Einsatz von niedermolekularen Heparinen bei Niereninsuffizienz - Vascular Care
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Special
Einsatz von niedermolekularen
Heparinen bei Niereninsuffizienz
HELMUT SCHINZEL, JOHANNES-GUTENBERG-UNIVERSITÄT MAINZ, II. MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK
Die Wirkung von Arzneimitteln im Organismus Je enger die therapeutische Breite eines
ist ein komplexer Vorgang. Um einen suffizi- Pharmakons ist, desto wichtiger werden diese
enten Einsatz zu gewährleisten, sind Kenntnisse Gesichtspunkte. Die Elimination eines Arznei-
der Pharmakodynamik und der Pharmakokinetik mittels kann unverändert oder nach entsprechen-
der entsprechenden Substanz unerlässlich. Die der Biotransformation erfolgen (Abb. 1). Das
sichere und optimale Therapie hängt entschei- wesentliche Organ für die Biotransformation ist
dend von der richtigen Indikationsstellung, der die Leber. Hier werden die Substanzen durch
adäquaten Dosierung sowie der Beachtung von Phase-I- oder -II-Reaktionen in eine ausschei-
Invasion (Resorption, Verteilung) und Elimination dungsfähigere Form überführt. Während die
(Biotransformation und Ausscheidung) ab. Bei Phase-I-Reaktion durch oxidative, reduktive oder
Unterdosierung werden die notwendigen thera- hydrolytische Prozesse charakterisiert ist, werden
peutischen Wirkspiegel nicht erreicht. Bei Über- die Substanzen in der Phase-II-Reaktion durch
dosierung gelangt man in den toxischen Bereich Konjugation in eine besser eliminierbare Form
mit den entsprechenden Nebenwirkungen; dies umgewandelt. Die Phase-II-Reaktion kann im
gilt es unbedingt zu vermeiden. Anschluss an die Phase-I-Reaktion erfolgen.
Die wichtigsten Eliminationsorgane des Orga-
Abbildung 1: Eliminationswege von pharmakologischen nismus sind Leber und Nieren. Bei Schädigung
Substanzen dieser Organe kann es zur verminderten Aus-
scheidung und damit zur Kumulation bei wieder-
holter Arzneimittelapplikation kommen. Durch
unverändert Biotransformation Kumulation besteht die Gefahr gravierender, zum
Teil vital bedrohlicher Nebenwirkungen. Um
diese zu vermeiden, ist es wichtig, die Dosis
rechtzeitig anzupassen und, wenn möglich, bei
Patienten mit eingeschränkter Funktion der
Phase-I-Reaktion Phase-II-Reaktion Eliminationsorgane ein Monitoring des entspre-
chenden Pharmakons durchzuführen.
Ausscheidung
18 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12Elimination von Während bei den UFH die Leber die wesentliche
Rolle bei der Elimination spielt, ist bei den NMH
unfraktionierten und nieder- die renale Ausscheidung wichtiger [4, 6, 11, 13,
molekularen Heparinen 14, 24, 34, 36]. Unfraktionierte Heparine be-
sitzen ein mittleres Molekulargewicht von ca.
Es stellt sich eine Reihe von Fragen: 12.000 bis 15.000 Dalton, niedermolekulare
Heparine haben ein mittleres Molekulargewicht
- Bestehen prinzipielle Unterschiede zwischen von ca. 3.000 bis 7.000 Dalton [12]. Sowohl
den Substanzklassen niedermolekulare (NMH) UFH als auch NMH sind biologische Substanzen,
und unfraktionierte Heparine (UFH)? die aus Schweinedarmmukosa gewonnen wer-
den. NMH werden aus den UFH durch chemi-
- Welchen Eliminationsmechanismen unterliegen sche oder enzymatische Depolymerisation herge-
Heparine? stellt.
- Sind die NMH gleich oder gibt es relevante Der unterschiedliche Herstellungsprozess der
präparatespezifische Unterschiede? NMH führt zu Präparaten, die sich sowohl struk- Der unterschiedliche
turell als auch durch ihre Molekulargewichtsver- Herstellungsprozess der NMH
- Ab welchem Grad der Niereninsuffizienz ist mit teilung unterscheiden. Dies hat eine nachhaltige führt zu Präparaten, die sich
Kumulation zu rechnen? Wirkung auf die einzelnen Substanzen bezüglich sowohl strukturell als auch
pharmakokinetischer und pharmakodynamischer durch ihre Molekulargewichts-
- Ist die Kumulation mit einem erhöhten Eigenschaften. So ist die Anti-Faktor-Xa/Anti- verteilung unterscheiden.
Blutungsrisiko verbunden? Faktor-IIa-Ratio deutlich unterschiedlich (Tab. 1).
Die NMH sind zwar eine Substanzklasse, die ein-
- Wann ist eine Dosisadaptierung indiziert? zelnen Präparate jedoch unterschiedlich und
damit nicht gegeneinander austauschbar. Dies
- Sind fixe Dosisreduktionsschemata zur zeigt sich auch an den unterschiedlichen Dosie-
Verhinderung von Komplikationen geeignet? rungsempfehlungen der Hersteller sowohl für
die Prophylaxe- wie auch die therapeutische
- Kann man mit dem Anti-Xa-Monitoring Dosierung. Den Unterschieden wird insbeson-
Komplikationen verhindern (Blutungen durch dere aus pharmakoökonomischen Gesichts-
Überdosierung; Thromboembolien durch punkten oft nur unzureichend Rechnung getra-
Unterdosierung)? gen.
VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 19Special
HELMUT SCHINZEL, JOHANNES-GUTENBERG-UNIVERSITÄT MAINZ, II. MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK
Tabelle 1: Herstellungsweise und Eigenschaften der in
Deutschland zugelassenen niedermolekularen Heparine
Substanz Handelsname Herstellungs- Mittleres Molekular- Anti-Xa/
(Hersteller) verfahren gewicht (D) IIa-Ratio
Certoparin Mono-Embolex® Isoamylnitrat- 4.200 – 6.200 2,2
(Novartis) Spaltung
Dalteparin Fragmin® Nitrit-Spaltung 5.600 – 6.400 2,5
(Pfizer)
Enoxaparin Clexane® Benzylierung 3.500 – 5.500 3,6
(Sanofi-Aventis) und alkalische
Depolymerisation
Nadroparin Fraxiparin® Nitrit-Spaltung 4.200 – 4.800 3,2
(GlaxoSmithKline)
Reviparin Clivarin® Nitrit-Spaltung 3.150 – 5.150 3,5
(Abbott)
Tinzaparin Innohep® Heparinase-Spaltung 5.800 – 6.750 1,9
(LEO, ZLB-Behring)
Wirkungsmechanismen Die Unterschiede zwischen UFH und NMH
sind strukturell bedingt. Heparine sind chemisch
der Heparine Mukopolysaccharide. Um beim Antithrombin-
Molekül eine Konformationsänderung zu errei-
Die gerinnungshemmende Wirkung von NMH chen und somit Thrombin (Faktor IIa) zu hem-
und UFH beruht auf ihrer Bindungsfähigkeit an men, ist eine Monosaccharidsequenz von
den wichtigsten Inhibitor der endoplasmatischen mindestens 18 Zuckereinheiten erforderlich. Für
Blutgerinnung, dem Antithrombin (AT). die Inaktivierung von Faktor Xa benötigt man
eine Sequenz von fünf Monosaccharideinheiten.
Antithrombin inaktiviert aktivierte Gerinnungs- Nicht alle NMH-Moleküle sind lang genug, um
faktoren mit einer besonders hohen Affinität zu Thrombin zu inhibieren. Damit erklärt sich der
Faktor Xa und Faktor IIa (Thrombin) (Abb. 2). pharmakodynamische Unterschied zwischen den
In Gegenwart von Heparinen wird diese Inakti- UFH und NMH und auf Grund der divergenten
vierung beschleunigt. NMH und UFH führen Kettenlängen der einzelnen NMH-Präparate auch
durch eine reversible Bindung an AT zu einer deren unterschiedliche Anti-Faktor-Xa/Anti-
Konformationsänderung des Antithrombin- Faktor-IIa-Ratio [14, 20, 28, 45].
Moleküls. Dadurch kann AT aktivierte Gerinnungs-
faktoren um ein Vielfaches schneller abfangen.
Das bedeutet also: Die Heparine wirken bei die-
sem Vorgang als Reaktionsbeschleuniger
(Katalysatoren) [20, 28].
20 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12Während bei den UFH die Ratio 1:1 beträgt, Auf ein generelles Labormonitoring unter NMH
ist sie bei den NMH zugunsten der Anti-Xa-Wir- kann man verzichten. Dies gilt auch für die the- Während bei den UFH die
kung verschoben. Aus diesen unterschiedlichen rapeutische körpergewichtsadaptierte Dosierung. Ratio 1:1 beträgt, ist sie bei
Ratios ergibt sich eine wichtige Konsequenz für Da die Niere das wichtigste Eliminationsorgan den NMH zugunsten der
das Monitoring: Die unfraktionierten Heparine für NMH darstellt, besteht bei deutlich einge- Anti-Xa-Wirkung verscho-
werden mittels der aktivierten partiellen Throm- schränkter Nierenfunktion Kumulationsgefahr ben.
boplastinzeit (aPTT) gesteuert. Dieser Parameter und damit verbunden ein erhöhtes Blutungs-
ist für die niedermolekularen Heparine ungeeig- risiko. Leider korrelieren die Anti-Faktor-Xa-
net. Eine direkte Messung der NMH-Konzen- Spitzenspiegel nicht streng mit dem klinischen
tration kann nur mit großem Aufwand erfolgen Outcome oder mit den Blutungskomplikationen
und ist deshalb nicht alltagstauglich. Als biologi- der Patienten, so dass ihre Bestimmung genau
scher Surrogat- und damit als Monitoringpara- genommen nur die Kumulation anzeigt, jedoch
meter dient die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (aXa) nicht das zu erwartende Nebenwirkungsrisiko
[12, 13, 14, 20]. Nur bei deutlicher Überdosie- [1, 13, 25].
rung der NMH ist die aPTT relevant verlängert.
Die Anti-Xa-Bestimmung ist daher nur in
Niedermolekulare Heparine binden im Vergleich speziellen Situationen indiziert, z. B. bei NMH-
zu UFH weniger ausgeprägt an Plasmaproteine Applikation bei Neugeborenen, Kindern und
sowie an das Endothel und an Makrophagen. Schwangeren, bei Patienten mit niedrigem oder
Sie weisen eine deutlich bessere Bioverfügbarkeit hohem Körpergewicht (< 50 kg, > 150 kg), bei
nach subkutaner Applikation auf (NMH > 90 %; schwerer Niereninsuffizienz, bei Blutungskompli-
UFH 10 bis 30 %). Die Halbwertszeit von NMH kationen sowie bei therapeutischer intravenöser
ist etwa doppelt so lang wie die von UFH, wobei NMH-Gabe. Dabei ist darauf zu achten, dass
es deutliche Unterschiede zwischen den einzel- der Anti-Xa-Spiegel 3,5 bis 4 Stunden nach der
nen NMH-Präparaten gibt [11, 14, 33, 39, 45]. subkutanen Applikation ermittelt werden muss,
um den maximalen Plasmaspiegel zu erfassen.
Die günstigere Pharmakodynamik und insbe-
sondere die günstigere Pharmakokinetik haben Die günstigere Pharmako-
dazu geführt, dass die NMH in der Thrombo- dynamik und insbesondere
embolieprophylaxe und auch in der venösen die günstigere Pharmakokine-
Thromboembolietherapie die UFH sowohl im tik haben dazu geführt, dass
chirurgischen als auch im konservativen Bereich die NMH in der Thrombo-
weitgehend verdrängt haben. Durch ihre deut- embolieprophylaxe und auch
lich bessere Bioverfügbarkeit nach subkutaner in der venösen Thrombo-
Applikation weisen die NMH neben der besser embolietherapie die UFH so-
kalkulierbaren Wirkung auch eine geringere wohl im chirurgischen als
interindividuelle Variabilität auf, was zu einer auch im konservativen Bereich
höheren Therapiesicherheit führt. weitgehend verdrängt haben.
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Bestimmung bzw. Abschätzung Wodurch lässt sich die
der Nierenfunktion Nierenfunktion beschreiben?
Die Nierenfunktion kann durch prärenale, renale Die Nierenfunktion wird am besten durch die
und postrenale Ursachen eingeschränkt sein, glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beschrieben.
z. B. durch ungenügende Flüssigkeitszufuhr, Er- Die GFR ist das Gesamtvolumen des Primärharns,
krankungen der Nieren selbst (auch toxische der von allen Glomeruli beider Nieren in einer
Nierenschädigung) und durch renale Abflussbe- definierten Zeiteinheit produziert wird. Leider
hinderungen (Nierenaufstau). Im Alter nimmt die lässt sich die GFR nur mit aufwendigen Metho-
Nierenfunktion physiologischerweise ab und den bestimmen und ist damit für die klinische
erreicht bei 80-Jährigen nur noch ca. 50 % der Routine nicht geeignet. Zwischen dem Plasma-
Norm. kreatinin und der GFR besteht kein linearer
Zusammenhang, so dass die Plasmakreatinin-
bestimmung nur sehr unzureichend die Nieren-
Abbildung 2: Angriffspunkte der Antikoagulanzien im funktion repräsentiert. Verantwortlich hierfür ist
Gerinnungssystem vor allem, dass der Serumkreatininspiegel nicht
nur von der Nierenfunktion alleine abhängt,
sondern auch noch von der Kreatininbildungs-
intrinsisch extrinsisch
rate in der Muskulatur. Durch die Abnahme der
Muskelmasse besonders bei älteren Patienten
Danaparoid (AT) kann sich hinter einem normalen Serumkreatinin-
Pentasaccharid (AT) FXa NMH (AT) wert bereits eine deutliche Nierenfunktionsein-
schränkung verbergen. Erfahrungsgemäß steigt
UFH (AT)
der Serumkreatininwert erst bei einer Abnahme
der Nierenfunktion von > 50 % an. Dies ist eine
Hirudin
Thrombin unbefriedigende Situation.
Argatroban
Bivalirudin HCo II-Dermatansulfat Um die Nierenfunktion abzuschätzen, kann
die endogene Kreatinin-Clearance (CrCl) mit der
Sammelurinmethode herangezogen werden.
Unerlässliche Voraussetzung hierbei ist, dass der
Patient sorgfältig den Urin sammelt. Dies ist
aber nicht immer gewährleistet und schränkt die
Aussagekraft oft deutlich ein.
22 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12Um einfacher an Informationen über den Funk- Warum liegen nur wenige Daten
tionszustand der Nieren zu gelangen, wurde
eine Reihe von Formeln zur Abschätzung der zu niedermolekularen Heparinen
glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder der und Niereninsuffizienz vor?
Kreatinin-Clearance (CrCl) entwickelt. Eine der
wichtigsten und relativ einfachsten Formeln stellt Bei den großen randomisierten Thrombose-
die Cockcroft-Gault-Formel dar (Abb. 3) [9]. Die studien und bei den Studien zum akuten Koro-
GFR lässt sich auch aus der Kreatinin-Clearance narsyndrom waren Patienten mit Niereninsuffi-
durch Multiplikation mit 0,81 berechnen. Zur zienz explizit ausgeschlossen. Auf Grund der
Nierenfunktionsabschätzung stehen noch ver- pharmakokinetischen Unterschiede sind die
schiedene andere Formeln wie z. B. die MDRD- Daten eines speziellen NMHs nicht auf die ande-
oder Mayoklinik-Formeln zur Verfügung, die im ren übertragbar, so dass jede einzelne Substanz
Vergleich zur Cockcroft-Gault-Formel genauer untersucht werden muss. Es wurde eine Reihe
sein sollen, jedoch komplizierter in der Anwen- pharmakologischer Studien mit einer Single-
dung sind [26, 29, 38]. Die MDRD-Formel von dose-Applikation (intravenös bzw. subkutan)
LEVY, BOSCH UND LEWIS, 1999 [26], wird der- durchgeführt [5, 7, 15, 16, 19, 24, 42]. Hierbei
zeit von der National Kidney Foundation zur wurden die Maximalkonzentrationen und das
Nierenfunktionsabschätzung empfohlen. Hierbei Verteilungsvolumen bestimmt und die Daten von
muss berücksichtigt werden, dass die MDRD- niereninsuffizienten Patienten mit den Daten von
Formel im hohen GFR-Bereich die tatsächliche gesunden Probanden verglichen. Dabei zeigte
GFR unterschätzt. Auch hat die Formel eventuell sich zwar kein Unterschied in der Maximal-
Schwächen bei extrem unter- oder übergewich- konzentration und im Verteilungsvolumen;
tigen Patienten. Bei Schwangeren und Kindern abhängig vom Schweregrad der Niereninsuffi-
wurde die Aussagekraft dieser Formel noch nicht zienz ergab sich aber eine Zunahme der AUC
hinreichend untersucht. (area under the curve) und der Eliminationshalb-
wertszeit [14, 16].
Möglicherweise bietet in Zukunft die Bestim-
mung des Cystatin C eine gute Alternative zur
Abschätzung der Nierenfunktion. Das Cystatin C Abbildung 3: Abschätzung der Nierenfunktion
fällt im Zellstoffwechsel an und ist unabhängig nach der Cockcroft-Gault-Formel
vom Alter, der Muskelmasse und dem Geschlecht.
Die Substanz wird rein glomerulär ausgeschie- Cockcroft-Gault-Formel
den. Der Cystatinspiegel ist damit aussagekräfti- (140-Alter) x Gewicht x FG
ger als der des Serumkreatinins. Diese Messung Kreatinin-Clearance (ml/min) =
Serumkreatininkonz. x 72
hat jedoch bislang noch keinen breiten Eingang
in den klinischen Alltag zur Nierenfunktionsab- *FG = Faktor Geschlecht: Frauen = 0,85; Männer = 1
schätzung gefunden. Die Niereninsuffizienz wird
nach den praktischen Richtlinien der National
Kidney Foundation in fünf Stadien gemäß
Tabelle 2 eingeteilt [32].
VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 23Special
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STÖBE et al. applizierten einen einmaligen Bolus Entscheidend für den Kliniker sind jedoch nicht
von 50 I.E. Dalteparin/kg Körpergewicht intra- die Daten zur Single-dose-Applikation, sondern
venös bei Patienten mit moderater bis schwerer die Daten bei wiederholter Gabe. Eine richtungs-
Niereninsuffizienz (CrCl: 13,1 bis 56,5 ml/min), weisende Arbeit wurde hierzu von SANDERINK
bei Hämodialysepatienten und bei nierengesun- et al. mit Enoxaparin in der Hochrisiko-Prophy-
den Kontrollprobanden [42]. Bei den Patienten laxedosierung (40 mg s.c./Tag) durchgeführt
mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei den [37]. Es wurden vier Kollektive mit jeweils zwölf
Hämodialysepatienten war die Anti-Xa-Clearance Patienten und unterschiedlicher Nierenfunktion
signifikant eingeschränkt im Vergleich zur Kon- gebildet:
trollgruppe. Die Anti-Xa-Elimination erfolgte in
allen drei Gruppen gemäß einer Kinetik 1. Ord- - Gesunde mit einer CrCl > 80 ml/min
nung. Bei den gesunden Probanden normalisier- - leichte Niereninsuffizienz mit CrCl 50 bis
ten sich die Anti-Xa-Werte nach acht Stunden. 80 ml / min
In den beiden anderen Versuchsgruppen dauerte - mittlere Niereninsuffizienz mit CrCl 30 bis
dies mit zehn bis 14 Stunden signifikant länger. 50 ml / min
Die Eliminationshalbwertszeit war jedoch ledig- - schwere Niereninsuffizienz < 30 ml / min
lich um 0,5 Stunden (1,3 Std. vs. 1,8 Std.) ver-
längert. In der Studie wurden jeweils die Anti-Xa-
Spitzen- und Talspiegel bestimmt und das Kumu-
Die Clearance der Anti-IIa-Aktivität erfolgte eben- lationsverhalten über eine Zeitspanne von ins-
falls nach einer Kinetik 1. Ordnung. Die Anti-IIa- gesamt vier Tagen untersucht. Bei den Patienten
Aktivität normalisierte sich beim Kontrollkollektiv mit gering- und mittelgradiger Nierenfunktions-
innerhalb von fünf Stunden, bei den Patienten einschränkung zeigte sich kein relevanter
mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei den Anstieg der Anti-Xa-Spiegel. Die AUC stieg bei
Hämodialysepatienten innerhalb von acht bzw. diesen beiden Kollektiven im Vergleich zu den
zehn Stunden. Nierengesunden lediglich um 20 bzw. 21 % an.
Bei den Patienten mit schwerer Niereninsuffi-
zienz dagegen war der maximale Anti-Xa-
Spiegel signifikant erhöht, auch die AUC stieg
Tabelle 2: Stadieneinteilung der Nierenfunktion nach der um 65 % an. Dies zeigt ein signifikantes Kumu-
National Kidney Foundation [32] lationsverhalten bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz im Vergleich zu Gesunden an
(p=0,0001) (Abb.4).
Stadium der Charakterisierung (GFR ml/min/1,73 m2)
Niereninsuffizienz
I: > 90 normale oder erhöhte GFR
II: 60-89 geringgradige Funktionseinschränkung
III: 30-59 moderate Funktionseinschränkung
IV: 15-29 schwere Funktionseinschränkung
V: < 15 Nierenversagen
24 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12Die Eliminationshalbwertszeit verlängerte sich Insgesamt ergaben die Untersuchungen zu
mit zunehmender Niereninsuffizienz und betrug Enoxaparin, dass bei Patienten mit eingeschränk-
bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/ ter Nierenfunktion sowohl die Einzel- als auch
min) 15,9 Stunden (Normalkollektiv 6,87 die Mehrfachapplikationen zu einer verlangsam-
Stunden) (Abb.5). Die Autoren kamen zu dem ten Ausscheidung führen [2, 3, 7, 8, 17, 21,
Schluss, dass bei milder und moderater Nieren- 22, 37].
insuffizienz keine Dosisadjustierung notwendig
ist, jedoch bei Patienten mit schwerer Nieren- Abbildung 4: Kumulationsverhalten von Enoxaparin in
insuffizienz eine solche vorgenommen werden der Hochrisiko-Prophylaxedosierung (40 mg s.c./Tag) in
muss. Abhängigkeit von der Nierenfunktion
In einer retrospektiven Analyse von 620 Patien-
ten mit Niereninsuffizienz (CrCl < 60 ml/min) 60
unter therapeutisch intravenöser UFH-Applika-
Anti-Xa-Spiegel dargestellt als AUC
tion versus gewichtsadaptierter subkutaner
NMH-Gabe (Enoxaparin) war die Rate schwerer
Blutungen mit 26,3 versus 20,7 pro 1.000 Patien- 40
(0-24 Std.) Zunahme in %
tentagen vergleichbar. Die Inzidenz schwerer
Blutungen nahm mit dem Grad der Nierenfunk-
tionseinschränkung sowohl unter UFH als auch
20
unter NMH zu [43].
Obwohl in den großen kardiologischen Studien 20 21 65
zum akuten Koronarsyndrom die Niereninsuffi-
0
zienz ein Ausschlusskriterium darstellte, wurden gesund > 80 milde 50–80 moderate 30–50 schwere < 30
trotzdem einige Patienten mit schwerer Nieren-
Niereninsuffizienz / Kreatinin-Clearance ml / min
funktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) einge-
schlossen und ausgewertet [10]. Schwere Blutun-
gen traten bei diesen Patienten unter UFH in
7 % und unter NMH (Enoxaparin) in 14 % der
Fälle auf. Im Gesamtkollektiv betrug die Rate Abbildung 5: Halbwertszeiten von Enoxaparin
schwerer Blutungen 6,7 % (UFH = 7 %; NMH = (40 mg s.c./Tag) in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
6,5 %).
Ein anderes Bild ergab eine Metaanalyse der Eliminationshalbwertszeit in Stunden
ESSENCE- und der TIMI-11B-Studien bezüglich
der Subgruppen (n= 139) mit Nierenversagen.
Der Grad der Nierenfunktionseinschränkung war gesund milde moderate schwere
Niereninsuffizienz
in den Behandlungskollektiven gleich (UFH: CrCl
25,3 +/- 4,4 ml/min; Enoxaparin: 24,8 +/-5,1 ml/
min). Es zeigten sich in beiden Patientengruppen
signifikant mehr schwere Blutungen im Vergleich 6,87 Std. 9,94 Std. 11,3 Std. 15,9 Std.
zu den Nierengesunden [41]. Unterschiede zwi-
schen UFH und NMH wurden nicht beobachtet.
VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 25Special
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Pharmakologische Unterschiede Auch die renale Ausscheidung der NMH hängt
entscheidend vom Molekulargewicht ab [3, 16,
der verschiedenen 23, 30, 31, 33, 39]. Hierbei gilt: je länger die
niedermolekularen Heparine Kettenlänge des Heparinmoleküls, desto gerin-
ger die renale Elimination (Abb. 7). Dies bedeu-
In Tabelle 1 sind die in Deutschland verfüg- tet, dass die NMH mit einer niedrigeren Moleku-
baren niedermolekularen Heparine aufgeführt. largewichtsverteilung zu stärkerer Kumulation
Wie bereits erwähnt, unterscheiden sich die bei Niereninsuffizienz führen. Eine stärkere Ku-
einzelnen niedermolekularen Heparine in ihrem mulation birgt ein erhöhtes Risiko von Blutungs-
Herstellungsverfahren, ihrem mittleren Mole- komplikationen. Die Kumulationsgefahr ist dabei
kulargewicht und auch in der Intensität ihres nicht nur vom Grad der Niereninsuffizienz ab-
Einflusses auf das Gerinnungssystem (Anti-Xa/IIa- hängig, sondern auch von der repetitiv applizier-
Ratio). Während die Anti-Xa/IIa-Ratio bei den ten Dosis und wahrscheinlich auch von der
unfraktionierten Heparinen 1:1 beträgt, liegt sie Dauer der Medikation. Die Datenlage diesbezüg-
bei den NMH zwischen 1,9 bis 3,6. Die Ratio lich ist derzeit noch begrenzt. Untersuchungen
ist abhängig von der Molekulargewichtsvertei- für jedes einzelne Präparat sind notwendig.
lung der Substanz, d.h. je geringer das Molekular-
gewicht, desto stärker die Faktor-Xa-inhibierende Es ist bislang nicht klar belegt, wie wertvoll
Wirkung des entsprechenden Präparats (Abb.6). die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität ist und
insbesondere ab welchen Anti-Xa-Spiegeln
Abbildung 6: Molekulargewichtsabhängigkeit der man mit einer Blutung rechnen muss. Eigene
Anti-Xa/Anti-IIa-Ratio niedermolekularer Heparine Erfahrungen haben gezeigt, dass bei Anti-Xa-
Spiegeln > 1,5 I.E./l vermehrt Blutungen auftre-
ten und eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Niedermolekulare Heparine
Ein besonders wichtiger Aspekt bezüglich
Blutungen unter NMH ist die Beachtung der
Reviparin 3.150–5.150
Begleitmedikation. Viele der zu beobachtenden
Blutungen werden durch blutverdünnende oder
Enoxaparin 3.500–5.500 die Blutverdünnung verstärkende Co-Medi-
kationen mitverursacht. In erster Linie ist hierbei
4.200– an die gleichzeitige Gabe von Thrombozyten-
Nadroparin
4.800
funktionshemmern wie Aspirin, Clopidogrel oder
GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten zu denken. Aber
Certoparin 4.200–6.200
auch Schmerzmittel, die einen thrombozyten-
funktionshemmenden Effekt besitzen, z. B. zahl-
5.600–
Dalteparin reiche nicht steroidale Antirheumatika, können
6.400
ursächlich für Blutungen mitverantwortlich sein.
5.800–
Tinzaparin
6.750
0 2.000 4.000 6.000 8.000
MG (D)
Anti-Xa-/Anti-IIa-Ratio
26 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12In Tabelle 3 sind die derzeitigen Empfehlungen
der Hersteller bei Niereninsuffizienz aufgeführt.
Sie reichen von Kontraindikationen, über Dosis-
reduktionen bis zu allgemeinen Warnhinweisen.
Zum Teil wird auf die Möglichkeit des Anti-Xa-
Monitorings hingewiesen.
Tabelle 3: Empfehlungen der Hersteller bei einge-
schränkter Nierenfunktion
Substanz (Handelsname) Grad der Niereninsuffizienz Empfehlungen des Herstellers
CrCl (ml/min)
Reviparin (Clivarin®) < 30 ml/min Darf nicht angewendet werden bei schwerer Nierenfunktions-
einschränkung. Kein Hinweis auf Anti-Xa-Bestimmungen.
Enoxaparin (Clexane®) < 30 ml/min Dosisreduktion bei der Hochrisiko-Prophylaxedosierung um 25%,
bei der gewichtsadaptierten therapeutischen Dosierung um
50%, Anti-Xa-Kontrollen. Auf Blutungszeichen achten.
Nadroparin (Fraxiparin®) < 30 ml/min Darf nicht angewendet werden bei schwerer Nierenfunktions-
einschränkung.
Dalteparin (Fragmin®) Bei Nierenversagen Anti-Xa-Kontrollen empfohlen.
Certoparin (Mono-Embolex®) < 30 ml/min Darf nicht angewendet werden bei schwerer Nierenfunktions-
einschränkung, bei Überdosierung Anti-Xa-Bestimmungen und
Dosisanpassung empfohlen.
Tinzaparin (Innohep®) Vorsicht bei Niereninsuffizienz!
Tabelle 4: Aus den aktuellen Studien abgeleitete
Empfehlungen bei eingeschränkter Nierenfunktion (nicht
Dialysepatienten) und wiederholter Gabe niedermole-
kularer Heparine
Produkt (Handelsname) Grad der Niereninsuffizienz Empfehlungen
CrCl (ml/min)
Dalteparin (Fragmin®) Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz*.
®
Enoxaparin (Clexane ) < 30 ml/min Dosisreduktion bei der Hochrisiko-Prophylaxedosierung um 25%,
bei der gewichtsadaptierten therapeutischen Dosierung um
50%, Anti-Xa-Kontrollen.
Tinzaparin (Innohep®) ≥ 20 ml/min Keine Dosisreduktion bis CrCl ≥ 20 ml/min.
Keine Dosisanpassung bei älteren Patienten.
Nadroparin (Fraxiparin®) < 30 ml/min Es liegen keine Daten bei Niereninsuffizienz vor.
Certoparin (Mono-Embolex®) < 30 ml/min Es liegen keine Daten bei Niereninsuffizienz vor.
Reviparin (Clivarin®) Es liegen keine Daten bei Niereninsuffizienz vor.
* Die Datenlage ist hierzu begrenzt, für die therapeutische Dosierung > 3 Tage bei schwerer Niereninsuffizienz ist sie derzeit noch
nicht ausreichend.
VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 27Special
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Abbildung 7: Kumulationsgefahr der niedermolekularen Zusammenfassung
Heparine bei Niereninsuffizienz in Abhängigkeit vom
Molekulargewicht
Obwohl die niedermolekularen Heparine eine
Substanzklasse darstellen, sind ihre pharmako-
Niedermolekulare Heparine dynamischen und pharmakokinetischen Eigen-
schaften doch sehr divergent. Sie unterscheiden
sich in ihrem Herstellungsverfahren, ihrem mitt-
Reviparin 3.150–5.150
leren Molekulargewicht, der Anti-Faktor-Xa/-IIa-
Ratio und nicht zuletzt in ihrer Kumulations-
Enoxaparin 3.500–5.500 neigung bei Niereninsuffizienz.
4.200– Die bislang vorliegenden Daten zeigen zwei
Nadroparin
4.800
wesentliche Einflüsse des Molekulargewichts auf
die Eigenschaften der verschiedenen niedermole-
Certoparin 4.200–6.200
kularen Heparine (Abb. 6 und 7):
5.600–
Dalteparin 1. Je kleiner das Molekulargewicht, desto
6.400
größer die Anti-Faktor-Xa/-IIa-Ratio.
5.800–
Tinzaparin
6.750 2. Je kleiner das Molekulargewicht, desto
größer der Anteil der renalen NMH-Elimi-
0 2.000 4.000 6.000 8.000 nation und desto größer das Kumulations-
MG (D) risiko bei Niereninsuffizienz.
Kumulation bei Niereninsuffizienz
Unter der Voraussetzung, dass die Anti-Xa-Spie-
gel als Marker für die Kumulation herangezogen
werden können, gilt, dass bei den NMH mit
großem Molekulargewicht wie Dalteparin und
Tabelle 5: Anti-Faktor-Xa-Spitzenspiegel unter thera- Tinzaparin auch bei schwerer Niereninsuffizienz
peutischer subkutaner Dalteparin-Gabe (2 x 100 I.E. pro keine relevante Kumulation zu erwarten ist (Tab.
kg Körpergewicht pro Tag) am 3. Behandlungstag [40] 4, 5). Unter diesen Substanzen erscheint selbst
bei schwerer Niereninsuffizienz nach den der-
Niereninsuffiziente Nierengesunde zeit vorliegenden, wenn auch noch begrenzten
Patienten Kontrollpersonen Daten keine Dosisreduktion notwendig (Abb. 7).
Anti-Xa I.E./ml CrCl < 40 ml/min (n=11) CrCl > 80 ml/min (n=11)
Range 0,1 – 1,0 0,3 – 0,9
Median 0,5 0,6
Mittelwert und SD 0,47 +/- 0,25 0,55 +/- 0,20
28 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12Für Tinzaparin konnte explizit gezeigt werden, Literatur
dass der Anti-Xa-Spiegel bis zu einer Kreatinin- [1] Abbate R, Gori AM, Farsi A, Attanasio M, Pepe G: Monitoring of
Clearance von 20 ml/min auch unter therapeuti- low-molecular weight heparins in cardiovascular diesease. Am J
scher Dosierung (175 I.E./kg KG pro Tag über Cardiol 82 (1998) 33L–36L
zehn Tage) nicht ansteigt [39]. Die allgemeine [2] Bazinet A, Almanric K, Brunet C, Turcotte I, Martineaus J, Caron S,
Empfehlung, NMH bei einer CrCl < 30 ml/min Blais N, Lalonde L: Dosage of enoxaparin among obese and renal
entweder gar nicht oder nur unter Anti-Xa- impairment patients. Thromb Res 116 (2005) 41–50
Monitoring zu geben, ist vor diesem Hintergrund [3] Becker RC, Spencer FA, Gibson M, Rush JE, Sanderink G, Murphy
so nicht haltbar. SA, Ball SP, Antman EM: Influence of patient characteristics and
renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and
Einen allgemeingültigen Cut-off, ab dem mit pharmacodynamics after enoxaparin administration in non-ST-sege-
Kumulation zu rechnen ist, gibt es nicht. Es gilt ment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 143 (2002)
die Präparateunterschiede zu beachten. Die 753–59
Ergebnisse zur NMH-Gabe bei Patienten mit [4] Boneu B, Cranobe C, Sie P: Pharmacokietics of heparin and low
schwerer Niereninsuffizienz müssen durch wei- molecular weight heparin. Baillierres Clin Haematol 3 (1990)
tere Untersuchungen für jedes einzelne Präparat 531–44
untermauert werden. Insbesondere zur thera- [5] Brophy DF, Wazny LD, Gehr TW et al.: The pharmacokinetics of sub-
peutischen NMH-Dosierung über einen längeren cutaneous enoxaparin in end-stage renal disease. Pharmacotherapy
Zeitraum bei niereninsuffizienten Patienten sind 21 (2001) 169–74
weitere Daten erforderlich. [6] Buckley MM, Sorkin EM: Enoxaparin: a review of its pharmacology
a cliical applications in the prevention and treatment of throm-
Zu den Anti-Xa-Bestimmungen muss man boembolic disorders. Drugs 44 (1992) 465–97
kritisch feststellen, dass bislang immer noch kein [7] Cadroy Y, Pourrat J, Baladre MF, Saivin S, Houin G, Monastruc JL,
Grenzwert ermittelt ist, ab dem mit einem Vernier J, Boneu B: Delayed elimination of enoxaparin in patients
erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden muss. with chronic renal insufficiency. Throm Res 63 (1991) 385–90
Eigene Erfahrungen zeigen, dass Spitzenspiegel [8] Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer MA, Lopez-Candales A:
≥ 1,5 I.E./ml das Entstehen von Blutungskompli- Correlation of antifactor Xa concentration with renal function in
kationen begünstigen. In diesen Fällen sollte patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol 43 (2003) 586–90
man die NMH-Dosis unter weiterem Monitoring [9] Cockcroft DW, Gault MH et al.: Nephron (1976) 16–31
um ca. 25 bis 30 % reduzieren. Zahlreiche [10] Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al.: A comparison of low
Blutungskomplikationen unter NMH-Behandlung molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable
sind jedoch nicht nur durch die niedermolekula- coronary artery disease. Efficacy and safety of subcutaneous
ren Heparine, sondern insbesondere durch die enoxaparin in non-Q-wave coronary events study group. N Engl J
Begleitmedikation bedingt. Hier ist an erster Med 337 (1997) 447–52
Stelle die Co-Medikation mit Thrombozytenfunk-
tionshemmern oder Schmerzmitteln mit blut-
plättcheninhibierender Wirkung zu nennen.
VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 29Special
HELMUT SCHINZEL, JOHANNES-GUTENBERG-UNIVERSITÄT MAINZ, II. MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK
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