Autoimmunenzephalitiden: Klinik und diagnostische Kriterien - Priv.-Doz. Dr. Nico Melzer - UKM
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Autoimmunenzephalitiden:
Klinik und diagnostische Kriterien
Priv.-Doz. Dr. Nico Melzer
Klinik für Neurologie
mit
Institut für Translationale Neurolgie
Westfälische Wilhelms-Universität MünsterInteressenskonflikte
• Scientifc and clinical work of the authors is supported by the European Union
(EU), the German Research Foundation (DFG), the German Federal Ministry of
Education and Research (BMBF), the Interdisciplinary Center for Clinical
Research (IZKF) Münster, the Innovative Medical Research (IMF) Müster, and
industry. All authors declare no relevant conflicts of interest.
• N. M. has received honoraria for lecturing and travel expenses for attending
meetings from Biogen Idec, GlaxoSmith Kline, Teva, Novartis Pharma, Bayer
Healthcare, Genzyme, Alexion Pharamceuticals, Fresenius Medical Care, and
Diamed and has received financial research support from Euroimmun,
Fresenius Medical Care, Diamed, Alexion Pharamceuticals, and Novartis
Pharma.MHC II
CD4
APC
Peripherer Tumor TC
MHC I
CD8 PC
BC
TC
Y
Blut-Hirn-Schranke
Zerebrale
Y
Virusinfektion Glutamaterges Prinzipalneuron
GABAA-R CD8
PC GABAB-R TC
MG MG
LGI1
HuD
CD8 CASPR2
Y
Y TC MG
CD4 Y PC
TC BC
GAD65
MHC II
NMDA-R
Y YMG
CD8 AMPA-R
APC TC LGI1
GABAerges Interneuron CASPR2
MHC I
Y
MG
NMDA-R
AMPA-R
Melzer et al. FASEB 2009 LGI1
Melzer et al. Curr Opin Neurol. 2012
Melzer et al. Front Neurol. 2016 15 µm 15 µmAutoimmunenzephalitis: Pathogenese
Autoimmunenzephalitis: Epilepsie
• Mesiale Temporallappenepilepsie
(mTLE) ist ein häufiges, meist
erworbenes Epilepsie-Syndrom.
• (Auto-)immune Entzündung des
Allokortex der Amygdala und des
Hippokampus als häufige Ursache.
• Epileptische Enzephalopathien (EE)
entstehen durch variable Beteiligung des
Neokortex.
• Adaptive und innate (Auto-)mmunität
bewirken aberrante neuronale
Erregbarkeit und Degeneration.
• Entzündungsgetriebenes Auftreten von
Melzer et al. FASEB 2009 Anfällen und Epilepsie sowie
Melzer et al. Curr Opin Neurol. 2012
Melzer et al. Front Neurol. 2016 neuropsychiatrischer Symptome.Limbische Enzephalitis
Autoimmunenzephalitis:
Diagnostische Kriterien der Limbischen Enzephalitis (LE)
1. “Limbisches Syndrom” (i) Subakute mesiale Temporallappen-Anfälle,
und/oder (ii) (episodische) Gedächtnisstörung, und/oder (iii) psychiatrische
Symptome infolge einer(bilateralen) Beteiligung des limbischen Systems
2. Bilaterale temporomesiale T2/Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)
Signalanhebung und Volumenvermehrung im MRT
3. Mindestens 1 der folgenden Kriterien:
1. Entzündliche Liquorveränderungen (lymphozytäre Pleozytose, und/oder
≥ 3 liquor-spezifische oligoklonale Banden (OKBs))
2. EEG mit uni- oder bilateraler temporaler epileptischer Aktivität oder
Verlangsamung
4. Ausschluss alternativer Ursachen
Wenn alle Kriterien 1-3 erfüllt sind, kann die Diagnose einer definitiven LE
unabhängig von der Detektion von Autoantikörpern gestellt werden (seronegative
LE).
Wenn alle nicht Kriterien 1-3 erfüllt sind, kann die Diagnose einer definitiven LE
nur mit Hilfe der Detektion von Autoantikörpern gestellt werden (seropositive
LE).
Modifiziert nach Graus et al. Lancet Neurol. 2016Autoimmunenzephalitis: „Entzündungsbildgebung“
mTLE mit LGI1-Ak mTLE mit GAD65-Ak
• Imaging Blut-Hirn-Schranke (MMP)
• Leukozyten Infiltration (Szintigraphie)
• Neurodegeneration (Volumetrie, DTI)
Gerwin et al. Sci Transl Med. 2016Panenzephalitis
Autoimmunenzephalitis:
Diagnostische Kriterien der anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis
Wahrscheinliche anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis bei Erfüllung aller drei Kriterien:
1. Subakuter Beginn von mindestens vier der folgenden sechs Hauptsymptome:
1. (Psychiatrische) Verhaltensauffällligkeiten, kognitive Dysfunktion
2. Sprachstörung
3. Anfälle
4. Bewegungs-/Tonusstörungen
5. Vigilanzminderung
6. Autonome Dysfunktion, zentrale Hypoventilation
2. Mindestens 1 der folgenden Kriterien:
1. Pathologisches EEG (fokale oder diffuse/generalisierte Verlangsamung, epileptische
Aktivität, “extreme delta-brush”)
2. Entzündliche Liquorveränderungen (lymphozytäre Pleozytose, und/oder ≥ 3
liquor-spezifische oligoklonale Banden (OKBs))
3. Ausschluss alternativer Ursachen
Definitive anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis bei Erfüllung aller drei Kriterien:
1. Mindestens eines der sechs Hauptsymptome
2. Nachweis von IgG anti-GluN1 IgG Antikörpern im Liquor
3. Ausschluss alternativer Ursachen
Modifiziert nach Graus et al. Lancet Neurol. 2016Immuntherapie bei Autoimmunenzephalitis
Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Therapieschema Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016
Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Änderungen
der Antikörpertiter in Serum und Liquor
Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Änderungen
der Antikörpertiter im Serum vor vs. nach Immunadsorption
Umverteilung zwischen
vaskulärem und
extravaskulärem
Kompartment auch bei > 5 IA
Behandlungen
Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Veränderungen
des modified Rankin Scale Scores nach IA und
Glukokortikosteroiden
Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Veränderungen
des modified Rankin Scale Scores nach IA und
Glukokortikosteroiden
Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016Immunadsorption bei Autoimmunenzephalitis: Veränderungen
von Anfallsfrequenz und Gedächtnisleistung nach IA und
Glukokortikosteroiden
Dogan & Golombeck et al. Neurology – NN, 2016Autoimmunenzephalitis: Medikamentöse Therapie
Autoimmunenzephalitis: Medikamentöse Therapie
Autoimmunenzephalitis: Chirurgische Therapie
Gründung der Netzwerkstruktur 2013 Gründung des GENERATE e.V. 2017 Gründungsmitglieder und Vorstand: • Priv.-Doz. Dr. Nico Melzer (Münster) • Priv.-Doz. Dr. Frank Leypoldt (Kiel) • Priv.-Doz. Dr. Harad Prüss (Berlin) • Prof. Dr. Christian Geis (Jena) Derzeit > 70 akademische und nicht- akademische Zentren (Neurologie, Psychiatrie, Pädiatrie, Rehabilitation) in Deutschland und Österreich.
• Rekrutierung Stand 03/2018: ca. 1000 Patientendatensätze • Größte Zentren: 1. Münster, 2. Kiel/Lübeck, 3. Berlin
eingeschlossene Fälle
n=913
AK-Nachweis kein AK-Nachweis
n=832 n=81
andere AK
4,2 %
onkoneurale AK
9% NMDAR-AK
34,9 %
GAD-AK
15,1 %
andere Oberflächen-AK LGI1-AK
21,4 % 15,4 %
Röpke et al. 2018 (in Vorbereitung)Genetische Prädisposition der Anti-NMDAR- und Anti-
LGI1 Enzephalitis
GWAS mit:
• 1194 Kontrollen
• 150 Anti-NMDAR
Enzephalitiden
• 54 Anti-LGI1
Enzephalitiden
Müller et al. Ann Neurol. 2018Genetische Prädisposition der Anti-NMDAR- und Anti-
LGI1 Enzephalitis
Assoziation der Anti-LGI1 Enzephalitis mit 27 SNPs in der HLA-II Region
Hochgradige Assoziation der Anti-LGI1 Enzephalitis mit HLA-II Allelen
DRB1*07:01, DQA1*02:01 und DQB1*02:02
Schwache Assoziation der Anti-NMDAR Enzephalitis mit HLA-I Allel B*07:02
Müller et al. Ann Neurol. 2018Genetische Prädisposition der Anti-GAD65 Enzephalitis Hintergrund: • Bekannte HLA-Assoziationen und Immunpathogenese beim Typ 1 Diabetes mellitus • Berichte über familiäre Formen der anti-GAD65-E • Bisherige Ergebnisse der Immungenetik bei anderen AIE Einschlusskriterien: • Patienten mit GAD65 assoziierter Erkrankung (LE, Cerebellitis, SPS, Mischtyp) • Voraussetzung: GAD65-IgG Antikörper in Serum und Liquor (in 2 Methoden), Nachweis einer spezifischen intrathekalen Synthese Aktueller Stand: • Ca. 80 eingeschlossene Patienten Ziel: • Fallzahlanalyse n=100 anti-GAD65 Enzephalitis, Vergleich mit anti-NMDA-R und anti- LGI1 Enzephalitis sowie Kontrollgruppe Deadline: Ende Dezember 2018 → Auswertung der Proben Anfang 2019
Förderung des GENERATE Netzwerkes durch das
BMBF – seltene Erkrankungen ab 2019
• SP1 Klinisches Register
• SP2 Biobank
• SP3 Genetische Prädisposition
• SP4 B- und Plasmazell-Biologie
• SP5 Antikörper-Effekte auf Zell-, Netzwerk und
Verhaltensebene
• SP6 Strukturelle Bildgebung und Neuropsychologie
• SP7 Multizentrische Studie zu Bortezomib bei schwerer AIE
Förderung mit ca. 2 Millionen Euro über insgesamt 3 JahreFörderung durch die EU – seltene Erkrankungen ab
2019
Single cell-based ultra high-resolution characterization of
intrathecal immunity in Autoimmune Encephalitis
Neurologie, Münster, Deutschland
Neurologie, Kiel, Deutschland
Neurologie, Rotterdamm, Niederlande
Weizmann Institut Rehovot, Israel
Rekrutierung von therapie-naiven Patienten mit kürzlicher (< 3 Monate)
Manifestation einer seropositiven oder seronegativen AIE
Förderung mit ca. 1 Million Euro über insgesamt 3 JahreLeitlinien Fusion und Aktualisierung der Leitlinien: • Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz sowie Neurosarkoidose (AWMF-Registernummer: 030/120) • Paraneoplastische neurologische Syndrome (AWMF- Registernummer: 030/064)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Hochschulambulanz für
Autoimmune Enzephalitiden
und
paraneoplastische neurologische Erkrankungen
Leitung: Oberarzt Priv.-Doz. Dr. Nico Melzer
nico.melzer@ukmuenster.deSie können auch lesen
