Atypische Mykobakteriosen - Dr. Michael Knappik Conflict of Interest Im Bezug auf dieses Thema: Vortragshonorar Insmed - infektiologie.co.at
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Atypische Mykobakteriosen Dr. Michael Knappik Conflict of Interest Im Bezug auf dieses Thema: Vortragshonorar Insmed
Genus Mycobacterium M.leprae M.tuberculosis The new phylogeny of the genus Mycobacterium: The old and the news, Tortoli E 2017
Begriffsdefinition- Synonyme Atypische Mykobakterien NTM (Nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen) MOTT (Mycobacteria other than tuberculosis) > 190 Spezies Heterogenes Spektrum Pathogen vs Apathogen Schnell vs Langsam wachsend Pulmonal vs Kutan
NTM vs. Mycobacterium tuberculosis: Vergleich NTM M.tuberculosis Umweltkeim Benötigt Wirt Mensch-zu Mensch Übertragung Rarität Mensch-zu Mensch Übertragung Inzidenz zunehmend (Industrieländer) Inzidenz abnehmend (Industrieländer) Therapie-Indikation: Teilweise Therapie-Indikation: Immer Therapie-Erfolg 30-95% (je nach Spezies) Therapie-Erfolg > 95% (RMP sensibel) Therapiedauer 12-18 Monate Therapiedauer 6 Monate
NTM Organmanifestationen Pulmonary disease1,2 Lymphatic disease1,2 Predisposing lung conditions1,3 Typically an infantile disease Predisposing genetic factors4 affecting cervical lymph nodes2 Situational (hypersensitivity pneumonitis)2,3 Also in adults with HIV infection1 The lung is by far the most frequent disease site1 Skin/soft tissue disease1,2 Disseminated disease1,2 The most common sources include: Most commonly seen in association with profound • contact with contaminated water or immunosuppression, e.g. HIV infection2,3 infected fish2 • traumas and surgical wounds2 Nosocomial infections have been described3 Sowohl Wirtsfaktoren als auch speziesspezifische Virulenzfaktoren beeinflussen die Empfänglichkeit und Manifestation für NTM Erkrankungen3 HIV, human immunodeficiency virus; NTM, non-tuberculous mycobacteria. 1. Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367-416; 2. Tortoli E. Clin Microbiol Infect 2009; 15:906-10; 3. Johnson MM, Odell JA. J Thorac Dis 2014; 6:210-20; 4. McShane PJ, Glassroth J. Chest 2015; 148:1517-27.
Wirtsspezifische Risikofaktoren (pulmonal) • Chronisch obstruktive Bronchitis (COPD) incl. Bullae • Bronchiektasen • Zystische Fibrose • Lungenkarzinom • Aspiration bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) • Lungenfibrosen • Thorakale Strukturanomalien • Frühere mykobakterielle Erkrankungen (z.B. Residuen nach Tbc) • Pneumokoniosen (Silikose)
Risikofaktoren für NTM-LD und MAC-LD Faktoren, die die Anfälligkeit für NTM-LD erhöhen Risiko* Bronchiektasen1,2 44,0 – 187,5 Niedriger BMI2 9,1 Zystische Fibrose3,4 6,6 – 13,0 COPD2 2,0 –10,0 Thorakale Skelettdeformitäten2 5,4 Asthma5 2,0 Verwendung von Steroiden2 1,6 – 8,0 GERD2 1,5 – 5,3 Immunmodulatorische/immunsupprimierende Therapien2 1,3 – 2,2 *Relatives Risiko, Odds-Ratio oder relative Prävalenz BMI, Body Mass Index; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; GORD, gastroösophageale Refluxkrankheit; MAC-LD, durch Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufene Lungeninfektion; NTM-LD, durch nicht tuberkulöse Mykobakterien hervorgerufene Lungenerkrankung 1. Andrejak C et al. Thorax 2013;68:256-62; 2. Prevots DR et al. Clin Chest Med 2015;36:13-34; 3. Olivier KN et al. AJRCCM 2003;167:828-34; 4. Roux A-L et al. J Clin Microbiol 2009;47:4124-28; 5. Hojo M et al. Respirology 2012;17:185-90
Klinische Relevanz von NTM variiert je nach Spezies M. intracellulare (88 %) M. smegmatis (9 %) M. fortuitum (13 %) M. massiliense (73 %) M. abscessus (61 %) M. mucogenicum; M. kansasii (78 %) M. xenopi (46 %) M. simiae (43 %) M. terrea (0 %) M. avium (63 %) M. gordonae; 0% 25 % 50 % 75 % 100 % Prozentualer Patientenanteil nach Spezies, welche diagnostische Kriterien einer NTM-Infektion erfüllen NTM, nicht-tuberkulöse Mykobakterien 1. Zweijpfenning S, et al. Semin Respir Crit Care Med 2018;39:336–42
Klinische Relevanz variiert je nach Spezies NTM-LD frequency according to NTM species (N=104) Cases (n) M. kansasii 15 15 M. xenopi 11 4 15 = disease M. malmoense 5 3 8 = no disease M. avium/ M. intracellulare 29 22 51 M. fortuitum/ 5 1 4 M. chelonae M. gordonae 10 10 0 20 40 60 80 100 % NTM species isoliert aus respiratorischen Proben und bzgl. klinischer Relevanz bewertet NTM, non-tuberculous mycobacteria; NTM-LD, non-tuberculous mycobacterial lung disease. Adapted from Schönfeld N, et al. Pneumologie 2013; 67:605-33.
Die Rolle von MAC bei NTM-LD in Europa Anteil an NTM-Isolaten nach Spezies (N = 18.418)1 Zum Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) gehörende Erreger sind die MAC am häufigsten vorkommenden 10% M. xenopi human pathogene NTM in Europa1,2 M. kansasii M. malmoense 16% M. gordonae 37% RGM MAC: Sonstige Other SGM - M.avium (4 subspez.) - M.intracellulare - M.chimera 17% 14% 1% 5% MAC, Mycobacterium-avium-Komplex; NTM, nicht-tuberkulöse Mykobakterien; NTM-LD, durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien hervorgerufene Lungenerkrankung; RGM, schnell wachsende Mykobakterien (rapid-growing mycobacteria); SGM, langsam wachsende Mykobakterien (slow-growing mycobacteria) 1. Hoefsloot W et al. Eur Respir J 2013;42:1604–13; 2. Cowman S et al. Eur Respir J 2019;54:1900250
Die Rolle von MAC bei NTM-LD in Deutschland Anteil an NTM-Isolaten nach Spezies (N = 18.418)1 Zum Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) gehörende Erreger sind die am häufigsten 3% MAC vorkommenden human pathogenen NTM in M. xenopi 12% Deutschland1,2 M. kansasii M. malmoense M. gordonae RGM 19% Sonstige Other SGM 55% 2% 6% 3% MAC, Mycobacterium-avium-Komplex; NTM, nicht-tuberkulöse Mykobakterien; NTM-LD, durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien hervorgerufene Lungenerkrankung; RGM, schnell wachsende Mykobakterien (rapid-growing mycobacteria); SGM, langsam wachsende Mykobakterien (slow-growing mycobacteria) 1. Hoefsloot W et al. Eur Respir J 2013;42:1604–13; 2. Cowman S et al. Eur Respir J 2019;54:1900250
Inzidenz für NTM Erkrankungen nimmt zu Trends in annual prevalence of NTM-LD by sex and year in Germany* 3.5 Male Rate/100,000 population Female Total 3.0 2.5 0 2009 2010 2011 2012 2013 2014 The estimated mean annual NTM-LD prevalence rate for Germany is 2.3 per 100,000 inhabitants in 2009 and increased to 3.3 in 2014
MAC-LD Prognose Hohe 5- Jahres Mortalität Meta-Analyse 10/17 Studien: 5-Jahres Mortalität >25% Schlechtere Prognosen: Männer Kavernen High mortality in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: a systematic review •Roland Diel, BMC Infectious Diseases volume 18, Article number: 206 (2018)
Intrazelluläre Aufnahme von MAC-Erregern in Makrophagen bedingt Infektionszyklus MAC dringt über mehrere Wege in die Makrophagen ein2–6 Aufnahme von NTM durch Einatmen1 MAC-Erreger verbreiten Infektion3,8,9 MAC Persistenz und Replikation3,7,8 MAC löst Apoptose der Makrophagen aus, wobei MAC- ↓ Phagosom–Lysosom-Fusion Bakterien freigesetzt werden, die daraufhin weitere ↑NTM-verwandte Gene zur Verstärkung der Replikation Makrophagen infizieren ↓ normale Makrophagenfunktion MAC, Mycobacterium-avium-Komplex; NTM, nicht-tuberkulöse Mykobakterien 1. Falkinham JO, 3rd. J Appl Microbiol 2009;107:356–67; 2. Sturgill-Koszycki S et al. Science 1994;263:678–81; 3. Appelberg R. Immunol Res 2006;35:179–90; 4. Awuh JA, Flo TH. Cell Mol Life Sci 2017;74:1625–48; 5. Ganbat D et al. BMC Pulm Med 2016;16:19; 6. McGarvey J, Bermudez LE. Clin Chest Med 2002;23:569–83; 7. Gomes MS et al. Infect Immun 1999;67:3199–206; 8. Chiplunkar SS et al. Future Microbiol 2019;14:293–313; 9. Lee K-I et al. Sci Rep 2016;6:37804
NTM- Leitlinien 2020
Diagnostische Kriterien für pulmonale NTM Radiologische Kriterien Mikrobiologische Kriterien Klinische Kriterien + Ausschluß von Differentialdiagnosen
Klinische Kriterien Pulmonal Systemisch Husten Gewichtsverlust Sputumproduktion Nachtschweiß Dyspnoe Fieber/subfebrile Temperaturen Fatigue
Radiologische Kriterien
Nodulär/Bronchiektatische Verlaufsform Epidemiologie • Postmenopausale Frauen • Skoliose, niedriger BMI • Keine prä-existierenden Lungenerkrankungen Klinischer Verlauf • Prolongierter Husten, Fatigue, Gewichtsverlust Mikrobiologie • Sputum ZN selten positiv • Sputum Kultur oder BAL Radiologie • Bronchiektasen mit Noduli • Teilweise “tree-in-bud” Zeichen • Mittellappen und Lingula am stärksten betroffen „Lady Windermere Syndrome“
Fibro-Kavernöse Verlaufsform Epidemiologie • Männer • 50-70 Jahre • COPD, Silikose, Fibrose Klinischer Verlauf • Vergleichbar mit Tb – nur langsamer Mikrobiologie • Oft ZN Sputum positiv Radiologie • Fibro-Kavitäre Konsolidierungen • Oberlappen betont
Mikrobiologische Kriterien Nachweis von: - mind. 2 positive Sputumkulturen ODER - mind. 1 positive Kultur aus BAL ODER - Lungenbiopsie mit mykobakt. Histologie und kulturellem NTM Nachweis Von CDC/Dr. George P. Kubica - phil.cdc.gov CDC-PHIL ID #5789,
Mikrobiologische Kriterien Wenn Ziehl-Nelsen Färbung positiv Aber PCR auf M.tuberculosis complex neg. >99% NTM Nachweisgrenze MTB: ZN: > 10.000/ml MTB PCR: 10-100/ml Von CDC/Dr. George P. Kubica - phil.cdc.gov CDC-PHIL ID #5789,
NTM PCR Molekulargenetischer Nachweis (Kommerzielle Kits/ Nicht-kommerzielle In-house Verfahren) > 20 wichtigsten NTM-Spezies
Empfindlichkeitsprüfung von NTM Sinnvoll? Korrelation zwischen Resistenzergebnis und klinischem Erfolg nur selten gesichert Fehlende klinische Studien für eine optimale Therapie Wenn überhaupt dann… Bei gesicherter klinischer Relevanz Bei ausgewählter Spezies Nur bestimmte Antibiotika
Zusammenfassung Empfindlichkeitstestung MAC: starke Korrelation bei Makrolid- und Amikacin-Empfindlichkeit MAC: Clarithromycin und Amikacin Resistenz MHK ≥ 32 µg/ml für Clarithromycin MHK ≥ 64 µg/ml für parenterales Amikacin MHK ≥ 128 µg/ml für Liposomales Amikacin zur Inhalation (ALIS) M. kansasii: Clarithromycin und Rifampicin Resistenz MHK ≥ 32 µg/ml für Clarithromycin MHK ≥ 2 µg/ml für Rifampicin M. xenopi: keine Empfindlichkeitstestung empfohlen M. abscessus: Korrelation bei Makrolid- und Amikacin-Empfindlichkeit, Clofazimin zeigt in vitro Wirksamkeit, wirkt synergistisch mit Amikacin und Makroliden, und verhindert die Entstehung von Amikacin resistenten M. abscessus
Therapeutische Überlegungen Schönfeld, ERS monographs 2017
Empfohlenes Therapieregime MAC Mycobacterium Anzahl der Bevorzugtes Medikamentenregime Dosierungsfrequenz avium complex Medikamente Azithromycin (Clarithromycin) nodulär- 3 Rifampicin (Rifabutin) 3 x wöchentlich bronchiektatisch Ethambutol Azithromycin (Clarithromycin) Rifampicin (Rifabutin) täglich Ethambutol (Aminoglykoside i.v. - kavernös ≥3 3 x wöchentlich Amikacin i.v. (Streptomycin) mind. 2-3 möglich) Monate Therapiedauer: Mindestens 12 Monate nach Sputumkonversion
Empfohlenes Therapieregime M.kansasii Anzahl der Bevorzugtes Medikamentenregime Dosierungsfrequenz Medikamente Azithromycin (Clarithromycin) 3 Rifampicin (Rifabutin) täglich Ethambutol Azithromycin (Clarithromycin) 3 Rifampicin (Rifabutin) 3 x wöchentlich Ethambutol Isoniazid 3 Rifampicin (Rifabutin) täglich Ethambutol Therapiedauer: Mindestens 12 Monate
Empfohlenes Therapieregime M.abscessus abs. (Makrolid resistent) Anzahl der Bevorzugtes Medikamentenregime Dosierungsfrequenz Medikamente parenteral (wähle 1-2 Medikamente) Amikacin Imipinem (oder Cefoxitin) täglich (i.v. Tigecyclin Initialphase ≥ 3 Aminoglykoside 3 x oral (wähle 2) wöchentlich möglich) Azithromycin (Clarithromycin) Clofazimin Linezolid oral/inhalativ (wähle 2-3 Medikamente) Azithromycin (Clarithromycin) Folgephase ≥ 2 Clofazimin täglich Linezolid inhalatives Amikacin 32
Therapie-Erfolg >75% 50-75% < 50% M. kansasii M. avium complex M. abscessus M. szulgai M. malmoense M. simiae M. massiliense M. xenopi
Therapieversagen bei Erkrankungen durch MAC Metaanalyse aus 45 Therapiestudien: Gepoolte Erfolgsquote 68% - Mit Makrolid 69% - Ohne Makrolid 58% HIV vs Nicht-HIV 60% vs 71% Treatment Success Rate for Mycobacterium Avium Complex (MAC): A Systematic Review and Meta-Analysis G. Ebrahimi 2, https://doi.org/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A4362 MAC Lungenerkrankung (Korea): Mediane Nachbeobachtungszeit 25 Monate Mikrobiologisch rezidivfrei 78% Rezidiv nach erfolgreicher Therapie 22% Risikofaktoren: Anzahl der befallenen Lappen, Konversionszeitpunkt > 6 Monate Min J et al., Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19:1239-45
Was machen bei Therapieversagen? Mycobacterium Anzahl der Bevorzugtes Medikamentenregime Dosierungsfrequenz avium complex Medikamente Azithromycin (Clarithromycin) Rifampicin (Rifabutin) täglich Ethambutol ALIS 1/d refraktär ≥4 (falls Aminoglykoside - Amikacin liposomal Suspension zur i.v. - 3 x wöchentlich Inhalation (ALIS) möglich) - (Amikacin i.v. (Streptomycin))
Amikacin liposomal Suspension zur Inhalation ALIS Behandlung von Lungeninfektionen, verursacht durch zum Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) gehörende nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM), bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsoptionen, die keine zystische Fibrose haben.1
Aufnahme von ALIS Verhältnis der Amikacin-Konzentrationen mit ALIS in Makrophagen, Lungengewebe, Atemwegen und Plasma im Vergleich zu Amikacin i.v. und vernebeltem freien Amikacin in einem Rattenlungenmodell und in vitro kultivierten Makrophagen1 ALIS vs. Amikacin i.v. ALIS vs. vernebeltes freies Amikacin Makrophagen 274,2 6,1 Atemwege 69,5 2,1 Lungengewebe 42,7 2,5 Plasma 0,2 1,2 ALIS, Amikacin Liposomen-Suspension zur Inhalation; i.v., intravenös 1. Zhang J et al. Front Microbiol 2018;9:915
Liposomales Amikacin zur Inhalation: Signifikante Steigerung der kulturellen Konversion zum Monat 6* 1,2 Kumulativer Anteil der Patienten, die eine kulturelle Konversion erzielten1,2 Liposomales Amikacin zur Inhalation + orale GBT (n = 224) Orale GBT allein (n = 112) 30 29,0 CONVERT Studie 27,2 Patienten mit kultureller Konversion 23,7 20 3-fache Anteil der Patienten, die eine kulturelle Konversion unter liposomalem Amikacin zur Inhalation plus oraler GBT 15,2 Steigerung (29,0 %) erzielten, (%) im Vergleich zu oraler GBT allein 8,9 8,9 8,9 (8,9 %) (p < 0,0001)1,2 10 8,0 4,9 5,4 11 6 34 9 53 10 61 10 65 10 * Anteil der Patienten, die eine kulturelle Konversion erreichten, 0 dargestellt auf Basis des ersten Monats der Konversion. Monat 4 war Baseline Monat 1 Monat 2 Monat 3 Monat 4 der letztmögliche Zeitpunkt, zu dem ein Patient den ersten Befund von drei negativen Sputumkultur-Befunden erzielen konnte, damit die Konversion nach Monat 6 als erfolgreich angesehen werden konnte. GBT, Leitlinien-basierte Therapie (guideline-based therapy) 1. Griffith DE et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1559–69; 2. ARIKAYCE liposomal Fachinformation 10/2020
Operative Interventionen? Empfehlung Bei ausgewählten Patienten mit NTM-Lungenerkrankung schlagen wir eine operative Resektion als Adjuvans zusätzlich zur medikamentösen Therapie nach Rücksprache mit Experten vor. Bemerkungen: Ausgewählte Patienten mit fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie, mit kavernöser Erkrankung, resistenten Isolaten oder Komplikationen wie Hämoptysen oder schwerer Bronchiektasie könnten einer operativen Resektion der betroffenen Lungenareale zugeführt werden.
Dosierung: Makrolide Azithromycin: - 250-500 mg/Tag - 500 mg 3x/Woche Azithromycin (bevorzugt)/ Clarithromycin Clarithromycin: - 500 mg 2x/Tag Bessere Verträglichkeit - 500 mg 2xTag/ 3x Woche Dosierung 1x/Tag Weniger Interaktionen mit Rifampicin Wichtige Nebenwirkungen: CAVE: - Gastrointestinal Regelmäßige EKG Kontrollen - Hepatotoxisch - Hypakusis (meist reversibel) - QT-Zeit Verlängerung
Dosierung: Rifampicin (Rifabutin) Rifampicin 10mg/ kg KG täglich Rifabutin: Starker Cytochrom P-450 Induzer 150-300mg /Tag Rifampicin > Rifabutin CAVE: Wichtige Nebenwirkungen: Regelmäßige Laborkontrollen - Gastrointestinal Interaktionen überprüfen!!! - Hepatotoxisch Rifabutin - Leukopenie - Uveitis - Polyarthralgie
Dosierung: Ethambutol 15mg/kg KG täglich 25mg/kg KG 3x/Woche Wichtige Nebenwirkungen: - Nervus Opticus Neuropathie - Rot-/Grünschwäche CAVE: - Visusverlust Patient über Symptome aufklären Regelmäßige Farbsehtests meist reversibel- aber Fälle von irreversibler Schädigung- insbesondere bei älteren Patienten
Dosierung: Amikacin Parenteral: 10-15 mg/ kg KG / Tag CAVE: Regelmäßige Hörtests 15-25 mg/ kg KG 3x/Woche Regelmäßige Laborkontrollen (Niere!) Spiegelbestimmungen Inhalation (ALIS) 590mg/ Tag Nebenwirkungen (Parenteral): - Nephrotoxisch - Ototoxisch (meist irreversibel) Nebenwirkungen (Inhalativ): - Hochfrenzbereich - Dysphonie - Tinitus - Dyspnoe - Vertigo - Husten - Ataxie - Ototoxisch (geringer ausgeprägt)
Weitere medikaentöse Therapieoptionen… Oral: Parenteral: - Linezolid - Tigecyclin - Clofazimin - Imipenem - Doxycyclin - Cefuxitin - Isoniazid - Moxifloxacin - Streptomycin - Bedaquilin?
Fallbeispiele
60 jähriger Patient Tuberkulose 2011 Aspergillom 2014 (OL Resektion) Nikotin 50 PY Produktiver Husten Gewichtsverlust Dyspnoe Sputum: ZN +++ PCR/Kultur: MAC
78 jährige Patientin Pulmonale Kachexie (BMI 15) Husten Gewichtsverlust Nachtschweiß Dyspnoe Sputum: ZN neg. PCR/Kultur: MAC
55 jähriger Patient Gewichtsverlust Produktiver Husten Sputum ZN + PCR/ Kultur: M. abscessus abscessus Makrolidresistent Therapie: Amikacin i.v. (Tinitus, Hochfrequenzschädigung) Tigecyclin (ausgeprägte GI NW) Imipenem Clofazimin Linezolid Azithromycin Lip. Inhalatives Amikacin (ALIS)
45-jähriger Patient HIV pos+ Hämoptysen Husten Fieber Nachtschweiß BAL: ZN ++ PCR MTB: neg Kultur: M.malmoense
81 jährige Patientin Trockener Husten - Rö-Thorax: RH - Bronchoskopie - Histo: spezifische Granulome PCR/Kultur: M.abscessus abscessus
65-jährige Patientin - Oligosymptomatisch - Husten (nicht produktiv) - Isolierte Kaverne li OL) Therapie täglich über 12 Monate - Rifampicin - Clarithromycin - Ethambutol Kaverne nach 12 Monaten leicht progredient
Check-Liste Therapieentscheidung 1. ERS Kriterien erfüllt? Radiologie, Mikrobiologie, Symptome, Ausschluss DD 2. NTM Spezies: Pathogene Spezies (z.B. M.kansasii, M.malmoense, M.xenopi) 3. Erregermenge? Sputum ZN positiv eher behandeln 4. Manifestation? Kavitäre Formen eher behandeln 5. Nutzen- Risiko Abwägung Allgemeinzustand des Patienten? Begleiterkrankungen? Alter? Symptomlast? 6. Patientengespräch Therapieziel formulieren
NTM- Therapie Lange Behandlungszeit • Mindestens 12 Monate nach Sputumkonversion Toxisch • Hohe Nebenwirkungsrate/ Abbrecherquote ! Reduzierte Heilungschancen • Abhängig von der Spezies Die Therapie von NTM ist in der Regel anspruchsvoller als die Therapie von pulmonaler Tuberkulose
Therapie-Optionen Medikamentös Operativ (+ medikamentös) Watchful Waiting - Interaktionen/KI überprüfen - Isolierter Herd? - Verlaufskontrolle mit LD-CT- - Resistenztestung - Patient funktionell operabel? Thorax nativ - Regelmäßige Kontrollen (NW) - Schwer therapierbarer Erreger - Labor - Thoraxchirurgisches Konsil - EKG - Augenarzt, ggf. HNO - Monatliche Sputum-Kultur (mindestens bis 2x negativ) - Verlaufskontrolle LD CT-Thorax Optimierung der Therapie der Grunderkrankung? Symptomatische Therapie (Physiotherapie, Sekretmanagement, etc.)
Literatur www.dzk-tuberkulose.de
Vielen Dank! Gibt es Fragen? Michael.knappik@gesundheitsverbund.at
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