Antikoagulation und Medikamente t d M dik - INR Suisse Tagung Hotel Sedartis, Thalwil 22.11.2008 Lars Asmis Gerinnungslabor USZ
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Antikoagulation
und
d Medikamente
M dik t
INR Suisse Tagung
Hotel Sedartis, Thalwil
22.11.2008
Lars Asmis
Gerinnungslabor USZ
Lars AsmisAntikoagulation
t oagu at o und
u d Medikamente
ed a e te
Übersicht
Geschichte: Meilensteine der Gerinnung
Heparine
Vitamin K Antagonisten
Neue Medikamente
Diskussion
Lars AsmisAntikoagulation
t oagu at o und
u d Medikamente
ed a e te
Lernziele
Geschichte der Gerinnung
Indirekte vs direkte Gerinnungshemmer
Anti Xa vs Anti IIa
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e
Gerinnung: Antike – 18 Jahrhundert
Blutgerinnung durch physikalische Einflüsse
Hippokrates (5.JHv.Chr): durch Kälte
Mercurialis ((?):
) durch Kontakt mit Luft oder Fremdkörpern
p
Galen (2 JH n.Chr.): Ausdruck des Todes oder Zersetzung
Lars Asmis
Morawitz P, Ergeb Physiol 1905, 324-422Meilensteine
e e ste e
Gerinnung: 19.
19 Jahrhundert – 4 Faktoren Modell
Homes (1818): Fibrin (Faktor I)
Virchow (1845): Fibrinogen (im Plasma gelöste Vorstufe)
Buchanan (1845): Gerinnung benötige ein weiteres Agens
von zellulärer Herkunft (Faktor III, TF)
Schmidt (1872): Fibrinferment als 3. Notwendige Subststanz
(Faktor II, Prothrombin)
Hammarsten
H (1875)
(1875): CaCl2
C Cl2 = gerinnungsfördernd
i fö d d (FIV)
Rauschenbach (1883): Gewebezellen = gerinnungsfördernd
Lars Asmis
Morawitz P, Ergeb Physiol 1905, 324-422Meilensteine
e e ste e
4 Faktoren Modell
(Beginn 20. Jahrhundert - Fuld, Morawitz, Spiro)
Plasma: Zellen:
Thrombogen (FII) Thrombokinase ((TF,, FIII))
Kalksalze (FIV)
+ 1. Phase
1 Ph
Thrombin (FIIa) 2. Phase
Firbinogen (FI) Firbin
Lars Asmis
Morawitz P, Ergeb Physiol 1905, 324-422Meilensteine
e e ste e - Heparin
epa
Geschichte
1915 studierte der US Medizinstudent Jay McLean die
Wirkung von Organextrakten auf die Gerinnung
1918 isolierte dann sein Chef William Henry Howell die
Substanz aus der Leber (lat
(lat. Hepar → Heparin) von
Hunden
1933
1933-36
36 gelang es dem kanadischen Physiologen Charles
H. Best grosse Mengen aus Rinderleber zu gewinnen
1935 setzte der kanadische Chirurg Gordon Murray
Heparin zur Thromboseprophylaxe nach Herz- und
Gefässoperationen ein
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e - Heparin
epa
Geschichte II
1939 zeigte Brinkhous, dass Heparin ein indirektes
Antikoagulans ist (benötigt einen Zusatzfaktor)
1968 identifiziert Abildgaard Antithrombin III (heute
Antithrombin) als diesen Zusatzfaktor
1979 2 Gruppen (Rosenberg und Lindahl) beschreiben
den zugrundeliegenden Mechanismus der Interaktion
Heparin/AT
1979-81 Heparin bindet an AT über eine Pentasacharid-
sequenz
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e - Vitamin
ta K Antagonisten
tago ste
Geschichte
Melilotus officinalis (gelb)
Melilotus albus (weiss)
Echte/weisse Steinklee,
Fam. Schmetterlingsblütler
g
In den USA der 20ger Jahre als
Rinderfutter angepflanzt
Serie von heissen feuchten Sommern:
„bleeding disease“ bei Kälbern
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e - Vitamin
ta K Antagonisten
tago ste
Geschichte II
Klee wurde getrocknet und als Heu verfuttert;
wegen der Witterung kam es zu Pilzbefall der Pflanzen:
Penicillium nigricans ua metabolisieren
Coumarin zu Dicoumarol
1933 machte sich Karl Paul Link in Wisconsin daran das
aktive Prinzip zu erforschen
Student: Mark Stahmann machte die praktische Arbeit
1945 während eines Sanatorium Aufenthalts wegen
„nasser Pleuritis“ kam Link die Idee Coumarin
Derivate als Rattengift einzusetzen
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e - Vitamin
ta K Antagonisten
tago ste
Geschichte III
er wählte ein Dicoumarol Derivat mit grösserer Potenz
und längerer Halbwertszeit und nannte es
Warfarin
Wisconsin Alumni Research Foundation – arin
1948 ertsmals als Rodentizid eingesetzt
in den 50ger Jahren fand die gleiche Substanz als
„Coumadin“
C “ Eingang in die klinische Anwendung als
Antikoagulans
Lars AsmisMeilensteine
e e ste e
Gerinnung: 20.
20 Jahrhundert forts.
forts
Entdeckung weiterer Faktoren (1900-1957)
Ratnoff OD (1958): „Kontakt“ activatiert FXII
McFarlane RG (1964): „An enzyme cascade in the clotting
mechanism“ (Kontakt System initiiert Gerinnung)
mechanism
Davie EW (1964) „Waterfall sequence for intrinsic blood
clotting
clotting“
Nemerson Y (1988): Tissue Factor (F III) und Hämostase;
extrinsic system als 1. Schritt
Andree HAM (1995): TF = Initiator; Gerinnung ist kein 3
dimensionaler Prozess
Lars AsmisAlte Standards - Kaskadenmodell
PK
HK
FXII
FVII VKA
FXI Tissue factor (FIII)
VKA FIX Ca++
FVIIIa PL
Heparin
FX
Ca++
FVa PL
FXIII
Prothrombin Thrombin (FIIa)
Lars Asmis
Fibrinogen Fibrins FibriniMonitoring
PK
Gerinnungstests
HK
FXII
FVII
aPTT
FXI Tissue factor (FIII) INR/Quick
FIX Ca++
Ca++
FVIIIa PL
FX Ca++
FVa PL
FXIII
Thrombinzeit Prothrombin Thrombin (FIIa) Ca++
Lars Asmis
Fibrinogen Fibrins FibriniINR Quick
International sensitivity index – ISI
ISI°
IRP-WHO
IRP WHO 67/40
100
ISI = Steigung der Kalibrationskurve
TPX-Charge 1
TPX-mechanisch WHO Reagens ISI = 1
TPX-photometrisch
ISI abhängig von
Quickreagens
- Charge
- TF
- Messmethode
2 - Ca2+
- PL
- HN
1 Citrat Plasma
10
100 50 25 12.5
Lars AsmisMethoden
et ode Quick
International normalized ratio - INR
ISI
Gerinnungszeit Patient
INR =
Gerinnungszeit
g Normalplasma
p
Lars AsmisDNA level:
FIX g
gene: X chromosome (Xq27.1-q27.2,
( q q 8 exons))
PP Gla SP SP Gla SP SP
E on 1
Exon 1: base 6346
6346: g
guanine
anine (G)
(G), ..GCC...
GCC E on 1
Exon 1: base 6346
6346: adenin (A)
(A), ...ACC...
ACC
Protein level:
Hepatic PTM: absence of VKA
ɣɣCOOH ɣɣCOOH
FIX Gla domain SP domain FIX* Gla domain SP domain
Amino acid at site -10: Ala Amino acid at site -10: Thr
Hepatic PTM: VKA treamtment
ɣCOOH ɣCOOH
FIXLars Asmis Gla domain SP domain FIX* Gla domain SP domainAbsence of VKA
FIX Gla domain SP domain 70-130% FIX* Gla domain SP domain 70-130%
INR=1, PTT=normal INR=1, PTT=normal
VKA treatment
FIX Gla domain SP domain 15-50% FIX* Gla domain SP domainAntikoagulation
t oagu at o
Vitamin K abhängige Gerinnungsfaktoren:
FII FVII,
FII, FVII FIX,
FIX FX,
FX PC,
PC PS
[xxx]n Gla [xxx]n [xxx]n Gla [xxx]n
CONH CO
CO CONH CO
CONH CONH CONH CONH
CH2 B CH2
CH2 H-C-COO-
COO- γ Carboxylase
B COO-
Ca++
+
Vitamin K -
-
Nicht funktionell Funktionell - P-Serin-
-
Lars Asmis
Vitamin K Antagonisten
zB Phenprocoumon/Marcoumar®Zelluläres Modell XIII
Fbg Fn XIII
XIIIa
1. Initiation X
II VIII vWF
TF 2.Amplifikation
VIIa Xa
Va IIa VIIIa
EC, Mono
XI XIa
VIIa V
Va V
TF ruhendes Plättchen
X
IX
II
IIa
3. Propagation
Xa
Va
XIa aktiviertes
IXaVIIIaPlättchen
Lars Asmis
Fibrini
IX 4. StabilisationAlte
te u
und
d neue
eue Optionen:
Opt o e anti
a t Xa
a vs
s anti
a t IIa
a
Heparins hemmt FIIa und FXa Direkte Gerinnungs Inhibitoren
indirekt via binden ans aktive Zentrum
antithrombin von FIIa and FXa
Ximelagatran (po)
Dabigatran (po)
Heparine, Heparinoide
Lepirudin (iv)
Antithrombin
IIa, Xa IIa, Xa
IInteraktion
t kti von Heparinen
H i mit
it Liganden:
Li d Rivaroxaban (po)
- “Pentascharide” Sequenz der Heparine vermittelt die AT Apixaban (po)
Bindung
- Kettenlängeg determiniert Interaktion mit Xa oder IIa
Lars Asmis IIa Bindung: mindestens >=18 MS
Xa Bindung: auch kurze KettenAntithrombin beschleunigt die Interaction
von Faktoren
F kt II und
d X mit
it Heparin
H i ca 700x
700
Antithrombin Inhibition
Der antikoagulatorische Effekt von Heparin
beruht vorwiegend auf der +
IIa, Xa
Heparin-Antithrombin vermittelten
a i
Gerinnungshemmung
HirshHeparin
et p
al. Circulation 2001; 103:2994 „Guide to anticoagulant therapy“
therapy
+++++
i
Lars AsmisUFH LMWH
Mean MW: 15 kDa (3-30) Mean MW: 5 kDa (4-6)
(4 6)
Lars Asmis Anti-Xa:Anti-IIa >= 2:1
Anti-Xa:Anti-IIa = 1:1
PS +: 30% PS +: 15-25%
Elim.: renal + macrophages Elim.: renalAnti
t Xa
a : Anti
t IIa
a
Unfractioniertes Heparin
Antithrombin 1:1
Xa IIa
LMWH
Weniger anti IIa
2-4 : 1 Activität
Xa
Fondaparinux
Keine
>100 : 1
anti IIa Aktivität
Lars Asmis
XaSind alle Heparine gleich?
UFH Dalteparine Tinzaparine Enoxaparine Nadroparine Fondaparinux
Liquemine Fragmin1 Innohep2 Clexane3 Fraxiparine1 Arixtra4
MW (kDa) 15 (3-30) 5.6 4.5 4.5 4.3 1.7
AntiXa:IIa 1:1 2.1 : 1 1.9 : 1 2.8 : 1 2.5-4 : 1 >100 : 1
T1/2 (h) 1 2.8-3.8 3.4-4.1 3.5-4.1 3.5 17-21
Peak (h; sc)
Antwort: 3 2.8-4 3.2 Nein 2.7-3.5 3 3
- Unterschiede in Depolymerisation (nitrous acid1, heparinase2, alkaline3,
none4 = synthetic product)
anticoagulatorischem Profil (anti Xa : anti IIa)
Nicht anticoagulatorische Effekte (TFPI
Nicht-anticoagulatorische (TFPI, P
P-selectin,...)
selectin )
- Ausnahme: Zeit bis zum peak nach sc Applikation
Anti Xa Aktivität 4i) Manufacturer‘s
Stunden nach data.
sc Applikation messen
Lars Asmis
ii) Hirsh J. LMWH 4th ed, BC Decker, Hamilton, Canada 2007.
iii) Fareed J et al. Exp Opin Invest Drugs 1997; 6:705-33.Neue Optionen
Orale direkte Gerinnungsinhibitoren
Anti Xa
- breites therapeutisches
p Fenster
- dezentraler oder früher Angriffspunkt
- kleines Molekül (interagiert mit freiem und gebundenem
Target)
Anti IIa
- enges
g therapeutisches
p Fenster
- zentraler Angriffspunkt
- kleines Molekül (so)
Lars AsmisAntikoagulation und Medikamente
Zusammenfassung
Heparine sind indirekte Gerinnungshemmer (viaAT)
Anti Xa und Anti IIa Effekt
Monitoring
g ((UFH: jja, LMWH: bedingt):
g ) PTT, TZ
NW: Blutung, (HIT, Osteoporose, … hemmt Tumorzellen?)
Vitamin K Antagonisten: indirekte Gerinnungshemmer
hemmen FII
h FII, FVII
FVII, FIX,
FIX FX (PrC
(P C und
d PrS)
P S)
Monitoring: INR
NW: Blutung (1-3% und Jahr, letal 0.6%), Marcoumar
Nekrose, Osteoporose, Hepatitis
Patienten gesteuerte OAK:
0.5% major j bleeds und bislang
g keine letalen Fälle!
Zukunft: orale direkte Gerinnungshemmer
Lars Asmis AntiXa
AntiIIaBlutung: Zelluläres Modell XIII
Fbg Fn XIII
XIIIa
1. Initiation X
II VIII vWF
TF 2.Amplification
VIIa Xa
Va IIa VIIIa
EC, Mono
XI XIa
VIIa V
Va V
TF ruhendes Plättchen
X
IX
II
IIa
3. Propagation
Xa
Va
XIa aktiviertes
IXaVIIIaPlättchen
Lars Asmis
Fibrini
IX 4. StabilisationNeue Standards: AntiXa Lars Asmis
1° Hämostase
Rezeptoren (Thrombin, vWF)
2° Hämostase: dense Granula (ADP)
ruhendes
h d Plättchen
Plä h
α Granula (vWF)
PK α Granula
HK
FXII dense Granula
FVII
FXI Tissue factor (FIII)
FIX Ca++
Ca++
FVIIIa PL aktiviertes
FX Plättchen
FVa Ca++
PL
FXIII
Prothrombin
Thrombin (FIIa) Ca++ Zelluläre Elemente: Mono, PMN
Fibrinogen Fibrins Fibrini
vWF
TF
Lars Asmis
Vaskuläre HämostaseSie können auch lesen
