium pNTM 1st line Therapie (17 Monate) mit Rifampicin, EMB, Clarithromycin à Nach 6 Monaten weiter Kultur pos. àAmikacin iv à Innenohrschwerhörigkeit bds. à 01/2020 Abbruch wegen akuter purulenter Endophthalmi@s linkes Auge mit Hypopyon 10 Monate Therapiepause wegen EndophthalmiHs 07/2020: Weiterhin Mycobacterium avium pNTM + NEU Mycobacterium abscessus Resistenztestung (FZ Borstel) M. avium und abscessus (07/2020): • Makrolide (MHK 8,0 mg/L) resistent • Cotrimoxazol (MHK 76,0 mg/L) resistent • Moxifloxacin (MHK 4,0 mg/L) resistent • Doxycyclin (MHK > 16,0 mg/L) resistent • Tigecyclin (MHK 0,5 mg/L) keine InterpretaIon • Linezolid (MHK 16,0 mg/L) intermediär • Imipenem (MHK 16,0 mg/L) intermediär • CefoxiIn (MHK 64,0 mg/L) intermediär • Amikacin (MHK 8,0 mg/L) sensibel
2nd line Therapie ab 11/2020: RifapuHn, Clofazimin, Moxi, Azithrom, Meropenem, Tigecyclin CT-Kontrolle 04/2021:
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
12.04.2021
06/2021 M. avium weiterhin posiHv
06/2021 Klinisch ist die Pat. weiterhin symptomatisch und gezeichnet von Nebenwirkungen
• weiterhin Belastungsdyspnoe, 6-Minuten-Gehtest: Belastungshypoxie (SO2 von 81%)
• seit einigen Wochen wieder vermehrt Husten und Auswurf
• zunehmende Gesichtschwellung und Beinödeme
• Albumin-Mangel trotz Subs@tu@on
• Ans@eg der Transaminasen auf das 2-3-fache
• nächtliche Unruhe in den Beinen (wie Strom)
• weiterhin verminderte Hörfähigkeit
• ständig latente ÜbelkeitSeit 08/2021 • Moxifloxacin, Meropenem und Tigecvyclin stopp • Beginn mukoly@sche Therapie Mucoclear 3% • Einschulung auf eFlowRapid • Intensivierte Atemphysiotherapie (Reha beantragen) • RifapuHn 150 mg 0-0-3 weiter wie bisher Clofazimin 50 mg 0-0-4 weiter wie bisher Azithromycin 500 mg 0-0-1 weiter wie bisher Beginn Ethambutol 15mg/kg/d unter engmaschiger ophthalmologischer Kontrolle Beginn mit inhalaHv liposomales Amikacin via eFlowRapid
Letzte Visite 10/2021 • 7 Tage nach Therapiebeginn mit Arikace® ausgeprägte Heiserkeit/S@mmlosigkeit, nach 10d durch Verwendung von Lutschtablelen (Xanthan, Carbomer und Hyaluronsäure) vollständig regredient • seit ca. 5 Wochen über gelegentliches Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Fingerspitzen • Husten, Auswurf und Dyspnoesymptoma@k ist im wesentlichen idem • Keine Übelkeit mehr • Gesichtsödeme und Beinödeme im Verlauf vollständig regredient • Insgesamt hat sich das Allgemeinbefinden deutlich gebessert • Bis jetzt noch keine Mycobakterien mehr nachweisbar ...
Liposomales Amikacin bei pNTM durch M. avium Complex
Liposomales Amikacin - therapierefraktäre pNTM (M. avium complex)
Liposomales Amikacin Inhalation (ALIS):
• guter Amikacin uptake in Alveolarmakrophagen
• Biofilm Penetration
• Weniger systemische Nebenwirkungen als iv Amikacin
David E. Griffith et al. Amikacin Liposome Inhala^on Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by
Mycobacterium avium Complex (CONVERT): A Prospec^ve, Open-Label, Randomized Study. AJRCCM, published on 14-
September-2018Liposomales Amikacin - therapierefraktäre pNTM (M. avium complex) David E. Griffith et al. Amikacin Liposome Inhala^on Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by Mycobacterium avium Complex (CONVERT): A Prospec^ve, Open-Label, Randomized Study. AJRCCM, published on 14- September-2018
AJRCCM Articles in Press. Published on 14-September-2018 as 10.1164/rccm.201807-1318OC
Female, n (%) 165 (73.7) 68 (60.7) 233 (69.3) Page 32 of 72
Body mass index, mean kg/m2 (SD) 21.3 (3.9) 20.9 (3.8) 21.2 (3.9)
Liposomales Amikacin
Race, n1.
Table (%) - therapierefraktäre
Baseline Demographic pNTM (M. avium complex)
and Disease Characteristics – ITT Population
White 158 (70.5) 77 (68.8) 235 (69.9)
ALIS+GBT GBT Alone Overall
Black/African American 3 (1.3) 3 (2.7) 6 (1.8)
Parameter N=224 N=112 N=336
Asian: Japanese 35 (15.6) 15 (13.4) 50 (14.9)
Age, mean yr (SD) 64.6 (9.6) 64.9 (10.2) 64.7 (9.8)
Asian: Other 23 (10.3) 10 (8.9) 33 (9.8)
Female, n (%) 165 (73.7) 68 (60.7) 233 (69.3)
Other/not reported 5 (2.2) 7 (6.3) 12 (3.6)
Body mass index, mean kg/m2 (SD) 21.3 (3.9) 20.9 (3.8) 21.2 (3.9)
Underlying lung disease, n (%)
Race, n (%)
Bronchiectasis only 146 (65.2) 64 (57.1) 210 (62.5)
White 158 (70.5) 77 (68.8) 235 (69.9)
COPDa only 29 (12.9) 19 (17.0) 48 (14.3)
Black/African American 3 (1.3) 3 (2.7) 6 (1.8)
COPDa and bronchiectasis 22 (9.8) 18 (16.1) 40 (11.9)
Asian: Japanese 35 (15.6) 15 (13.4) 50 (14.9)
Clarithromycin-resistant MAC (MIC 51 (22.9) 22 (19.6) 73 (21.8)
Asian: Other 23 (10.3) 10 (8.9) 33 (9.8)
≥32 μg/mL), n (%)
David E. Griffith et al. Amikacin
Other/notLiposome
reported Inhala^on Suspension
5 (2.2)for Treatment-Refractory
7 (6.3) Lung12Disease
(3.6) Caused by
Mycobacterium avium Complex
Current (CONVERT):
smoker, n (%) A Prospec^ve,26
Open-Label,
(11.6) Randomized
10 (8.9) Study. AJRCCM,
36 (10.7) published on 14-
September-2018 Underlying lung disease, n (%)
Receiving GBT at enrollment, n (%) 201 (89.7) 101 (90.2) 302 (89.9)
Bronchiectasis only 146 (65.2) 64 (57.1) 210 (62.5)
* COPD was derived from medical history. ALIS, amikacin liposome inhalation suspension;
COPDa only 29 (12.9) 19 (17.0) 48 (14.3)Liposomales Amikacin - therapierefraktäre pNTM (M. avium complex)
Propor@on of pa@ents achieving culture conversion
David E. Griffith et al. Amikacin Liposome Inhala^on Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by
Mycobacterium avium Complex (CONVERT): A Prospec^ve, Open-Label, Randomized Study. AJRCCM, published on 14-
September-2018Table 3. Safety Summary – Safety Population
AJRCCM Articles in Press. Published on 14-September-2018 as 10.1164/rccm.201807-1318OC
Page 36 of 72
ALIS+GBT GBT Alone
Parameter, n (%) N=223 N=112
Liposomales Amikacin - Nebenwirkungen
Table 3. Safety Summary – Safety Population
Any TEAE 219 (98.2) 102 (91.1)
Any serious TEAE ALIS+GBT
45 (20.2) GBT Alone
20 (17.9)
Parameter,
Serious TEAEn occurring
(%) in ≥1% of patients in either arm N=223 N=112
AnyHemoptysis
TEAE 219 (98.2)
6 (2.7) 102 (91.1)
5 (4.5)
AnyPneumonia
serious TEAE 8 (3.6)
45 (20.2) 2 (17.9)
20 (1.8)
COPD
Serious exacerbation
TEAE occurring in ≥1% of patients in either arm 7 (3.1) 1 (0.9)
Infective
Hemoptysisexacerbation of bronchiectasis 5
6 (2.2)
(2.7) 3 (2.7)
5 (4.5)
Dyspnea
Pneumonia 3
8 (1.3)
(3.6) 0
2 (1.8)
Worsening
COPD of MAC infection
exacerbation 1
7 (0.4)
(3.1) 2
1 (1.8)
(0.9)
Pulmonary cavitation of bronchiectasis
Infective exacerbation 0
5 (2.2) 2 (1.8)
3 (2.7)
Acute myocardial infarction
Dyspnea 0
3 (1.3) 2 (1.8)
0
TEAE leading toofdeath
Worsening MAC infection 6 (0.4)
1 (2.7) 5 (1.8)
2 (4.5)
Respiratorycavitation
Pulmonary failure 2 (0.9)
0 1 (1.8)
2 (0.9)
David E. Griffith et al. Amikacin Liposome
COPD Inhala^on Suspension for Treatment-Refractory
Acute exacerbation
myocardial infarction 1 (0.4)
0
Lung 0 Disease Caused by MAC
2 (1.8)
(CONVERT): A Prospec^ve, Open-Label, Randomized Study. AJRCCM, published on 14-September-2018
Pulmonary
TEAE leading toembolism
death 1
6 (0.4)
(2.7) 0
5 (4.5)
Interstitial
Respiratorylung disease
failure 0
2 (0.9) 1
1 (0.9)
(0.9)
Lung infection 1 (0.4) 0Liposomales Amikacin - Nebenwirkungen
David E. Griffith et al. Amikacin Liposome
Inhala^on Suspension for Treatment-
Refractory Lung Disease Caused by MAC
(CONVERT): A Prospec^ve, Open-Label,
Randomized Study. AJRCCM, published
on 14-September-2018; Ma_ Shirley.
Amikacin Liposome Inhala^on
Suspension: A Review in Mycobacterium
avium Complex Lung Disease Drugs
(2019) 79:555–5622021 – COVERT follow up Griffith DE et al. for the CONVERT Study Group, Amikacin Liposome Inhala^on Suspension for Refractory MAC Lung Disease: Sustainability and Durability of Culture Conversion and Safety of Long-Term Exposure, CHEST (2021), doi: h_ps://doi.org/10.1016/j.chest.2021.03.070.
n=5
End of treatment 90% n=5 n = 15
3 mo off
n =treatment
n=3 12 mo off treatment
(up to 16 mo) 80% 3
n=5 n = 11 n=6
70% n=6
2021 – COVERT follow up
Converters, %
n=5 n = 15 n=3
n=3 n = 17
n=3 60% n=5
n=3
n = 11 50% n=6 n=6 n=7 n=6
40% 80.0%n = 3
n=5 63.1% n=1 n=6
n=3 63.1%
30% (n = 41) 55.4%
53.8%
n=5 (n = 36) n=3
20% 30.0%
(n = 3)
63.1% n=1 10%63.1%
n = 41) 55.4% n=1
53.8% 46.2%
0% (n = 36) n=3 n=3
ALIS + GBT GBT alone (n = 30)
ALIS + GBT GBT alone
30.0%
(n = 3) (n = 65) (n = 10) (n = 65) (n = 10)
n=1 n=1
S + GBT GBT alone ALIS + GBT GBT alone Culture
ALIS negative
+ GBT (12 GBT moalone
treatment)
= 65) (n = 10) (n = 65) (n = 10) Culture
(n =negative
65) (< (n
12=mo
10)treatment)
Reinfection
Culture negative (12 mo treatment) Relapse
Culture negative (< 12 mo treatment) Other (no data)
Reinfection
Figure 3 – BarRelapse
graph showing culture status among those who achieved conversion over time. The percentage
criteria by month 6, completed 12 months of postconversion treatment, and showed sustained and durable con
Other (no data)
in the ALIS plus GBT arm completed < 12 months of postconversion treatment and showed negative cultureNeuer Therapiestandard bei therapierefraktäre MAC pNTM
Therapierefraktär = nach 6 Monaten Standardtherapie MAC noch nachweisbar
+ inhalativ Amikacin
Haworth CS et al. British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease
(NTM-PD). Thorax 2017;72:ii1–ii64.
Floto RA et al. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the
management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax 2016;71:i1–i22Offene Fragen zum Einsatz von Inhal. liposomales Amikacin • 1st line bei allen MAC-pNTM (Verkürzung der Therapiedauer?)? • 1st line bei kavernöser MAC-pNTM, extensive disease oder Makrolid-Resistenz (stal iv Amikacin)? • 1st line bei M. abscessus (stal iv Amikacin)?
Fachinformation für ARIKAYCE® Anwendungsgebiete ARIKAYCE wird angewendet zur Behandlung von Lungeninfek@onen, verursacht durch zum Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) gehörende nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM), bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsop@onen, die keine zys@sche Fibrose haben. ARIKAYCE sollte zusammen mit weiteren An@bio@ka angewendet werden, die bei Lungeninfek@onen durch zum Mycobacterium-avium- Komplex gehörende Erreger wirksam sind.
LKH-UNIV. KLINIKUM GRAZ
PIONEERING MINDS
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
Holger Flick, Klinischen Abteilung für Lungenkrankheiten, Medizinische Universität Graz, Spezialambulanz für seltene Lungenerkrankungen
und pulmonale InfekDonen, LKH/MUGraz, ÖGP-Arbeitskreis für pulmonale InfekDonen, holger.flick@medunigraz.atSie können auch lesen
