Antimikrobielle Oberflächen zur Infektionsprävention - Werk- und Wirkstoffe, Prüfverfahren sowie rechtliche und regulatorische Rahmenbedingungen - VDE
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Antimikrobielle Oberflächen
zur Infektionsprävention
Werk- und Wirkstoffe, Prüfverfahren
sowie rechtliche und regulatorische
Rahmenbedingungen
VDI-Statusreport
April 2020
Bild: © Prof. Dr. med. Clemens Bulitta
Vorwort
Dieser Statusreport erfasst den aktuellen Stand mikro- Der Einsatz antimikrobieller Oberflächentechnologien
biologischer, biotechnologischer und werkstoffbasier- sowie ihre Wirksamkeitsprüfung sind durchaus kont-
ter Verfahren für das Management hygienisch rele- roverse Themen, zu denen weltweit geforscht wird
vanter Oberflächen, bewertet sie hinsichtlich der Pra- und neue Erkenntnisse entstehen. Dieser Statusreport
xisrelevanz und gibt Empfehlungen für Anwender und spiegelt den aktuellen Arbeits- und Kenntnisstand ei-
Hersteller. ner Arbeitsgruppe im VDI-Fachausschuss „Manage-
ment hygienisch relevanter Flächen in medizinischen
Als Einstieg wird ein Überblick zu Technologien und Einrichtungen“ wider, erhebt aber keinen Anspruch
Prüfverfahren für Hygienemaßnahmen gegeben, bei auf Vollständigkeit.
denen antimikrobielle Materialien/Substanzen, mas-
sive Oberflächen und Oberflächenbeschichtungen ein- Um dem dynamischen Wissenszuwachs Rechnung zu
gesetzt werden. tragen, sollen neue Erkenntnisse künftig als Fort-
schreibung in den Statusreport mit aufgenommen wer-
Der Statusreport ermöglicht in Abhängigkeit von der den. Abschließend sei nochmals darauf hingewiesen,
Anwendung, dem Werkstoff und Wirkstoff eine weit- dass antimikrobiell wirksame Oberflächen derzeit als
gehend praxisnahe Leistungsbeurteilung der antimik- ergänzende Barriere zur Unterstützung der Flächenhy-
robiellen Oberfläche zur Infektionsprävention. Auf giene (Reinigung und Desinfektion) dienen und diese
Basis neuer Prüfansätze werden erste Handlungsemp- Maßnahmen nicht ersetzen.
fehlungen für Hersteller und Betreiber abgeleitet, da-
mit diese unter Berücksichtigung gestiegener rechtli-
cher und regulatorischer Anforderungen und der Nut-
zen-Risiko-Abwägung geeignete praxisrelevante Prüf-
verfahren auswählen können.
Düsseldorf im April 2020
Prof. Dr. med. Clemens Bulitta Prof. Dr. Dirk Höfer
Vorsitzender des VDI-Fachausschusses Mitglied im VDI-Fachausschuss
„Management hygienisch relevanter Flächen „Management hygienisch relevanter Flächen
in medizinischen Einrichtungen“ in medizinischen Einrichtungen“ und
Leiter des Autorenteams der Arbeitsgruppe
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Mitglieder des VDI-Fachausschusses „Management hygienisch relevanter
Flächen in medizinischen Einrichtungen“
Prof. Dr. Clemens Bulitta, HS Amberg-Weiden, Institut für Medizintechnik (Vorsitzender des Fachausschusses)
Dr.-Ing. Inka Dreßler, TU Braunschweig, Institut für Baustoffe, Massivbau und Brandschutz
Dr. Jürgen Gebel, Institut für Hygiene und Öffentliche Gesundheit, Universität Bonn
Dr. Stefan Haas, Siemens Healthineers AG, Erlangen
Dipl.-Ing. Susanne Harpel, Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Universitätsklinikum Gießen
Dipl.-Ing. Markus Heid, Canon Medical Systems GmbH, Neuss
Prof. Dr. Dirk Höfer, Pädagogische Hochschule Freiburg, Institut für Alltagskultur, Bewegung und Gesundheit
Dr.-Ing. Ariane Jungmeier, Siemens Healthineers AG, Erlangen
Prof. Dr.-Ing. Marc Kraft, TU Berlin, Fachgebiet Medizintechnik
Dr.-Ing. Ute Müller, BMP Competence GmbH, Alsdorf
Dr. Klaus Ockenfeld, Deutsches Kupferinstitut e.V., Düsseldorf
Nina Passoth, life sciences communications, Berlin
Dipl.-Ing. Thomas Riedel, Canon Medical Systems GmbH, Neuss
Dipl.-Ing. Holger Scholl, Hitachi Medical Systems Logistics and Services, Krefeld
Dr. Simone Schulte, Evonik Resource Efficiency GmbH, Essen
Dr. Martin Seifert, Siemens Healthineers AG, Kemnath
Stefan Thal, Drägerwerk AG, Lübeck
Dipl.-Ing. (FH) Marc Thanheiser, Robert Koch-Institut, Berlin
Dr. Frank Wille, HYBETA GmbH, Münster
Dr. Frank Wolschendorf, HTK Hygiene Technologie Kompetenzzentrum GmbH, Bamberg
Autorenteam der Arbeitsgruppe
Prof. Dr. Clemens Bulitta
Prof. Dr. Dirk Höfer (Leiter Autorenteam)
Nina Passoth
Dr. Simone Schulte
Dr. Martin Seifert
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VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen 3
Inhalt
Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen 3
1 Zusammenfassung 4
2 Material 5
2.1 Passive Beschichtungen 6
2.2 Aktive Materialien 7
3 Wirkmechanismen antimikrobieller Substanzen 9
3.1 Antimikrobielle Wirkung passiver Oberflächen 9
3.2 Wirkmechanismen aktiver Oberflächen 10
3.2.1 Antimikrobielle Wirkung kontaktaktiver Oberflächen 10
3.2.2 Antimikrobielle Wirkung ionenfreisetzender Oberflächen 11
3.3 Ausblick auf Zukunftstechnologien 13
4 Rechtliche und regulatorische Rahmenbedingungen 14
5 Bewertung praxisrelevanter Prüfverfahren für Hygienemaßnahmen 16
5.1 Hintergrund 16
5.2 Grundlegender Aufbau der Prüfverfahren und Wirkprinzipien der
Agenzien 16
5.3 Einstufung international üblicher (normativer) Methoden 19
5.4 Experimentelle Prüfverfahren 21
5.5 Alternative, nicht kulturelle Methoden 23
6 Fazit und Ausblick 29
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4 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
1 Zusammenfassung
Um das Risiko der Verbreitung von pathogenen Erre- Methoden zur Anwendung. Die Wirkmechanismen
gern über Berührungsoberflächen zu verringern, wer- antimikrobieller Substanzen werden, soweit bekannt,
den – neben Maßnahmen zur Standardhygiene – anti- im Report vorgestellt. Die derzeit existierenden nor-
mikrobielle Technologien und Werkstoffe genutzt. In mativen Vorgaben werden jedoch den vielfältigen
Abhängigkeit von der angewandten Technologie und Fragestellungen, Anforderungen bzw. Anwendungs-
den chemisch-physikalischen Möglichkeiten der be- fällen vor allem aus der klinisch infektiologisch rele-
teiligten Komponenten (Material, Wirkstoff, Impräg- vanten Sicht nicht voll gerecht: Es ist mit normativen
nierungsverfahren) kann eine Wirksamkeit der Ober- Methoden bisher nicht möglich, den Beitrag antimik-
flächen gegen diverse Mikroorganismen entweder robiell wirksamer Produkte zur Unterbrechung von
durch Nutzung von massiven Materialien mit intrinsi- Infektionsketten zu bewerten oder eine Nutzen-Ri-
scher antimikrobieller Eigenschaft oder durch Be- siko-Abwägung vorzunehmen, da ihr Prüfaufbau die
schichtung wie auch Imprägnierung mit antimikro- Praxisanwendung nicht berücksichtigt. Dies betrifft
biellen oder antiadhäsiven Stoffen erzielt werden. z. B. verschmutze Oberflächen, Austrocknung,
Mischpopulationen, Umweltorganismen sowie die
Die antimikrobielle Ausstattung von Oberflächen er- Ausbildung von Überdauerungsformen (z. B. viable
folgt insbesondere in hygienesensiblen Bereichen. but not culturable, VBNC). Vielen Firmen ist daher
Anwendungsbereiche sind vor allem Oberflächen von unklar, wie eine praxisnahe Prüfung antimikrobieller
medizintechnischen Geräten und Bedarfsgegenstände Oberflächen aussehen kann. Demgegenüber finden
in Krankenhäusern sowie in Einrichtungen des ambu- sich weltweit in Forschungs- und Entwicklungslabo-
lanten Gesundheits- und Sozialwesens. Hinzu kom- ren eine Vielzahl experimenteller Prüfansätze, die
men Oberflächen im öffentlichen Raum, im Lebens- neue Möglichkeiten der Bewertung antimikrobieller
mittelsektor und in der Tierhaltung. Die Betrachtung Oberflächen eröffnen: Diese benötigen jedoch zu-
von Berührungsoberflächen über das Gesundheitswe- nächst eine technologische Bewertung, um ihre Gren-
sen hinaus entspricht dem sektorübergreifenden, inter- zen und Einsatzgebiete wissenschaftlich zu erfassen
disziplinären One-Health-Ansatz, der die enge Zu- und sie den interessierten Industriezweigen zur Verfü-
sammenarbeit zwischen der Human- und Veterinär- gung zu stellen.
medizin als Voraussetzung für die Erhaltung und För-
derung der Gesundheit von Mensch und Tier, für die Es ist zu beachten, dass passende Prüfmethoden im-
Einsparung von Ressourcen und den Erhalt einer in- mer in Abhängigkeit von dem postulierten Wirkme-
takten Umwelt verfolgt. Der Statusreport ermöglicht chanismus auszuwählen sind. Auch sollten Prüfme-
in Abhängigkeit von der Anwendung, dem Werkstoff thoden gewählt werden, die deutlich mehr Anwen-
und Wirkstoff eine weitgehend praxisnahe Leistungs- dungsbezug zeigen als die derzeitigen normierten
beurteilung der antimikrobiellen Oberfläche zur In- Verfahren. Die bekannten praxisrelevanten Prüfver-
fektionsprävention. fahren für Hygienemaßnahmen werden im Statusre-
port vorgestellt und bewertet. Die bisher noch experi-
Generell gilt für antimikrobielle Oberflächen: Sie mentellen Methoden sollten alsbald standardisiert und
dienen zur Ergänzung der Flächenhygiene und er- etabliert werden, um dem Entwickler, Hersteller und
setzen die im einrichtungsspezifischen Hygiene- Anwender gleichermaßen die notwendige, praxistaug-
plan ausgewiesenen Hygienemaßnahmen (Reini- liche, hygienische Sicherheit zu bieten.
gung, Desinfektion) nicht. Daher sind sowohl Rei-
Eine zukunftsfähige optimierte Hygiene im Gesund-
nigungs- als auch Desinfektionsmaßnahmen zur
heitswesen benötigt Labor-, Feld-, und Benchmark-
Basishygiene weiterhin entsprechend der einrich-
tests, die dabei helfen, die Wirksamkeit von antimik-
tungsindividuellen Hygienepläne durchzuführen
robiellen Werk- und Wirkstoffen, auch im Zusam-
und die Vorgaben der Kommission für Kranken-
menspiel mit neuen Reinigungsprozessen, exakt zu
haushygiene und Infektionsprävention (KRINKO)
bewerten. Mit Blick auf das drängende Problem stei-
zu berücksichtigen.
gender Resistenzen ist die Politik gefordert, notwen-
dige Forschungsprojekte zu ergänzenden Hygiene-
Rechtliche und regulatorische Anforderungen sehen maßnahmen zu fördern und zu finanzieren. Dabei
einen produkt- und anwendungsspezifischen Nach- sollten auch das Mikrobiom betreffende Fragen ver-
weis der Wirksamkeit vor, zum Teil bis hin zur Be- bindlich aufgenommen werden. Gleiches gilt für Un-
wertung einer spezifischen Infektionsprävention. Auf tersuchungen, die klären, inwiefern antimikrobielle
der Laborebene kommen zur Wirkungsbeurteilung an- Oberflächen die Resistenzentwicklung beschleunigen
timikrobiell wirksamer Oberflächen daher unterschied- und/oder verstärken sowie zur Verringerung der Orga-
liche, für den jeweiligen Anwendungsfall ausgewählte nismenvielfalt beitragen können.
www.vdi.deVDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen 5
2 Material
Unter dem Begriff der antimikrobiellen Oberflächen rund 30 % der Publikationen auf silberbasierte Sys-
sind Materialien und Substanzen zusammengefasst, teme, 17 % auf Chitosan und 14 % auf Titan fokussie-
die das Wachstum und die Vermehrung von Mikroor- ren. Kupfer- und zinkbasierte Beschichtungen spielen
ganismen begrenzen oder verhindern. im Forschungsumfeld aktuell eher eine untergeord-
nete Rolle (5 % und 4 %) [2]. Von Beschichtungen
Im Bereich von Forschung und Entwicklung wie auch abzugrenzen sind Oberflächen von monolithischen
in der derzeitigen industriellen Fertigung stehen anti- Materialien, z. B. reines Kupfer und Kupferlegierun-
mikrobielle Oberflächen aufgrund eines breiten Wir- gen in Form von Werkstoffen [67]. Die breite For-
kungsspektrums im Fokus. Diese Flächen unterschei- schung zu dieser Materialklasse fand bei der Auswer-
den sich zum Teil stark in ihrer Wirksamkeit aufgrund tung durch AMiCI keine Berücksichtigung.
des zugrunde liegenden Wirkmechanismus. Die
Mehrheit der aktuell eingesetzten antimikrobiell wir- Grundsätzlich werden antimikrobielle Materialien
kenden Substanzen basiert auf Hydrogelen, Polyethy- nach ihrem zugrunde liegenden Wirkmechanismus
lenglykol (PEG), anorganischen und organischen nach „aktiv“ (Wirkstoff freisetzend sowie kontaktak-
(Nano-)Partikeln, antimikrobiellen Peptiden (AMP) tiv) und „passiv“ klassifiziert (vgl. Bild 1). Das Ober-
und quaternären Ammoniumverbindungen (QAC) [1]. flächendesign (chemische oder strukturelle Modifika-
Durch chemische Modifikationen und Kombinationen tion der Oberfläche) ist hierbei von großer Bedeutung.
der einzelnen Wirkstoffe erweitert sich das Feld der Die Struktur bzw. Topografie können beispielsweise
antimikrobiellen Substanzen noch einmal. den hygienischen Zustand der Oberfläche in vorteil-
hafter Weise beeinflussen, z. B. durch eine Verringe-
Eine im Rahmen des EU-COST-Netzwerks AMiCI rung der mikrobiellen Beladung. Dabei liegt auf der
(Anti Microbial Coating Innovations) durchgeführte Verschleißeigenschaft der Oberflächen ein besonderes
Literaturrecherche in Bezug auf antimikrobielle Sub- Augenmerk, da diese erheblich die Anschmutzung
stanzen und Beschichtungen und die zugrunde liegen- und Reinigbarkeit beeinflusst [3; 4]
de antimikrobielle Strategie hat gezeigt, dass sich
Bild 1. Etablierte (fett hervorgehoben) und potenziell anstehende (normal) Strategien für antimikrobi-
elle Wirkstoffe (in Anlehnung an [1])
PEG Polyethylenglykol
QAC quaternäre Ammoniumverbindungen
AMP antimikrobielle Peptide
www.vdi.de6 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
Es ist daher essenziell, dass multidisziplinäres Fach- anfälliger Patientengruppen wie Neonaten und Im-
wissen in den Entwicklungsprozess einfließt. Nur so munsupprimierte) und Umwelt toxikologisch unbe-
können aus mikrobiologischer und werkstoffwissen- denklich sein müssen. Außerdem müssen – außer bei
schaftlicher Perspektive massiven Werkstoffen (die mit dem Wirkstoff gleich-
zusetzen sind) – die Wirkstoffe so in das behandelte
mögliche Wechselwirkungen zwischen der Ober- Material eingebunden sein, dass sie nicht undefiniert
fläche und den in der jeweiligen Umgebung am freigesetzt werden (z. B. ausgasen) und über den Le-
wahrscheinlichsten vorkommenden Mikroorga- benszyklus permanent zur Verfügung stehen. Letzt-
nismen bewertet, lich muss gewährleistet werden, dass bei der Entsor-
gung der behandelten Materialien, z. B. in Müllver-
Verschleißmechanismen charakterisiert und brennungsanlagen, keine Schadstoffreste entstehen.
für die Aufbereitung geeignete Reinigungs- und Der Fokus des Statusreports liegt auf den antimikro-
Desinfektionsmittel festgelegt werden. biellen Materialen und deren chemischen Modifikati-
onen, die derzeit in der Praxis bereits genutzt werden
Darüber hinaus spielen Realisierbarkeit, Produktions-
bzw. am weitesten wissenschaftlich untersucht sind.
kosten und Verträglichkeit mit herkömmlichen Be-
Der zugrunde liegende Wirkmechanismus bzw. die
schichtungssystemen und deren Eigenschaften eine
Wirkung auf Mikroorganismen sowie etablierter Prüf-
große Rolle. Damit hat auch der gesamte Herstel-
methoden zur antimikrobiellen Wirksamkeit stehen
lungs- und Fertigungsprozess einen erheblichen Ein-
dabei im Vordergrund. Wo erforderlich, wird auf Be-
fluss auf die Wirksamkeit der antimikrobiellen Ober-
schichtungstechnologien aus Gründen der Vollstän-
flächen (z. B. thermische Vernetzungsprozesse, Ein-
digkeit eingegangen. Die nachfolgenden Angaben be-
bettung partikulärer Stoffsysteme in, sowie deren Par-
züglich der Wirksamkeit können nur als orientierend
tikelverteilung an der Oberfläche, ionische Wechsel-
angesehen werden, da eine valide realitätsnahe Prüf-
wirkung).
methode bislang nicht zur Verfügung steht.
Für die Anwendung hygienisch relevanter Oberflä-
chen in der Infektions- und Kontaminationsprävention
müssen bestimmte Anforderungen an die antimikro- 2.1 Passive Beschichtungen
biellen Eigenschaften erfüllt werden, die praxisnahe
Prüfungen berücksichtigen sollten: Die Oberflächeneigenschaften wie Rauheit, Oberflä-
chenenergie (z. B. Benetzbarkeit) und der Gehalt an
mechanische und chemische Beständigkeit Nährstoffen wie auch an toxischen Substanzen (z. B.
Restmonomere) beeinflussen zum Teil sehr stark die
breites Wirkungsspektrum gegenüber Viren, Anhaftung (Adhäsion) der Bakterien und die damit
Bakterien und Pilzen mögliche einhergehende Ausbildung eines Biofilms
(Bild 2).
schneller antimikrobieller Wirkungseintritt inner-
halb von 5 min bis 60 min mit hoher Reduktion
mit mindestens drei Log10-Stufen
Wirksamkeit an der Grenzfläche fest/gasförmig
Langzeiteffekt über die Lebensdauer einer Be-
schichtung bzw. Wirkverlust bei schadhafter
Beschichtung
Wirksamkeit auch bei organisch und anorganisch
verschmutzter Oberfläche (z. B. Fett, Blut,
Schweiß, Partikel)
Bild 2. Schematische Darstellung der Phasen
keine Förderung der Ausbildung von Resistenzen während der Ausbildung eines Biofilms auf ei-
ner Substratoberfläche [5]
kein Allergisierungspotenzial
Bei passiven Beschichtungen wird unter anderem die
keine adversen Effekte auf Mensch und Umwelt Strategie verfolgt, durch eine maßgeschneiderte Ober-
(auch nach dem Lebenszyklus) flächenstrukturierung oder Funktionalisierung die
Kontaktkraft zwischen Mikroorganismen und der Be-
Ebenfalls zu beachten ist, dass die verwendeten anti- schichtung zu reduzieren (Anti-Adhäsion). Dadurch
mikrobiellen Substanzen auch bei Langzeitwirkung können Bakterien leicht von der Oberfläche entfernt
grundsätzlich für Mensch (einschließlich besonders werden, noch bevor sich ein Biofilm ausbilden kann.
www.vdi.deVDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen 7
Darüber hinaus werden verschiedene Technologien Wie bereits einleitend erwähnt unterscheiden sich me-
gezielt miteinander kombiniert. So können beispiels- tallbasierte, partikuläre Stoffsysteme von monolithi-
weise in eine antiadhäsive Oberfläche Wirkstoff frei- schen Metalloberflächen. Der zugrunde liegende
setzende Materialien eingebettet oder gezielt die Wirkmechanismus ist zwar der gleiche wie bei den
Oberflächenenergie erniedrigt und die Polarität einer entsprechenden Metallpartikeln, jedoch verbraucht
Oberfläche erhöht werden. Dadurch ist es möglich, sich der Wirkstoff nicht über die Einsatzdauer.
die Benetzbarkeit und somit die Anhaftung von Bak-
terien deutlich zu reduzieren. Beispielsweise sind die Für Metalloxide wie Titanoxid (TiO2), Zinkoxid
bakteriellen Adhäsionskräfte auf einer nanostruktu- (ZnO), Magnesiumoxid (MgO) oder den frühen Über-
rierten, hydrophilen Aluminiumoberfläche um den gangsmetalloxiden wie Molybdänoxid (MoO3), Wolf-
Faktor 4 geringer als im Vergleich zur elektropolier- ramoxid (WoO3) oder Zinkmolybdat (ZnMoO4) wird
ten Oberfläche desselben Materials [6]. ebenfalls eine breite antimikrobielle Wirksamkeit be-
richtet [9]. Die Wirkmechanismen sind dabei jedoch
Die Nanostrukturierung und Hydrophilierung von zum Teil unterschiedlich und können beispielsweise
Oberflächen mittels Polystyrol-Nanofasern in Kombi- eine auf fotokatalytische Aktivität der eingesetzten
nation mit einer Plasmabehandlung zur Aktivierung Substanzen und der daraus resultierenden Bildung von
der Oberfläche resultiert in einer geringeren Anhaf- freien Radikalen oder der Erzeugung energiereicher
tung von Mikroorganismen [1]. Oberflächen zurückgeführt werden.
Polymere Hydrogele (z. B. Polyacrylsäure (PAA), Po- Eine weitere Gruppe innerhalb der anorganischen
lyethylenglykol (PEG)) bilden die Basis für eine Viel- Substanzen sind Si-Polymere, z. B. Polysiloxane.
zahl an unterschiedlichen Modifikationen. Von Hyd- Analysen an mit quaternären Ammoniumsalzen modi-
rogelen abgeleitete und mit Metall-Nanopartikeln, fizierten Block-Copolymeren zeigten eine antibakteri-
Metalloxid-Nanopartikeln, Chitosan-Partikeln oder elle Aktivität. Superhydrophobe Beschichtungen auf
AMPs funktionalisierte Beschichtungen oder Materi- Basis von Siloxanen und Fluorosiloxanen zeigen eine
alverbünde weisen antimikrobielle Eigenschaften auf sehr geringe Adsorption der Proteinschicht und behin-
[7]. Die Einordnung in die Kategorie der passiven an- dern dadurch effektiv die Ausbildung eines Biofilms
timikrobiellen Wirkstoffe hängt von den intrinsischen [10].
Materialeigenschaften ab. Technisch werden funktio-
nalisierte Hydrogele bereits als Membranen, Wirk- Beschichtungen auf Basis von Kohlenstoff-Nanoröhr-
stofftransportsysteme oder Wundauflagen eingesetzt chen (CNT), Graphenoxid (GO) oder „diamond like
[7]. carbon“ (DLC) zeigen eine antibakterielle Wirkung
und eine geringe Zytotoxizität. Aktuell wird noch un-
tersucht, ob diese Materialien als kontaktaktiv oder
2.2 Aktive Materialien Wirkstoff freisetzend einzustufen sind [1]. CNTs las-
sen sich zwar einfach in Polymere bzw. polymere
Oberflächen einbinden, zeigen jedoch eine geringere
antimikrobielle Aktivität als vergleichsweise Be-
Anorganische Substanzen
schichtungen auf Basis von GO. Auch lässt sich durch
Kombination mit anderen antimikrobiell wirksamen
Zu den aktiven Materialien zählt jene Gruppe an Sub-
Substanzen wie Chitosan, einer chemischen Modifika-
stanzen, bei welchen der Wirkstoff an der Oberfläche
tion von CNTs oder einer Erhöhung der Länge der
der Substanz freigesetzt wird und dadurch an die Um-
Nanoröhrchen zusätzlich die Aktivität steigern [1].
gebung abgegeben werden kann. Die wohl bekann-
teste Technologie basiert auf der Verwendung von
metallbasierten (Nano-)Partikeln, die durch geeignete
Beschichtungsverfahren auf einer Oberfläche apple- Organische Substanzen
ziert oder in eine Oberfläche integriert werden. Frei-
gesetzte Metallionen (z. B. Ag+, Cu2+, Zn2+-Ionen) Im Gegensatz zu den metallischen oder metalloxidi-
stellen in diesem Fall den Wirkstoff dar. Bei partiku- schen (Nano-)Partikeln weisen organische (Nano-)
lären Wirksubstanzen wird die antimikrobielle Aktivi- Partikel eine geringere Temperaturstabilität auf und
tät maßgeblich von der Synthesemethode der Pulver können daher nur bei spezifischen Beschichtungstech-
und der daraus resultierenden Eigenschaften wie Par- nologien Anwendung finden. Aufgrund der antimikro-
tikelgröße, Form oder Partikelmorphologie sowie der biellen Eigenschaften dieser Materialklasse ist diese
von der Verarbeitungstechnologie abhängigen Ein- ebenfalls in den Fokus von Forschung und Entwick-
bringung der Partikel in die Oberfläche beeinflusst. lung gerückt.
Weiterführende Informationen zur Nutzung von Na-
Das aus dem Exoskelett von Krustentieren oder den
nopartikeln finden sich unter anderem im VDI-Status-
Zellwänden von Pilzen synthetisierte Polysaccharid
report zur Keimreduzierung im klinischen Umfeld [8].
Chitosan wird häufig in Form von Nanopartikeln in
www.vdi.de8 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
Oberflächen eingebracht und zeigt auch in Kombina- dass die Moleküle die Außenhüllen der Bakterien,
tion mit anderen antimikrobiellen Substanzen eine Pilze oder Viren erreichen können und sich keine ste-
breite antibakterielle, antivirale und fungizide Kon- rische Hinderungsprobleme ergeben, werden diese
taktwirkung [11]. entweder an eine flexible, kovalent gebundene Poly-
merkette (polymer brush) angedockt (Spacer-Effekt)
Quaternäre Ammoniumverbindungen (QAV) wie oder direkt an Nanofasern angebunden, z. B. Cellu-
Benzalkonium- oder Cetrimoniumchlorid sind be- lose, CNTs oder Silika [1].
kannte Desinfektionsmittel. Bei kontaktaktiven Be-
schichtungen kommen QAVs als auf der Oberfläche Hyperverzweigte Polyethylenimine (PEI) und Modifi-
immobilisierte Moleküle zum Einsatz. Kontaktaktive kationen (z. B. N-Alkylierung, Umsetzung von pri-
Substanzen oder Beschichtungen zeichnen sich da- mären oder sekundären Aminen in tertiäre Amine
durch aus, dass erst nach Kontakt mit dem Organis- oder über Metallnanopartikeln) kommen ebenfalls auf
mus oder Virus die antimikrobielle Wirkung entfaltet verschiedenen organischen, anorganischen, natürli-
und somit der Wirkstoff nicht ständig an der Oberflä- chen, synthetischen, monolithischen, porösen Oberflä-
che freigesetzt wird. chen einschließlich kommerzieller Kunststoffe, Texti-
lien und Glas zum Einsatz. Darüber hinaus haben Un-
Eine Umsetzungshürde für diese Technologie besteht tersuchungen an bestimmten Materialkombinationen
gegenwärtig noch darin, dass organische antimikrobi- gezeigt, dass die Inaktivierung von pathogenen und
elle Moleküle an Aktivität verlieren, sobald diese an antibiotikaresistenten Stämmen ohne Resistenzbil-
eine Oberfläche gebunden sind. Um zu gewährleisten, dung erfolgt [11].
www.vdi.deVDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen 9
3 Wirkmechanismen antimikrobieller Substanzen
Beeinflusst ein Wirkprinzip Mikroorganismen negativ geht hervor, dass bei passiven Materialien die mikro-
in deren Vitalität wird die Substanz als antimikrobiell bielle Besiedlung allein durch eine gezielte physikali-
wirksam bezeichnet. Richtet sich die antimikrobielle sche Modifikation der Oberfläche eingeschränkt bzw.
Wirkung gegen Bakterien wird sie als bakterizid be- verhindert wird.
zeichnet. Bei Pilzen werden entsprechend die Begriffe
„levurozid“/“fungizid“, bei Viren „viruzid“ verwen-
det. (Länderspezifische Unterschiede sind zu beach- Nanostrukturierte Oberflächen –
ten, ab wann ein Wirkstoff als wirksam bezeichnet Superhydrophob
werden darf.)
Superhydrophobe Oberflächen (Kontaktwinkel
Zudem werden im Kontext der antimikrobiellen Wirk-
θ > 150°) werden dem Lotuseffekt aus der Natur
samkeit im englischen Sprachraum häufig die Begriff-
nachempfunden. Das Blatt der Lotusblume hat eine
lichkeiten „efficacy“, „effectiveness“ oder „efficien-
hierarchisch aufgebaute Mikro-/Nanostruktur. Unter
cy“ verwendet. Generell beschreibt der Begriff „effi-
realen Bedingungen hängt die Adhäsion von Mikroor-
cacy“ die Wirksamkeit des Wirkstoffs unter kontrol-
ganismen fast immer von der Bildung einer Protein-
lierten klinischen oder Laborbedingungen. Während
schicht auf der Oberfläche und dem Vorhandensein
mit „effectiveness“ die Wirkung unter Praxisbedin-
von Adhäsionsstellen auf dieser gebildeten Protein-
gungen, also im realen Umfeld bezeichnet wird. Der
schicht ab (z. B. organische Beladung wie Fingerab-
Begriff „efficiency“ charakterisiert wiederum die Ef-
druck, Blut, Speichel) [13]. Durch die superhydropho-
fizienz der Oberfläche und stellt einen Zusammen-
ben Oberflächeneigenschaften in Kombination mit ei-
hang zur Wirtschaftlichkeit der eingesetzten antimik-
ner Nanostrukturierung und z. B. Polyzwitterionen
robiellen Technologie her. Falls nicht anders gekenn-
kann die Ausbildung der Proteinschicht reduziert wer-
zeichnet, ist im weiteren Verlauf der Ausführungen
den [14; 15]. Da die Primäradhäsion von Proteinen
mit antimikrobieller bzw. antibakterieller Wirksam-
der Startpunkt einer mikrobiellen Besiedlung ist, wird
keit der Begriff der „efficacy“ gemeint.
eine Biofilmbildung verhindert bzw. verzögert [10;
16; 17]. Aufgrund der geringen Adhäsionskräfte ist
auch die Reinigbarkeit von superhydrophoben Ober-
3.1 Antimikrobielle Wirkung passiver flächen sehr gut. Weitere interessante Antiadhäsions-
Oberflächen und antimikrobielle Ansätze finden sich in der Natur
(Geckofuß [18], nanostrukturierte Zikadenflügelober-
Wie im vorangegangenen Abschnitt bereits erwähnt, fläche [19]).
erfolgt die generelle Einteilung der Materialien an-
hand der jeweiligen antimikrobiellen Technologie. Je Allerdings ist der Materialverschleiß bei allen nano-
nachdem wie der antimikrobielle Wirkstoff in die strukturierten Oberflächen vor allem bei häufigen Rei-
Oberfläche eingebunden ist, kann sich der zugrunde nigungs- und Desinfektionsmaßnahmen im medizini-
liegende Wirkmechanismus unterscheiden. Aus Bild 3 schen Umfeld ein bisher in der Praxis ungelöstes
Problem.
Bild 3. Wirkmechanismen antimikrobieller Oberflächen [12]
www.vdi.de10 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
Zwitterionische polymere Ketten Einsatz in der Praxis gilt, dass der Wirkstoff in ausrei-
(polymer brushes) chend hoher Konzentration auf der Oberfläche vor-
handen sein muss, um eine inaktivierende Wirkung zu
Zwitterionische polymere Ketten (polymer brushes) entfalten. Um einen langfristigen Effekt zu gewähr-
besitzen hydrophile und hydrophobe Domänen, die leisten, muss unabhängig vom Wirkmechanismus da-
die Adhäsion von Bakterien an eine Oberfläche verzö- rauf geachtet werden, dass die abgetöteten Mikroorga-
gern oder sogar verhindern. Der Wirkmechanismus nismen regelmäßig von der Oberfläche zu entfernen
wird so beschrieben, dass die hydrophilen Bereiche sind. Die tote Biomasse kann zum einen den antimik-
von einer Hydrathülle umgeben sind, die die Protein- robiellen Effekt maskieren, zum anderen bietet sie or-
adsorption verhindert. Die Adhäsionskräfte sind so ganisches Substrat für neu eingetragene Mikroorga-
schwach, dass die Bakterien die Oberfläche nicht als nismen.
solche „erkennen“, in der Wasserphase bleiben und
Daher sind sowohl Reinigungs- als auch Desinfekti-
dadurch empfindlicher gegenüber Antibiotika bzw.
onsmaßnahmen zur Basishygiene weiterhin entspre-
Bioziden sind [20]. Zwitterionische polymere Ketten
chend der einrichtungsindividuellen Hygienepläne
können Bakterienzellen also nicht inaktivieren, son-
durchzuführen.
dern verhindern nur ihre Anheftung und damit die
weitere Vermehrung. Zur Abtötung von Krankheitser-
regern müssten entsprechend antimikrobiell wirksame
Partikel, z. B. Silber, eingebettet werden [21]. Für den 3.2.1 Antimikrobielle Wirkung kontakt-
Einsatz im medizinischen Umfeld muss die Praxis- aktiver Oberflächen
tauglichkeit dieser Technologie noch bestätigt wer-
den, auch da Bakterien in der Regel eingebettet in or-
ganischen Verschmutzungen (Blut, Speichel, Haut- Quarternäre Ammoniumverbindungen
schuppen etc.) auftreten und nicht vollkommen frei (QAV)
und zugänglich sind.
Die antimikrobielle Aktivität von quaternären Ammo-
niumverbindungen wird generell über die Länge der
3.2 Wirkmechanismen aktiver N-Alkylkette beeinflusst. So zeigen kürzere Ketten-
Oberflächen längen eine optimale Wirkung gegen grampositive
Bakterienstämme, während Alkylgruppen mit mehr
Generell lassen sich die Funktionsmechanismen anti- Kohlenstoffatomen eine bessere Wirkung gegen
mikrobiell wirkender Substanzen nach deren Wirkung gramnegative Bakterien zeigen. Die Aktivität basiert
auf Mikroorganismen wie folgt einteilen: dabei auf der elektrostatischen Wechselwirkung zwi-
schen positiv geladenen Bestandteilen der Substanz
Zerstörung oder Vernetzung der Zytoplasma- und der negativ geladenen Bakterienmembran sowie
membran der Denaturierung von Strukturproteinen und Enzy-
men im Membrankern [11].
Zerstörung der Struktur von Eiweißen
In der Praxis ist es schwierig, QAVs in Beschichtun-
Hemmung/Inaktivierung der Zellwand-, Nuklein- gen einzubinden, ohne dass sie ihre Wirksamkeit ver-
säure- und Proteinbiosynthese und der Synthese lieren. Die meisten Formulierungen enthalten anioni-
von extrazellulär polymeren Substanzen (EPS) sche Bindemittel wie hydrofunktionelle Polyakrylate
oder Polyester, die mit den QAVs koagulieren und so
Schädigung des Erbguts (Nukleinsäuren) ihre Wirksamkeit maskieren. Außerdem müssen die
Wirkstoffe durch geeignete Beschichtungsformulie-
Hemmung der Zell-Zell-Kommunikation
rungen an die Oberfläche kommen, um sich an der
Die Geschwindigkeit der Inaktivierung für Bakterien Grenzfläche fest/gasförmig ausrichten zu können. Um
hängt von dem Abtötungsmechanismus und der Kon- dieser Herausforderung zu begegnen, werden die bio-
zentration des Wirkstoffs ab: Je weiter der Wirkstoff ziden Gruppen wie QAVs oder antimikrobielle Pro-
zur Entfaltung seiner Wirksamkeit in die Bakterien- teine (AMP) über Polymerketten oder Zellulose als
zelle eindringen muss, desto länger ist die benötigte Nanofasern an die Beschichtungen gebunden („Spacer
Kontaktzeit. Eine Zerstörung der Zytoplasmamemb- Effect“). Dies gewährleistet, dass die Moleküle die
ran geschieht z. B. innerhalb von Minuten, während Zytoplasmamembran der Bakterien erreichen und ste-
die Störung oder Unterbrechung des Stoffwechsels rische Effekte verhindert werden, um antimikrobiell
der Mikroorganismen meist erst nach Stunden zur In- zu wirken [22 bis 24].
aktivierung führt. Entsprechend verlangsamt sich die
Abtötungsgeschwindigkeit, wenn die Konzentration
des Wirkstoffs auf der Oberfläche gering ist. Für den
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Für den Einsatz in der Praxis muss gewährleistet sein, Kupfer
dass die Wirkung auch nach mechanischer und chemi-
scher Reinigung bestehen bleibt bzw. sich nach Abra- Kupfer, Kupferlegierungen und Beschichtungen mit
sion der obersten Schichten, die Wirkstoffe erneut Kupferpartikeln besitzen antimikrobielle Eigenschaf-
ausrichten können. Zudem ist die ökologische und ten sowohl gegen grampositive wie gramnegative
toxikologische Bedenklichkeit zu berücksichtigen. Bakterien [53; 57; 59]. Darüber hinaus verbraucht
sich der Wirkstoff nicht über die Einsatzdauer und es
ist ein antimikrobieller Effekt auch bei verschmutzter
Bakteriophagen, antimikrobielle Peptide Oberfläche nachweisbar [26].
Antimikrobielle Peptide (AMPs) bestehen typischer Mindestens vier verschiedene Erklärungsmuster wer-
Weise aus kationischen und hydrophoben Aminosäu- den derzeit weltweit untersucht:
ren mit einer Gesamtlänge von 12 bis 50 Peptideinhei-
ten. Der genaue Wirkungsmechanismus von AMPs ist Kupfer bewirkt, dass organische und anorgani-
noch unbekannt. Es wird angenommen, dass sie durch sche Zellbestandteile durch die Außenmembran
ihre positive Ladung die negativ geladene bakterielle von Bakterien austreten.
Zellmembran permeabilisieren. Studien zeigen aber
Kupfer stört das osmotische Gleichgewicht.
auch, dass einige AMPs die Transkription, Translation
oder andere Prozesse wie die DNA-, RNA- und Pro- Kupfer bindet sich an Proteine, die kein Kupfer
teinsynthese oder auch die bakterielle Zellwandsyn- benötigen.
these hemmen können. Die Herstellung von AMPs
kann im Bereich von 1.000 Euro/kg bis 1.000.000 Kupfer verursacht oxidativen Stress, indem es
Euro/kg liegen. AMPs lassen sich ebenfalls an Poly- Wasserstoffperoxid erzeugt.
merketten anbinden. AMPs zeigen ein breites Wir-
kungsspektrum gegen Bakterien und Pilze und gelten Für die Kupferwirkung wird von einer physikalischen
als zuverlässige, wenn auch kostenintensivere Alter- Reaktion ausgegangen, die dem ansonsten bioche-
native für antibiotika-beschichtete Medizinprodukte misch gleichen Wirkmechanismus wie bei entspre-
[1]. chenden Metallpartikeln vorgeschaltet ist („Batterie-
Kurzschluss-Effekt“) [26]. Bekannt ist, dass sich im
Eine etwas kostengünstigere und ebenfalls neue Alter- Inneren von abgetöteten Bakterien Kupferionen nach-
native ist die Immobilisierung von Bakteriophagen weisen lassen. Wie das Kupfer ins Innere der Zellen
(Viren) auf Oberflächen. Diese sind wirtsspezifisch gelangt, ist noch unklar, ebenso, wie der bakterizide
und können ein breites Wirtsspektrum über mehrere Prozess ausgelöst wird. In Laborversuchen konnte
Bakterienstämme oder -arten haben. Die Anlagerung nachgewiesen werden, dass Bakterien nur dann inakti-
von Bakteriophagen an eine Oberfläche kann durch viert werden, wenn diese in direktem Kontakt mit der
Sorption, elektrostatische Bindung und kovalente Bin- kupferhaltigen Oberfläche stehen. Einzelne Kupferio-
dung erreicht werden [25]. nen in einer Flüssigkeit reichen dafür oft nicht aus
[27].
Die beiden alternativen Ansätze sind jedoch im medi-
zinischen Bereich eher für den Einsatz bei Implanta- Im Gegensatz zu anderen metallischen oder organi-
ten oder Kathetern geeignet, da sie zur Entfaltung ih- schen, ausschließlich toxischen Stoffen, steuert Kup-
rer Wirksamkeit ein physiologisches Milieu (Feuch- fer als Biometall bei allen Lebensformen viele zent-
tigkeit, pH-Wert, Salzgehalt) brauchen. Darüber hin- rale Prozesse des Zellstoffwechsels. Mechanismen der
aus sind die „Biomoleküle“ anfällig für proteolyti- zellulären Homöostase (z. B. Kupferimport und
schen Abbau. -export) werden seit einigen Jahren intensiv erforscht
und sukzessive aufgeklärt. Eine Überfrachtung des
„Entsorgungsmechanismus“ der Zellen gilt als Ursa-
3.2.2 Antimikrobielle Wirkung ionen- che der Inaktivierungseigenschaft von Kupfer. Genau
freisetzender Oberflächen diese Überversorgung wird durch den Kontakt bakte-
rieller Zellen mit Kupfer erreicht. Die Kombination
Massive Oberflächen, die antimikrobiell wirksame aus „Kupferüberversorgung“ der Bakterienzelle mit
Ionen freisetzen, haben den Effekt einer dauerhaften „Multi-Targeting“, bei dem Kupfer an vielen Stellen
Wirkung, da das monolithische Material über die Le- des Bakterien-Stoffwechsels eingreifen kann, macht
bensdauer des Produkts aktive Reagenzien abgibt. das Element zu einem unspezifischen – nicht nur auf
Oberflächenbeschichtungen mit Metallpartikeln haben ein oder zwei Angriffspunkte beschränkten – Wirk-
hingegen eine zeitlich begrenzte Wirkung, da der Io- stoff [28]. Allerdings gibt es einige Untersuchungen,
nenfluss endlich ist und die Beschichtung durch Be- die belegen, dass es durch eine längere Exposition mit
schädigung an Wirksamkeit verlieren kann.
www.vdi.de12 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
Kupfer zur Ausbildung von Toleranzen und Resisten- In situ generierte Radikale
zen kommt, vor allem durch die Entwicklung von
„Efflux-Systemen“. Eine Alternative zu den sich verbrauchenden Bioziden
sind (foto-)katalytisch aktive Substanzen wie TiO2,
das bei UV-Strahlung reaktive Sauerstoffspezies
Kupfer(nano)partikel (ROS) bildet. Die wichtigsten sind
Im Gegensatz zur Verwendung von massivem Kup- das Hyper- oder Superoxid-Anion (O2–),
fermaterial können Lacke Kupfer(nano)partikel ent-
halten. Um eine bessere Verteilung an der Oberfläche das Hydroxyl-Radikal (•OH),
zu erlangen und um die Freisetzung der antimikrobiell
Wasserstoffperoxid (H2O2) und
wirksamen Kupferionen zu verzögern, werden Kup-
ferpartikel z. B. mit Silikapartikeln überzogen und so Singulett-Sauerstoff (1O2).
in die Lacke einformuliert. Die Anwesenheit von
Kupferionen führt zur Erhöhung der Membranperme- Die Anwesenheit der ROS bewirken oxidativen Stress
abilität, Deaktivierung der Atmungskette von Bakte- bei den Mikroorganismen, das heißt, dass die organi-
rien und Störung der Funktion von Enzymen/Protei- schen Moleküle von außen nach innen oxidiert wer-
nen. den. Zunächst also wird die Zellmembran porös bis
hin zur Zerstörung der DNA. TiO2 ist als Weißpig-
ment in vielen Fassadenfarben enthalten, die natürli-
Silber cherweise UV-Strahlung ausgesetzt sind. In medizini-
schen Einrichtungen müssten die Oberflächen aktiv
Die bakteriziden Mechanismen von Silber-Nanoparti- mit UV Licht aktiviert werden, was nicht immer an-
keln sind noch immer nicht vollständig aufgeklärt und wendbar ist.
daher Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Bei
gramnegativen Bakterien wie E. coli werden durch die Deshalb konzentriert sich die derzeitige Forschung
Silberionen (Ag+-Ionen) sogenannte „Pits“ in der auf die Verschiebung der fotokatalytischen Aktivität
Zellwand erzeugt, die die Membranpermeabilität er- solcher Beschichtungen in Richtung des sichtbaren
höhen und die Atmungskette deaktivieren [11; 29]. Lichtbereichs, z. B. über den Effekt der Oberflächen-
Darüber hinaus basiert die antimikrobielle Wirkung plasmonenresonanz durch Zugabe von Silber-Nano-
von Silberionen unter anderem auf der Reaktion mit partikeln [34] oder Molybdän [35]. In bestimmten
Thiolgruppen (Sulfhydrylgruppen: –SH). Thiolgrup- Kristallmodifikationen konnte fotokatalytische Akti-
pen sind in einer Reihe von Enzymen und anderen vität auch im sichtbaren Licht nachgewiesen werden.
Proteinen enthalten, die durch die Bindung an Ag+ in Wenn eine Kombination von lichtempfindlichen Farb-
ihrer Funktionsweise beeinträchtigt werden [30]. Die stoffen wie Kristallviolett mit antimikrobiellen ZnO-
viruziden Eigenschaften von Silber werden auch auf Nanopartikeln in Polymeroberflächen eingebaut
ihre Bindung mit –SH-Gruppen zurückgeführt. wurde, konnte eine synergistische fotokatalytische an-
timikrobielle Aktivität mit typischen weißen Licht-
Allerdings sind im Kontext der Silbertechnologie quellen in Krankenhausumgebungen nachgewiesen
noch wichtige Punkte wie die Definition der minima- werden [34]. Es wird angenommen, dass die stärkere
len Hemm-Konzentration (MHK – die niedrigste Kon- antimikrobielle Wirksamkeit durch den Triplett-Zu-
zentration eines Wirkstoffs, bei dem die Vermehrung stand des Farbstoffs verursacht wird und nicht durch
von Mikroorganismen mit bloßem Auge nicht wahr- eine Erhöhung der Konzentration von ROS [36].
genommen werden kann), das Auftreten von Resisten- Durch die Bildung von ROS ergibt sich in der Praxis
zen und Nebenwirkungen auf den Menschen zu klären das Problem, dass das in der Regel organische Binde-
[31]. Es wurde schon in den 1980er-Jahren gezeigt, mittel der Beschichtungen abgebaut wird.
dass eine längere Exposition mit Silber beaufschlag-
ten Ionenaustauschern zu einer Adaptation der Bakte-
rien-Biozönose führen kann und große Konzentratio- Metalloxid-Lewis-Säuren
nen an Ag+-Ionen toleriert werden können [32]. Unge-
achtet der antimikrobiellen Eigenschaften von Silber Mit Metalloxid-Lewis-Säuren wie MoO3 oder WO3
sind bei Anwendungen auf verletzter Haut wie Wun- ausgestattete Oberflächen besitzen ebenfalls eine
den auch die zytotoxischen Eigenschaften im Rahmen breite antimikrobielle Wirkung [37]. Ihr Wirkmecha-
von Prüfungen zur Biokompatibilität zu berücksichti- nismus beruht auf der In-situ-Erzeugung von H3O+-
gen [33]. Ionen durch die Reaktion mit Feuchtigkeit aus der
Luft [9; 38]. Die so angesäuerten Oberflächen haben
einen pH-Wert von 4,5 bis 5,5.
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H3O+-Ionen diffundieren in das Innere der Zellmemb- Weiterhin wird am Einsatz von mikrobiologischen
ran und beeinflussen das pH-Gleichgewicht und die Stoffwechselprodukten geforscht wie Quorum-sen-
Transportsysteme der Zelle negativ [9]. sing- und Quorum-quenching-Molekülen oder auch
an der Beeinflussung des Mikrobioms auf einer Ober-
fläche. Hierbei sollen Oberflächen mit nicht pathoge-
3.3 Ausblick auf Zukunftstechnologien nen Mikroorganismen ausgestattet werden, wodurch
sich Pathogene nicht vermehren können.
Der Vollständigkeit halber soll erwähnt werden, dass
sich weitere Technologien in der Entwicklung befin-
den, die aber noch sehr weit von der praxisrelevanten
Anwendung entfernt sind. Dazu gehört die Einbettung
von (Nano-)Partikeln wie
Carbon Nanotubes (CNTs),
Graphene or Diamond like Carbons (DLCs),
Carbon quantum dots (CDs),
Eisenoxide (z. B. Fe3O4-Nanopartikel oder
SPIONs (superparamagnetisches Eisenoxid))
[11].
www.vdi.de14 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
4 Rechtliche und regulatorische
Rahmenbedingungen
Die Medizinprodukteverordnung MDR 2017/745 die Kontaktzeit der Mikroorganismen mit dem
schreibt im Anhang I, Kapitel II vor, dass die Pro- Körper
dukte und ihre Herstellungsverfahren so ausgelegt
anzupassen.
werden, dass ein Infektionsrisiko für Patienten, An-
wender und Dritte ausgeschlossen oder so gering wie Auch das RKI sieht Risiken bei der Auslobung anti-
möglich gehalten wird. Daraus lässt sich die Forde- mikrobieller Oberflächen wie einer möglichen nach-
rung nach einem quantifizierbaren Ausmaß der Infek- lassenden Wirksamkeit durch
tionsprävention herleiten. Eine solche Quantifizierung
wird beispielsweise im Rahmen einer klinischen Be- Abnutzung von antimikrobiellen Beschichtungen
wertung erforderlich, denn Auslobungen und spezielle oder Verschmutzung,
Produktmerkmale müssen auf Daten beruhen, die ob-
jektiv nachvollziehbar und prüfbar sind. Bei der kon- Kreuzreaktionen mit chemischen Substanzen,
kreten Umsetzung dieser Forderung verweist die
MDR zwar auf harmonisierte Normen, doch aktuell Förderung der Resistenzbildung,
sind diese, wie in Abschnitt 5 dieses Statusreports
dargelegt, technisch nicht geeignet, eine Quantifizie- ungeklärte Öko-/Humantoxizität sowie
rung der Infektionsprävention zu ermöglichen.
Vermittlung einer falschen Sicherheit und
Weiterhin kommen bei der Hygiene von Medizinpro-
Vernachlässigung der evidenzbasierten Standard-
dukten
hygiene [39].
das Infektionsschutzgesetz (IfSG),
Diese Risiken lassen sich jedoch nicht auf alle Wirk-
die Verordnung über das Errichten, Betreiben und stoffklassen verallgemeinern, sondern müssen im kon-
Anwenden von Medizinprodukten (Medizinpro- kreten Fall der Nutzung einer spezifischen Hygie-
dukte-Betreiberverordnung – MPBetreibV), nemaßnahme individuell ermittelt werden [40]. Wei-
terhin fordert die aktuelle EU-Biozidprodukte-Verord-
die „Anforderungen an die Hygiene bei der Auf- nung 528/2012 (BPR) in den entsprechenden Leitli-
bereitung von Medizinprodukten“ der Kommis- nien zur Wirksamkeitsbewertung (Guidance on the
sion für Krankenhaushygiene und Infektionsprä- Biocidal Products Regulation – Volume II Efficacy –
vention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut Assessment and Evaluation (Parts B + C)) einen abge-
(RKI) und des Bundesinstituts für Arzneimittel stuften Prüfprozess zur Wirksamkeitsbeurteilung anti-
und Medizinprodukte (BfArM) (Stand: 2012, er- mikrobieller Oberflächen. Demnach sollten die Pro-
gänzt 2018) und dukte zunächst unter relevanten Bedingungen geprüft
werden (Feuchte und Temperatur), um den „Proof of
Normen für das Aufbereiten von Medizinproduk- principle“ zu belegen. Anschließend soll die prakti-
ten (z. B. VDI 5700 Blatt1) sowie für die Herstel- sche Anwendung im Labor unter praxisnahen Bedin-
lerangaben in der Gebrauchsanweisung gungen simuliert werden, um die Dauer des Effekts,
die Dauer bis zum Wirkeintritt oder den Einfluss von
zur Anwendung. Auch die US-amerikanische Zulas- Reinigungsvorgängen und Alterungsprozessen zu be-
sungsbehörde FDA empfahl in einer 510 K premarket urteilen. Sofern eine Aussage zu einem gesundheitli-
notification (Submissions for Medical Devices that in- chen Nutzen eines Produkts getroffen wird, fordern
clude antimicrobial agents, draft guidance), zur Beur- die Leitlinien unter Umständen in einem dritten
teilung antimikrobieller Produktoberflächen im Ge- Schritt Feldstudien zum Wirksamkeitsnachweis.
sundheitswesen die klinische Nutzung zu simulieren,
das heißt die vorgesehene Praxisanwendung zu be- Betrachtet man z. B. die Lieferkette in der Lack-
rücksichtigen und industrie, so steht am Anfang der Hersteller des anti-
mikrobiellen Additivs, das im Rahmen des „Biozid-
Temperatur, rechts“ verkehrsfähig sein muss. Das antimikrobielle
Körperflüssigkeit, Additiv wird vom Lackhersteller in einen antimikro-
biellen Lack einformuliert. Der Hersteller muss diese
Dynamik der Umgebung sowie Formulierung als Biozidprodukt zulassen, sofern
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keine Übergangsregelungen zur temporär zulassungs- Mittels der gesetzlichen Regelungen der Biozidpro-
freien Verkehrsfähigkeit anwendbar sind. Der indust- dukteverordnung wird gewährleistet, dass Biozide so-
rielle Verwender, der mit dem antimikrobiellen Lack wohl wirksam gegen Schadorganismen sein müssen
z. B. Möbel, Türklinken und Lichtschalter ausstattet, und dennoch insbesondere hinsichtlich ihrer Auswir-
stellt damit sogenannte „behandelte Waren“ her. kungen auf Gesundheit und Umwelt sicher gehand-
Diese sind im Fall der Auslobung einer bioziden habt werden können. Andererseits stellt die Biozid-
Funktion oder bei Vorliegen entsprechender Vor- produkteverordnung eine Innovationsbremse für die
schriften in der Genehmigung des enthaltenen Wirk- Entwicklung neuer antimikrobieller Technologien dar
stoffs kennzeichnungspflichtig. Allerdings ist festzu- [42].
stellen, dass Produkte, die bislang in Deutschland als
„behandelte Waren“ angesehen worden sind, z. B. ein Die Biozidprodukteverordnung definiert:
Hundebett mit einem Insektizid, ein T-Shirt, ein
Schlafsack mit Repellentwirkung oder beschichtete Biozidprodukte (Art. 3 Abs. 1 Bst. a):
Türklinken (nicht jedoch Türklinken aus massivem
‒ jeglichen Stoff oder jegliches Gemisch in der
Kupfer, die aufgrund ihrer intrinsischen antimikro-
Form, in der er/es zum Verwender gelangt,
biellen Wirkweise nicht als „behandelte“ Ware gel-
und der/das aus einem oder mehreren Wirk-
ten), von vielen anderen Mitgliedsstaaten als Biozid-
stoffen besteht, diese enthält oder erzeugt,
produkte identifiziert werden (siehe CA-May18-
der/das dazu bestimmt ist, auf andere Art als
Doc.6.1.b [41]). Das würde den Zulassungsaufwand
durch bloße physikalische oder mechanische
in Deutschland noch einmal stark erhöhen. Für die
Einwirkung Schadorganismen zu zerstören,
Forschung an und Entwicklung von neuen Biozidpro-
abzuschrecken, unschädlich zu machen, ihre
dukten beinhaltet die Biozidprodukteverordnung Son-
Wirkung zu verhindern oder sie in anderer
derregelungen gemäß Artikel 56, um entsprechend er-
Weise zu bekämpfen;
forderliche Arbeiten unabhängig von der Verkehrsfä-
higkeit des jeweiligen Wirkstoffs oder Produkts zu er- ‒ jeglichen Stoff oder jegliches Gemisch, der/
möglichen. Ein hoher zeitlicher und finanzieller Auf- das aus Stoffen oder Gemischen erzeugt wird,
wand der Genehmigung von neuen antimikrobiellen die selbst nicht unter den ersten Gedanken-
Wirkstoffen und der Zulassung von Biozidprodukten strich fallen und der/das dazu bestimmt ist,
bzw. Biozidproduktfamilien gepaart mit der Unsicher- auf andere Art als durch bloße physikalische
heit, wie man die antimikrobielle Wirkung der Ober- oder mechanische Einwirkung Schadorganis-
flächen nachweisen soll, lassen viele Lackhersteller men zu zerstören, abzuschrecken, unschädlich
davor zurückschrecken, antimikrobielle Beschichtun- zu machen, ihre Wirkung zu verhindern oder
gen zu entwickeln oder Anwender antimikrobielle Be- sie in anderer Weise zu bekämpfen.
schichtungen einzusetzen. Dazu kommt die Unsicher-
heit, was als Biozidprodukt und was als behandelte behandelte Waren (Art. 3 Abs. 1 Bst. l):
Ware qualifiziert wird, denn falls z. B. auch antimik-
robiell ausgestattete Krankenhausmöbel separate Bio- ‒ alle Stoffe, Gemische oder Erzeugnisse, die
zidprodukte wären, wäre der Einsatz von antimikro- mit einem oder mehreren Biozidprodukten be-
biellen Beschichtungen nicht mehr wirtschaftlich. handelt wurden oder denen ein oder mehrere
Biozidprodukte absichtlich zugesetzt wurden.
www.vdi.de16 VDI-Statusreport – Leistungsbeschreibung antimikrobieller Oberflächen
5 Bewertung praxisrelevanter Prüfverfahren
für Hygienemaßnahmen
5.1 Hintergrund kaum systematische klinische Studien. In der rando-
misierten klinischen Multicenter-Studie von Salgado
Im Krankenhaus erworbene (nosokomiale) Infektio- et al. [47] konnte gezeigt werden, dass Patienten in
nen und antimikrobielle Resistenzen haben sich zu ei- mit massiven Kupferoberflächen ausgestatteten Be-
ner weltweiten Bedrohung entwickelt. Basierend auf handlungsräumen auf Intensivstationen, z. B.
den Daten des europäischen HAI-Netzwerks für Kran-
kenhausinfektionen (Healthcare-associated Infections Bettgriffe und -gitter,
Surveillance Network) infizieren sich in Europa jähr-
Beistelltische,
lich etwa 3,2 Millionen Patienten nach einem Aufent-
halt in Gesundheitseinrichtungen und etwa 37.000 Infusionsständer,
Personen versterben als direkte Konsequenz einer sol-
chen Ansteckung [43; 44]. Einer aktuellen Prävalenz- Klingelknöpfe sowie
studie zufolge machen davon Infektionen, die über in-
vasiv angewendete Medizinprodukte erfolgen, etwa Türbeschläge
25,6 % aus [33]. Auch nicht belebte Oberflächen, wie
Nachttische oder Textilien, können als Quellen für die eine signifikant geringere Rate an nosokomialen In-
Übertragung von Krankheitskeimen angesehen wer- fektionen aufweisen und auch signifikant geringer mit
den [36]. Bakterien wie resistenten Krankheitserregern wie MRSA und VRE
besiedelt waren als Patienten, die kupferfreien Kon-
Vancomycin-resistenter Enterokokkus (VRE), trollräumen zugewiesen wurden [47; 48].
Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus Doch nicht nur zur Anwendung im Krankenhausbe-
(MRSA) und reich, auch zur Entwicklung neuer Materialien sowie
zur Effektivitätskontrolle regelmäßig durchgeführter
Acinetobacter baumannii Reinigungsmaßnahmen am Inventar, sind solide Prüf-
verfahren erforderlich, die möglichst standardisiert
sind in der Lage, über mehrere Wochen auf Oberflä- und in jeder Einrichtung reproduzierbar durchgeführt
chen zu überleben. Durch Berührung kontaminierter werden. Dies ist mitunter nicht immer leicht: Denn
Oberflächen durch den Patienten selbst, seine Besu- während in der Praxis eine vorhandene Kontamination
cher oder durch den Untersucher bzw. das Personal auch bei geringen Keimzahlen zuverlässig nachgewie-
kommt es zu Keimübergängen auf den Patienten [46]. sen werden sollte, können in der Materialentwicklung
in der Regel Oberflächen nicht mit praxisnahen Erre-
Die Unterbrechung solcher Infektionsketten erfolgt in
germengen kontaminiert werden, um diese bezüglich
Einrichtungen des Gesundheitswesens bisher durch
ihrer Wirksamkeit standardisiert zu evaluieren.
gezielte und etablierte Hygienemaßnahmen. Regelmä-
ßige Hand- und Oberflächendesinfektionen reduzieren
effektiv die Keimbelastung der Oberflächen. Unter-
stützt werden Hand- und Oberflächendesinfektionen 5.2 Grundlegender Aufbau der Prüf-
durch Qualitätsstandards für die Desinfektion sowie verfahren und Wirkprinzipien der
ein routinemäßiges mikrobiologisches Screening der Agenzien
Oberflächen. Solch etablierte Hygienemaßnahmen
werden zunehmend ergänzt durch innovative Techno- Der sogenannte Agardiffusionstest ist ein mikrobiolo-
logien. Denn beispielsweise durch den zeitgleichen gisches bzw. immunologisches Prüfverfahren, bei
Einsatz keimabwehrender antimikrobieller Oberflä- dem die Diffusion biologisch aktiver Stoffe in einem
chen mit Desinfektions- und Hygieneprotokollen kann Nährmedium (Agarmedium) untersucht wird. Die
die Keimbelastung und somit auch das Infektionsri- Prüfung stammt ursprünglich aus der Antibiotikafor-
siko weiter reduziert werden. Antimikrobielle Ober- schung, um die Antibiotikaempfindlichkeit nachzu-
flächen könnten dabei einen Kontaminationsschutz weisen. Die zu überprüfenden Materialien werden auf
darstellen. Jedoch ist es bislang unklar, in welchem homogen mit Keimen beimpftem Agar-Nährboden
Umfang diese Zusatzmaßnahme im Zeitraum zwi- aufgelegt (oder in solche Nährböden eingegossen) und
schen Reinigung und Desinfektion wirkt. Bis heute im Brutschrank inkubiert. Die „keimfreie“ Zone
gibt es zu diesem kontrovers diskutierten Thema (Hemmhof oder Halo), die um das aufgelegte antimik-
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