Blutungen unter NOAK s - aktuelle
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Blutungen unter NOAK´s –
aktuelle
Behandlungsstrategien
OA Dr. Peter PERGER
Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin
Facharzt für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin
Krankenhaus der Stadt Wien – Hietzing
mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel
peter.perger@wienkav.at
Philosophische Frage
Haben Sie mehr Angst
vor einer Thrombose
oder
vor einer Blutung ?
FDA (aus dem Zulassungsbericht):
Center for Drug Evaluation and Research,
Office of Clinical Pharmacology:
PHARMACOMETRIC REVIEW (Summary)
(4) Major bleeding events may not represent an appropriate marker
of risk in this patient population. Life-threatening bleeds represent
a more severe condition than major bleeding events and are
possibly more relevant to dose exploration. The major bleeding
events were primarily gastrointestinal and the life threatening
bleeding events were lower on dabigatran as compared to
warfarin. Hemorrhagic stroke occurred in 14 subjects on 110 mg
(0.12%/year), 12 subjects on 150 mg (0.10%/year) and 45 subjects
on warfarin (0.38%/year). Fatal bleeding events also occurred more
frequently on warfarin (8.6% of major bleeds) than on dabigatran
(6.6% for 110 mg BID and 6.1% for 150 mg BID).
(5) A favorable benefit-risk assumes that the prevention of an
ischemic stroke is more important than a life-threatening bleeding
event.
Plasma Proteins
Proteins Others
FII Coagulation
7%
VTE – Eine globale Herausforderung
• > 500.000 VTE-assoziierte Todesfälle jährlich in der EU
• 1 von 10 Todesfällen ist VTE assoziiert
• VTE ist in den USA mit > 500.000 Hospitalisierungen assoziiert
• dritthäufigste kardiovaskuläre Todesursache nach MI und Schlaganfall
• Mehr Todesfälle jedes Jahr aufgrund einer VTE als durch
Verkehrsunfälle, Brustkrebs, Prostatakrebs und AIDS kombiniert
> + + +
VTE AIDS
Prostata-
Karzinom
Mamma-
Karzinom
1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–64; Baglin T. Br J Haematol 2008;141:764—70; Yusuf H et al. MMWR 2012;61:401–4; Goldhaber SZ. Best Pract Res Clin Haematol 2012;25:235–42
Halbwertszeiten wichtiger Gerinnungsfaktoren
Faktor/ HWZ/Stunden HWZ/Tage Mind.Konz. für
Inhibitor ⊥ Hämostase
Faktor I Fibrinogen 3 – 5 die 100 mg/dl
Faktor II Prothrombin 1.5 – 3 die 30 – 40 %
Faktor V Proaccelerin 12 – 36 h 30 – 40 %
Faktor VII Proconvertin 4-6h 25 – 40 %
Faktor VIII Antihämophiles 11 - 14 h 30 – 40 %
Globulin A
Faktor IX Christmas 24 - 32 h 30 – 40 %
Faktor X Stuart-Prower 1 – 4 die 30 – 40 %
Faktor XI Rosenthal 2 – 3 die 20 %
Faktor XII Hagemann 2 – 3 die nicht notwendig
Faktor XIII Fibrinstab. Faktor 6 – 10 die früher: 1 % (> 60 %)
Von-Willebrand-F. vWS 6 – 12 h > 50 – 80 %
Antithrombin AT III 36 h
Protein C 6–8h
Protein S 24 – 58 h
PAI Plasminogen- 2h ?
Aktivator- Inhibitoren
Seite 6 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die Praxis
Halbwertszeiten wichtiger Gerinnungsfaktoren
Faktor/ Klinik Normalbereich Minimal- Zielspiegel für Zielspiegel für Substitution
Inhibitor spiegel kleine Eingriffe große Eingriffe
Faktor I BN 2 – 4 g/dl 0.7 – 1.0 g/dl > 1.5 g/dl > 2 g/dl Fibrinogen-Konz.
Faktor II BN 75 – 130 % 20 – 40 % > 30 % > 50 % PCC
Faktor V BN 75 – 130 % 15 – 25 % > 30 % > 50 % FFP
Faktor VII (keine) 75 – 160 % 5 – 10 % > 10 % > 30 % (a)FVII-Konz., PCC
Faktor VIII BN 60 – 230 % 25 – 30 % > 30 % > 50 – 80 % FVIII-Konz.
Faktor IX BN 60 – 140 % 15 – 25 % > 30 % > 50 – 80 % FIX-Konz.
Faktor X BN 70 – 150 % 10 – 20 % > 30 % > 50 % FX-Konz., PCC
Faktor XI Milde BN 60 – 140 % 10 % > 30 % > 50 % FFP
Faktor XII keine 60 – 140 % 0% 0% 0% -
Faktor XIII Milde BN 70 – 140 % 2–3% > 10 % ? > 30 % (besser 60%) FXIII-Konz.
Von- Milde - 48 – 170 % 30 % > 30 % > 50 – 80 % Desmopressin,
Willebrand- schwere BN VWF-Konz.
F.
PAI Milde BN 1 – 7 U/ml 1 U/ml ? ? Tranexamsäure,
FFP
Seite 7 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die Praxis
Halbwertszeiten wichtiger Gerinnungsfaktoren
Faktor/ Substitution Dosis Intervall Dauer
Inhibitor
Faktor I Fibrinogen-Konz. 2–4g 24 h 2–7d
Faktor II PCC 30 – 50 E/kg 8 – 12 h 2–7d
Faktor V FFP 20 ml/kg 12 – 24 h 2–7d
Faktor VII FVII-Konz., PCC, 20 E/kg, 6h 2–7d
rhFVIIa 10-30 mcg/kg 2–4h 2–7d
Faktor VIII FVIII-Konz. 20 – 30 E/kg 8 – 12 h 1 – 3 Wochen
Faktor IX FIX-Konz. 30 – 50 E/kg 24 h 1 – 3 Wochen
Faktor X FX-Konz., PCC 30 – 50 E/kg 12 – 24 h 2–7d
Faktor XI FFP 20 ml/kg 24 h 2–7d
Faktor XII - - - -
Faktor XIII FXIII-Konz. 15 -20 E/kg 3 – 4 Wochen -
Von-Willebrand-F. Desmopressin, 0,4 mcg/kg 24 h 1 – 3 Wochen
vWF-Konz. 30 – 50 E/kg 12 – 24 h 1 – 3 Wochen
PAI Tranexamsäure, 1 – 2 g, 8h 2–7d
FFP 20 ml/kg 12 – 24 h 2–7d
Seite 8 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die Praxis
Entwicklung der Gerinnungshemmer:
DOAC statt NOAC
2002
2004 2008
1990s Orale direkte
1980s Indirekter Thrombin Orale direkte
1940s Direkte Faktor Xa Inhibitoren Faktor Xa
1930s Thrombin Inhibitor Inhibitoren
NMH Inhibitoren
VKA
Heparin
IIa Xa
AT + Xa
IIa
AT + Xa + IIa
(Xa > IIa)
II, VII, IX, X
(Protein C, S)
AT + Xa + IIa
(1:1 ratio)
Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75
Neue Antikoagulantien sind zielgerichtet
TF VIIa
Initiation
X IX
Indirekt
AT
Fondaparinux
Propagation IXa
Xa
Inaktiver Faktor Direkt
II Prothrombin
Aktiver Faktor Rivaroxaban Direkt
Apixaban Lepirudin
Transformation
Edoxaban Bivalirudin
Katalyse
Betrixaban IIa
Argatroban
Thrombin
Darexaban Dabigatran
Bildung
Clot formation
Blutgerinnsel Fibrinogen Fibrin TGN-167
Adaptiert nach Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–440Faktor-Xa-Inhibitoren
Zunehmender Einsatz
von FXa-Inhibitoren in
Europa
Europäische Richtlinien empfehlen bevorzugt
die Verschreibung direkter oraler
Antikoagulantien (DOAC) anstelle von
Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (Warfarin) in
der Schlaganfallprävention bei Patienten mit
Vorhofflimmern (Atrial Fibrillation –AF),
insbesondere wenn diese neu initiiert wurde.
Diese Empfehlung basiert auf dem klinischen
*35%iger Anstieg des Gesamtumsatzes von sämtlichen DOACs von Nov. 2017
Gesamtnutzen von DOACs (Klasse I, bis Nov. 2018 in den EU-52
und es wird erwartet, dass der Einsatz von Faktor-Xa-Inhibitoren weiter ansteigt3.
Evidenzstufe A).1
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J
2016;37:2893–2962
2. IMS Health, November 2018
3. Evaluate 2017, European pharma market outlook to 2022Conflict of Interest
• Vortragshonorare: Fa. Pfizer, Fa. Bristol-Myers
Squibb, Fa. CLS Behring, Fa. Bayer, Fa.
Takeda, Fa. Böhringer-Ingelheim, Fa. Mitsubishi
Pharma, Schöchl Medical Education GMBH,
Health Care Communication, Fa. Portola
• aber für mich wesentlicher:
Ich bin ein dem Patienten verpflichteter
Arzt und Wissenschaftler und nicht
Ökonom und PolitikerDie Wahl einer geeigneten antithrombotischen
Behandlung des Patienten ist eine wichtige
Entscheidung im Rahmen des VHF-Managements
RISIKOBALANCE
Schlaganfall Blutungen
Ziel: Verringerung des Risikos thrombotischer
Ereignisse bei einem akzeptablem Effekt auf
Blutungskomplikationen
Fang MC. Ann Intern Med 2011; 155:636–7. 13Faktor-Xa-Inhibitoren
Jährliche Blutungsraten unter Faktor-Xa-Inhibitoren
DOACs wurden in NVAF-Studien (nicht-valvuläres Vorhofflimmern) mit Warfarin verglichen. Aufgrund
von Unterschieden im Versuchsaufbau und in der Patientenpopulation können keine direkten Vergleiche
zwischen den Wirkstoffen vorgenommen werden.
1. Hankey GJ , et al. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-991.
2. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;15;365(11):981-992.Häufigste Hämostasestörungen
Erkrankung Häufigkeit
Thrombozytenfunktionsstörung 3–4%
(angeboren, organbedingt, aber
hptsl. medikamenteninduziert)
Von-Willebrand-Syndrom: 1 – 2 % (EU)
~ 80.000 % in Ö
Typ I (quantitativer Mangel) davon 70 %
Typ II (qualitativer Defekt) davon 20 - 30 %
Typ III (Gen-Mutation mit < 5% Wirksamkeit) 1.4 – 1.5 : 1 Mill. (Ö: 6)
Hämophilie A (F VIII-Mangel / 1 : 5.000
in Ö: 607 Betroffene per Jänner 2016)
Hämophilie B (F IX-Mangel / in Ö: 115) 1 : 20.000
Seite 15 25.01.2020Primäre Blutstillung (Hämostase):
Gefäßwand, Thrombozyt, von-Willebrand-Faktor
Seite 16 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisPrinzip der Blutstillung
„Gerinnungs- BEGINN der Beurteilung des
Beurteilung Aktivator“ Clotbildung
der GERINNUNGS-
Prim. Extrinsisch (PTZ)
PRODUKT
Haemostase Intrinsisch (APTT)
Fibrin
Komponente
TF+ Va THRO
Thrombo-
vaskuläre
VIIa
XIIIa
zyten
Xa MBIN
Thrombo-
XIa IXa VIIIa zyten
Seite 17 25.01.2020„Kleiner Gerinnungsstatus“
( Globalgerinnungstest = KEINE Blutungsvorhersage)
1. Bestimmung der Blutungszeit nach Duke (Lanzettstich in
Ohrläppchen, abtupfen alle 15 sec., 3 – 5 Min.): obsolet
2. Thrombozytenzahl
3. Bestimmung der aPTT (aktivierten partiellen Thromboplastinzeit):
Faktoren VIII, IX, XI, XII; Hemmkörperphilie + Lupusantikoagulanz,
(selten) Präkallikrein = endogenes System: ⊥ 35 – 45 sec.
4. Bestimmung der PTZ (Prothrombinzeit, Normotest, Quick):
Faktoren I, II, VII, X (= Vitamin-K-abhängige F.; Leber) + V (=
exogenes System): ⊥ 71 – 120 %
!!! Normalwerte bedeuten NICHT Normalität !!!
PTZ kann zu > 98% exogen bedingte Gerinnungsmängel nachweisen,
diese stellen aber nur ~3 % aller Blutungsursachen dar
> 70% der tatsächlich blutenden Pat. hatten normale Testergebnisse
Seite 18 25.01.2020Vor- und Nachteile
• wenig aussagekräftig (spricht z.B. nur bei gröberen
plasmatischen Defekten an) da:
– Thrombozytenfunktion nicht mitgemessen wird
– Patiententemperatur + Hämatokrit (Randstromphänomen, ab <
25% Hk zu erwarten) nicht berücksichtigt wird
– Hyperfibrinolyse nicht beachtet wird
– Präanalytik massiv das Ergebnis beeinflusst (Stauung, Unter-
+ Überfüllung, Mischen !)
– cave: Medikamentenbeeinflussung (div. Antibiotika: spez.
Cephalosporine, Chinolone) NICHT erfasst wird
• das bedeutet: unempfindlich für manche klinisch
relevanten Gerinnungsstörungen (wie vWD,
Fibrinogenmangel, leichte Hämophilien, F XIII-Mangel,
Fibrinolyse-, Thrombozytenfunktionsstörungen, leichte
Faktorenmängel, Skorbut uam.)
Seite 19 25.01.2020Zusammenfassung
Ein normaler NT, aPTT und Blutbild erfassen
NICHT:
• die Plättchenfunktion
• den Faktor XIII
• eine Fibrinolyse
• das Verhalten der Gefäßwand
• die Qualität des Clots (Festigkeit und
Wundheilung)
Seite 20 25.01.2020Seite 21 25.01.2020
Statements
• ~ 1/6 aller OAK-Patienten müssen sich irgendwann einem Eingriff
unterziehen
• ~ 1/25 hat Notfalloperation oder eine Blutungsepisode
• Blutungsgefahr:
– major bleeding: 1 : 100
– lebens-, organbedrohend: 1 : 1.000
– letal: 1 : 10.000
• GI-Blutungen nehmen > 75a deutlich zu (Dosisreduzierung ?)
• generell: Dosisreduktion nach 3 – 6 Monaten andenken ! (je nach
Thromboseursache und Wiederholungsgefahr)
• NOAK-Spiegelmessungen:
– Interindividuell große Spiegelschwankungen
– Intraindividuell aber dann nicht mehr
• übliches Blutungsmanagement nicht vergessen (wie
Fibrinogengabe, Verlust- u./o. Verdünnungskoagulopathie
beachten uam.)
• aber wieder auch an Thrombosemanagement denkenCHA²DS²-VASc-Score
(VH-Flimmern Schlaganfallvorhersage unbehandelt; z.B. ≥ 6: 18.2%)
C (congestive Herzinsuffizienz 1
heartfailure)
H (hypertension) art. Hypertonie 1
A² (age) Alter > 75 2
D (diabetes) Diabetes mellitus 1
S² (stroke) Schlaganfall od. TIA 2
V (vascular z.B. Herzinfarkt od. pAVK 1
disease)
A (age) Alter 65 - 74 1
S (sex) weibliches Geschlecht 1
-> jeder Risikofaktor ergibt 1 Punkt, Schlaganfall, hohes Alter 2 Punkte
23
-> das Risiko ergibt sich aus der Summe der Punkte (ab ≥ 2 OAK !!)Hohes Blutungsrisiko ab HAS-BLED ≥ 3 24
Risikostratifizierung Endoskopie
Blutungsrisiko
Niedrig: Hoch:
• Gastroskopie + • Endoskopische Polypektomie
Koloskopie inkl. Biopsie • ERCP mit Sphinkterotomie
• ERCP mit • Papillektomie
Stentapplikation • Endoskop. Mukosaresektion
• Doppelballonenteroskopie • Endoskop.
• ERCP mit Submukosedissektion
Sphinkteroplasie ? • Stenosedilatation
• Argon Plasma • Ösophagusvarizenligatur
Koagulation ?
• PEG-Sondenanlage
• EUS mit Feinnadelpunktion
• Intestinale StentungEndoskopisches Vorgehen (auszugsw.)
Eingriff ASS Thienopyridine OAK/DOAK
Niedriges Blutungsrisiko:
Gastro-, Coloskopie +/- Biopsie fortsetzen fortsetzen fortsetzen #
Diagnostische EUS fortsetzen fortsetzen fortsetzen #
ERCP mit Stentapplikation oder mit fortsetzen fortsetzen fortsetzen #
alleiniger Sphinkteroplastie
Doppelballonentersokopie fortsetzen fortsetzen fortsetzen #
Argon Plasma Koagulation fortsetzen fortsetzen fortsetzen #
Hohes Blutungsrisiko:
Polypektomie fortsetzen absetzen* absetzen °
PEG-Sondenanlage fortsetzen absetzen* absetzen °
ERCP mit Sphinkterotomie fortsetzen absetzen* absetzen °
Stenosedilatation, Stentungen fortsetzen absetzen* absetzen °
Ösophagusvarizenligatur fortsetzen absetzen* absetzen °
EMR im Colon > 2 cm absetzen absetzen* absetzen °
ESD und Papillektomie absetzen absetzen* absetzen °
* bestehende ASS-Therapie weiterführen / # nicht am Tag des Eingriffes /
° individuell je nach Thromboserisiko besprechenBlutender Pat.: Auftauchende Fragen ?
• frühzeitig agieren
• darf antithrombot. Therapie abgesetzt werden
(Grad der Thrombemboliegefahr) ?
• muss sie überhaupt abgesetzt werden
(Blutungstendenz) ?
• zusätzliche Risikofaktoren vorhanden
(Blutungsanamnese !!, Hypertonie) ?
• Antagonisierung möglich und sinnvoll ?
• Bridging möglich ?
• wenn Op./Intervention nötig: optimale
perioperative Bedingungen schaffen ! (Cell
Saver, Normothermie, Blutgruppenbest.,
Vermeiden gerinnungsbeeinflußender
Medikation, uvam.)
> immer patientenindividuelle EntscheidungZuordnungskriterien Thrombembolierisiko
VH-Flimm. Mechan. Herzkl. Venöse Thrombemb.
Hohes Risiko • CHADS2-Score 5 - 6 • MKE Venöse TE < 3 Monate
• Cha2DS2-VASc • AKE alten Typs
Score > 8 • Schlaganfall/TIA
• Schlaganfall/TIA < 3 < 6 Monate
Monate • Doppelklappen-
• Rheumat. Mitralvitium ersatz
Mittleres R. • CHADS2-Score 3 - 4 Doppelflügelklappe Venöse TE 3 – 12
• Cha2DS2-VASc in Aortenpos. + 1 Monate
Score 5 - 8 Risk.fakt.: VHF,
Hypertonie,
Schlaganfall/TIA <
6 Monate
Geringes R. • CHADS2-Score 1 - 2 Doppelflügelklappe Venöse TE > 12 Monate
• Cha2DS2-VASc in Aortenposition
Score 1 - 4 ohne Risk.fakt.„Vor die Diagnose haben die Götter die
Untersuchung und die Anamnese gestellt!“
• Pat. klinisch anschauen ! (Infekt !)
• Hypothermie, Verlustkoagulopathie, Medikamenten-
anamnese (OAK, ASS, Clopidogrel, Heparin, NSAR)
• angeborene Gerinnungsstörungen (z.B.: von-Willebrand-
Syndrom)
• erworbene Gerinnungsstörungen (KM)
• organmanifestierte Gerinnungsstörungen (Leber, Niere)
• etwaige Vorwerte suchen (sofern verfügbar)
Bedenken Sie auch immer das Zusammentreffen mehrerer, für
sich alleine aber keine Blutungsneigung auslösender
Faktoren, daher immer
Seite KLINISCHE
29 BEOBACHTUNG 25.01.2020 (Wund- und Op-Gebiet)Blutungszeichen
Blutungszeichen prim. Hämostase sekundäre Hämostase
(Endothel, Sub-, Thrombozyt) (plasmat. + fibrinolyt. System)
Plättchendysfunktion,
Vasopathie
Petechien häufig keine
Schleimhaut häufig sehr selten
Hämatome häufig häufig
Menorrhagie häufig möglich; bes. vWS
Gelenk/ Muskelblut. sehr selten häufig
(Hämophilieverdacht)
Zeitpunkt immer sofort oft später
Wundheilung ▼ Thrombopathie, -penie V.a. F XIII-Mangel
Seite 30 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisAnamnesefragen Medikation
1. frühere Blutungsepisoden (cave: auf
Thrombosen nicht vergessen)
2. Frage: nehmen Sie Blutverdünner ein, wenn
ja: warum, welchen, Dosis, wann zuletzt
3. KHK, Stentträger, DM: ASS, Clopidrogel,
Brilique, Efient o.ä.
4. Schmerzmittel: NSAR (3 HWZ, dann Effekt
), ASS-hältig
5. Frage: Antidepressiva (SSRI, NSRI)
Hilfestellung bietet da die standardisierte
Blutungsanamnese der ÖGARIEinige praktische Bemerkungen
• Grundkrankheiten beachten [Alkoholanamnese,
Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min), Hepatopathie (wie
Lebertumore, -cirrhose), Leukämien, Myelodysplast. Syndrom,
Bilirubin (> 3 mg/dl), Ascites, Albumin (< 3 g/l),
Autoimmunerkrankungen wie SLE, uam.]
• bei HK > 60% bzw. < 20 % infolge unrichtigem
Mischungsverhältnis mit Citrat Gerinnungsergebnis verfälscht
• Hepatitisanamnese: bei jeder akuten Hep. ist für den ersten
Monat mit verstärkter Blutungsneigung zu rechnen
• Änderungen in der Medikation und den Zusammenhang mit
Blutungsneigung erfragen
• Infektionsbedingte Thrombopenien
• Familienanamnese erfragen (Kind)
• Blutungen auch ohne Hämostasestörung: Nasenbluten,
frisches Blut am Stuhl, Hämatemesis, Melaena, Makro-,
Seite 32 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
Mikrohämaturie die Praxisweitere Faktoren • zusätzliche Risikofaktoren: Alter, Geschlecht (>), BMI (> 30), card. (NYHA III + IV) oder renale Insuffizienz, Malignom, Hormontherapie, mechan. Herzklappe, VTE-Zeitpunkt, cerebrale Ischämien, akute Infektion, Schwangerschaft, Thrombophilie, Dilution, Hämofiltration, Op-Dauer, SHT-Trauma uam. • cave: Kumulationseffekte (Medikation !, Immobilisation !, Reboundphänomen ?) • Wahrscheinlichkeit eines thromboembolischen Ereignisses während der ungeschützten Phase extrapolieren (CHA²DS²-VASc-Score) • Hämatomneigung (HasBled-Score): Wundinfektion, Wundheilung , Kompression benachbarter Organe, Gerinnungsaktivierung (wirkt fibrinolytisch) • Einnahme und Dosis der letzten therapeutischen Gabe • engmaschige Überwachung !
ÖGARI - Empfehlung Blutungsfragen
• Beobachten Sie folgende Blutungsarten ohne Grund:
– vermehrt spontanes Nasenbluten
– vermehrt blaue Flecken an untypischen Stellen oder
punktförmige Blutungen
– Gelenksblutungen oder Blutungen in Weichteile oder
Muskel
– Blutungen nach dem Zahnziehen
– längeres oder verstärktes Nachbluten nach
Schnittverletzungen
– Nachblutungen nach Operationen
– abnormale Blutungsneigung bei Blutsverwandten (v.a.
Eltern oder Geschwister)
– auffällige Wundheilungsstörungen
– bekannte Blutungsstörung
• Nur für Frauen zu beantworten:
– verstärkte Regelblutung vom 1.Tag an (Dauer > 7 Tage /
> 7 Binden am Tag)o Appendix I: Fragebogen zur präoperativen Erhebung der Blutungs-
anamnese (gelb unterlegt: vom Patienten zu lesen und auszufüllen)
Bitte Zutreffendes
ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen:
N
Nein
J
Ja
Zusatzfragen u.
Notizen des Arztes: wenn JA
Grade 1
Level A
0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung N J Diagnose erfragen 2
oder Thrombose festgestellt worden? Nein Ja
Beobachten Sie folgende Blutungsarten -
auch ohne erkennbaren Grund?
1a Nasenbluten N J
immer schon 2
(ohne andere Ursachen wie Schnupfen, Nein Ja
nur saisonal 3
trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.)
HNO-Befund vorhanden
bei Medikamenteneinnahme 1
arterielle Hypertonie 4
1b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen N J
unfallträchtige Tätigkeiten 0
(auch am Körperstamm, Nein Ja
immer schon 2
auch ohne sich anzustoßen)
bei Medikamenteneinnahme 1
1c Gelenksblutungen, N J 2
Blutungen in Weichteile oder Muskel Nein Ja
2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder N J
über 5 Minuten 2
Schürfwunden ein längeres Nachbluten? Nein Ja
typische Verletzung, Nassrasur 2
bei Medikamenteneinnahme 1
3 Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / N J
über 5 Minuten 2
verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? Nein Ja
war Nachbehandlung nötig 2
bei Medikamenteneinnahme 1
4 Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte N J
welche Operation 5
Blutung während oder nach Operationen? Nein Ja
war die Blutung tatsächlich über 5
der Norm 2
5 Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N J
lange nässend, klaffend 2
Nein Ja
Vereitern 2
Kelloidbildung 2
6 Gab / gibt es in Ihrer Familie N J
Verwandtschaftsgrad
(Blutsverwandtschaft) Fälle von Nein Ja
Diagnose bekannt 2
Blutungsneigung?
7a Nehmen oder nahmen Sie in letzter Zeit N J
Blutungsneigung seit 2
Medikamente zur Blutverdünnung ein? Nein Ja Medikamenteneinnahme 4
(z.B. Sintrom®, Marcoumar®, Plavix®, Tiklide®, 6
Thrombo-ASS®, Herz-ASS®, Colfarit® etc.)
7b Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, N J
auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt Nein Ja
verordnete)?
(z.B. Aspirin®, Thomapyrin®, Voltaren®,
Proxen®, Seractil®, Xefo® etc.)
8 Zusatzfrage an Patientinnen: N J
seit Menarche 2
Sind Ihre Monatsblutungen verlängert Nein Ja
(> 7 Tage) und/oder verstärkt
(häufiger Binden/Tamponwechsel)?
Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation: Gerinnungsteam; (3) Konsultation: Facharzt für
HNO; (4) Konsultation: Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation: Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging
Datum: Unterschrift des/der Untersucher/inZiel des standardisierten Fragebogens • geringe Treffsicherheit des Routinelabors verbessern • Demaskierung zuvor asymptomatischer Störungen (viele „milde“ Gerinnungsstörungen im Alltag nicht auffällig) • erfassen wesentlicher Störungen der primären (thrombozytären) und sekundären (plasmatischen) Hämostase (bzw. Kombinationen davon) • einleiten einer zielgerichteten Diagnostik und Therapie • damit Einsparen bei der Standard- und gezielte Weiterführungsdiagnostik (auch in Bezug auf Begleiterkrankungen wie z.B. Leber- und Hormonstörungen) • deutlich sinkender Transfusions- und Gerinnungsfaktorenbedarf Seite 36 25.01.2020
Koscielny 2004 (Charite) • bei 5.694 erwachsenen Pat. Gerinnungsanamnese erhoben • davon anamnestisch 628 pathologisch (11.2%) • aber „nur“ 256 wiesen auch ein pathologisches Labor auf (4.5%) • von den 5.021 unauffälligen Anamnesen zeigten 9 eine verlängerte aPTT => alle wiesen ein Lupus Antikoagulans auf (id est Thromboseneigung) Sukkus: geringe Treffsicherheit des Routinelabors Seite 37 25.01.2020
Frage 1a: Nasenbluten (ohne andere Ursachen wie
Schnupfen, trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.)
• Zusatzfragen: immer schon (2), nur saisonal (3),
HNO-Befund vorhanden (1), seit
Medikamenteneinnahme (1), art. Hypertonie (4)
• starker Hinweis auf das Vorliegen einer primären
Hämostasestörung
• Vorhersagewert zw. 40 – 50 %; 30 % für ein vWS,
wenn: a) ohne Trauma
b) ohne mechanische Manipulation
c) ohne Infekt
d) unabhängig von Heizperiode
NB: immer einseitig: ad HNO
nur bei Infekt: eher kein Gerinnungsdefekt
nur morgendlich: V.a. Blutdruckspitze bei art. Hypertonie
Seite 38 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisFrage 1b: blaue Flecken oder punktförmige
Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen)
Frage 1c: Gelenksblutungen, Blutungen in
Weichteile oder Muskel
• Zusatzfragen: unfallträchtige Tätigkeiten
(0), immer schon (2), seit
Medikamenteneinnahme (1)
• Vorhersagewert für 1b < 68 %, für 1c 90 %
• gehäuft auftretende Hämatome (Cave:
lebhafte Kinder)
• Blutungszeichen an Stellen, an denen
NICHT von einer typischen mechanischen
Einwirkung gesprochen werden kann
• können auch medikamenteninduziert bzw.
organassoziiert sein
Seite 39 25.01.2020
Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisFrage 2: Beobachten Sie bei Schnitt- und/oder
Schürfwunden ein längeres Nachbluten?
Frage 3: Gab es in Ihrer Vorgeschichte
längeres/verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen?
• Zusatzfragen: über 5 Minuten (ohne erneute
mechanische Irritation) ? (2), typische Verletzung (2),
Nassrasur (2), bei Medikamenteneinnahme (1), war
Nachbehandlung nötig (2) ?, wann ?
• Je jünger Pat. (z.B. Zahndurchtritt, Impfhämatom)
desto eher Verdacht auf angeborene, je älter desto
eher V.a. erworbene Hämostasestörung
• Vorhersagewert Fr. 2 bis 68 %, Fr. 3 zw. 40 – 60 %
• NB: Zahnfleischbluten wegen hoher Prävalenz von
Periodontitis nicht aussagekräftig genug
Seite 40 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisFrage 7a: Nehmen Sie Medikamente zur
Blutverdünnung ein?
Frage 7b: Nehmen Sie Schmerz- oder
Rheumamittel ein (auch frei verkäufliche)? (1)
• Ad 7a) Gezielt nach Sintrom®, Marcoumar®,
Plavix®, Tiklide®, TASS®, Herz-ASS®, Colfarit®
etc. fragen
• Ad 7b) gezielt nach Aspirin®, Thomapyrin®,
Voltaren®, Proxen®, Seractil®, Xefo® etc. fragen
• Zusatzfrage: Blutungsneigung seit
Medikamenten-einnahme (1, 2, 4, 6); Migräne,
Kopfweh
• Vorhersagewert: > 60 % für 7a, ist 7b auch
positiv beantwortet steigt dies auf > 70 %
Seite 41 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisFrage 7a: Nehmen Sie Medikamente zur
Blutverdünnung ein?
Frage 7b: Nehmen Sie Schmerz- oder
Rheumamittel ein (auch frei verkäufliche)? (2)
• Viele gerinnungsbeeinflussende Substanzen werden
als solche nicht vom Pat. wahrgenommen und daher
nicht genannt (Gingko, Ginseng, Cranberry uam.)
• Cave: frei-verkäufliche Schmerzmedikamente oder
Phytopharmaka (können auch anästhesierelevante NW
erzeugen)
• Cave: etliche Eingriffe sind unter Gerinnungshemmung
durchführbar, Lokoregionalverfahren aber nicht
• Entscheidung über perioperatives Absetzen o.a.
Präparate sollte interdisziplinär getroffen werden
Seite 42 25.01.2020 Über die Gerinnung - Fit für
die PraxisThrombozytenschädigende Arzneimittel
• ASS, NSAR, Metamizol, Clopidogrel, Zytostatika u.a. Immunsuppressiva
• Anti-HIV-Mittel
• Virustatika (Zovirax)
• Amiodaron (Sedacorone)
• AB (Augmentin, Rocephin, Ciproxin, Zienam, Tazonam, Bactrim)
• Pilzmittel (Vfend)
• Div. RR-Senker: 1-Blocker (Concor), Angiotensin II Antagonisten
(Blopress), ACE-Hemmer (Renitec, Acecomb,Cosaar )
• Parkinsonmittel (Levodopa, Madopar)
• Antileptica (Convulex)
• Dantrolen
• Trizyklische Antidepressiva (Sinequan)
• Neuroleptica (Risperdal)
• Protonenpumpenhemmer (Nexium, Agopton, Losec)
• Lipidsenker (Zocord)
• Furosemid (Furon, Lasix )
• Glibencamid (Glucobene, Euglucon, Amaryl)
• Antiöstrogenika (Nolvadex)
• LMWH (Ivor, Fragmin, Lovenox)
• Gingko, Ginseng
• und viele andere mehr
* Langzeiteinnahme
Seite 43 25.01.2020Sinn
Nur noch im Falle einer positiven Anamnese
(bzw. nicht kontakfähigem Pat.)
laboranalytische Diagnostik durchführen
Mindestempfehlung:
Blutbild plus Thrombozytenzahl
Thrombozytenfunktion
NT / PTZ
aPTT
Fibrinogen
TZ bzw. Anti-Xa (je nach NOAK-Medikation)
Seite 44 25.01.2020Produktübersicht
• Antithrombotika:
– PRADAXA (= Dabigatran, Fa. Böhringer-
Ingelheim / 75, 110 u. 150 mg)
– XARELTO (= Rivaroxaban, Fa. Bayer / 10,
15 und 20 mg)
– ELIQUIS (= Apixaban, Fa. Bristol-Myers +
Fa. Pfizer / 2.5 und 5 mg)
– LIXIANA® (= Edoxaban, Daiichi Sankyo /
15, 30 und 60 mg)]
• Antiaggregantien (Thienopyridine):
– BRILIQUE (= Ticagrelor, Fa. AstraZeneca)
– EFIENT (= Prasugrel, Fa. Lilly)NOAC bzw. NOPAI
Diese 4 neuen oralen Antithrombotika (auch DOAC
genannt = direkte orale Antithrombotica) sind
derzeit schon für verschiedenen Indikationen
zugelassen. Sie zeichnen sich durch folgende
Punkte besonders aus:
– verbesserte Wirksamkeit, schnellere Anschlagzeit
– kürzere Halbwertszeit als Marcoumar
– weniger Nahrungs- und Arzneimittelinteraktionen als
unter VKA
– Antidota verfügbar, aber teuer und NW-reich
– keine Labortestung mit klaren klinischen Aussagen
bezüglich Blutungsneigung rund-um-die-Uhr
verfügbar (Spiegelbestimmungen z. T. verfügbar:
Aussagekraft ? / Vorhersage Lupus Antikoagulans ▼)Fallbeispiel aus der Ambulanz
Mann, 80 a, Abklärung wegen familiärem vWD...
Parameter Ergebnis Ref. 1 x 110 mg Pradaxa (Dabigatran) p.o./die wegen VHF
PTZ 69% 70-130 letzte Einnahme um 06:30 110 mg, Blutabn.: 08:30....
INR 1,3
APTT 80s 23-37
FIB 2,3 g/l 2,4-5,0
AT-III 88% 80-130
PFA-Epinephrin 96s 80-150
PFA-ADP 77s 65-110
vWF-Act 148% 58-176
vWF-Ag 139% 60-180
F VIII:c 12% 60-160
F XIII Act 51% 70-140
ThrAggr Arachidonsre 50 U 79-141
ThrAggr ADP 42 U 41-99
ThrAggr Ristocetin 95 U 92-151
ThrAggr TRAP 113 U 65-116
Hemoclot DTI: 190 µg/l bzw ng/ml
Halbmayer, Wien, 2011 Aus: Stangier J, Clemens A. Clin Appl. Thromb Haemost 2009; E-pub 2009 Aug.Pharmakologische Eigenschaften
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban
XARELTO® ELIQUIS® PRADAXA® LIXIANA®
Ziel Faktor Xa Faktor Xa Thrombin Faktor Xa
Orale ~ 80 % ~ 66 % ~ 6.5 % 60 %
Bioverfügbarkeit
Halbwertszeit in 5 – 9 (jünger) 8 – 13 h 12 – 14 h 9 – 11 h
Stunden 11 – 13 (älter)
Max. Wirkung in h 2–4h 1.5 – 3.5 h 0.5 – 2 h 1–2h
Einnahme 1 x tgl. 2 x tgl. 2 x tgl. 1 x tgl.
Renale ~ 33 % ~ 25 % > 80 % 50 %
Ausscheidung
Mögliche CYP3A4, CYP3A4- Rifampicin, P-gp-
Arzneimittel- P- Inhibitoren Quinidin, Inhibitoren:
interaktionen Glykoprotein- Amiodaron, Cyclosporin,
Inhibitoren P- Dronedaron,
Glykoprotein- Erythromycin,
Inhibitoren KetoconazolNOAC-Spiegel Messung
(wenn möglich Talspiegelbestimmung)
• bei Blutungszwischenfällen (auch im Nachhinein Plasma
einfrieren), um Erfahrungswerte zu sammeln
• bei Niereninsuffizienz
• hohem Lebensalter, bei extremen Körpergewicht (< 50, > 120 kg)
• bei Komedikationen mit Substanzen:
– mit bekannten Wechselwirkungen
– mit Gerinnungsbeeinflussung (wie NSAR, ASS, SSRI …)
• bei Akuteingriffen (Aktivitätsmessung)
• als Compliancekontrolle
• um adäquate Dosierung zu finden (Therapiekontrolle)
• als DD gegenüber anderen Koagulopathien
Derzeit können Spiegelmessungen noch nicht in
relevante klinische Entscheidungen „übersetzt“ bzw.
daraus noch keinerlei Blutungs- oder
Thromboserisiken abgeleitet werdenDOAC und Laboreffekte
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran
aPTT () ()
PTZ bis
Quick bis
INR bis ()
TT = Thrombinzeit ()
ECT = Ecarin-
Clotting-Zeit
Anti-Xa-Aktivität bis
Peakwert-Test Anti-Xa-Aktivität Anti-Xa-Aktivität aPTT
(PTZ, aPTT) (PTZ, aPTT)
Talwert-Test Anti-Xa-Aktivität Anti-Xa-Aktivität TT
Substanzspez. Anti-Xa-Aktivität Anti-Xa-Aktivität Hemoclot
Tests kalibriert kalibriertOrientierendes Monitoring 1. Eliquis®: (Standard)-Anti-Xa-Test auf LMWH > Anti-Xa-Aktivität unter Nachweisgrenze = Ausschluss einer relevanten Apixabanwirkung 2. Pradaxa®: unverdünnte herkömmliche Thrombinzeit > normal = Ausschluss einer relevanten Dabigatranwirkung 3. Xarelto®: (Standard)-Anti-Xa-Test auf LMWH > Anti-Xa-Aktivität unter Nachweisgrenze = Ausschluss einer relevanten Rivaroxabanwirkung Cave: erhöhte Werte sind NICHT linear zu verstehen !
1. Aufnahme u. Erstinformationen • um 0h20, rec. rektale Blutung seit abends • zuletzt im März 2012 (wegen Divertikel) unter Marcoumar • dzt. 20 mg Xarelto • Abd. weich, keine palpable Resistenz, Darmgeräusche • St. p. Herz-Op. • rektal/digital: massiv hellrotes Blut, sonst unauffällig • Therapie: – 2 Ery.-Kons. bestellt (BG vorhanden) – 2 x 1.000ml RL – Pantoloc 40 3 x 1 – Novalgin 1g bei Schmerzen – Xarelto pausieren • stat. Aufnahme auf Station A angeordnet
2. Anruf
• ca. 1h früh Anruf aus der chir. Ambulanz mit Bitte um
Unterstützung
• Labor:
– Hb 14.7; Hk 47.2, Thr. 192.000
– PTZ: 28 (70 - 130), INR 2.6, aPTT 46.6 (23 - 37)
– Kr. 1.18 ( -1.1), BUN 32, GFR: 58 ml/min
– Bili 0.6, γ-GT 49 ( -38), CRP 4.4 ( -5), CK 91 ( -168),
GEW 54 (62 - 81), BNP 324 ( -100)
– microzytäre Ery´s, Anisocytose
– restl. Labor normal oder wegen Hämolyse nicht
ausgewertet
• EKG: SR, Vorhofflimmern, HF 65
• RR: 200 / 1123. laufende Therapie
• Co-Diovan 160/12.5 forte 1-0-0-0
• Diovan 160 0-0-1-0
– Hb- + Hk-Abfall, Thrombopenie, Neutropenie
• Daflon 500 1-0-1-0
– keine Gerinnungsbeeinflußung
• Bentomel ret 1-0-1-0
– (wie Trental, Vasonit: Gegenanzeige klinisch relevante
Blutung, Wechselwirkung mit Antikoagulantien und
Thrombozytenaggregationshemmern)
• Xarelto 20 (zuletzt ~18h30) 0-0-0-1
• Vitalux 500
– dietätische Ergänzung bei Makuladegeneration4. ausführliche Anamnese • 88 jährige Patientin, 153 cm, 61 kg KG (~ 4.3 l Blutvolumen) • rec. hypertone Entgleisungen • St.p. rec. gastrointestinaler Blutung unter Marcoumar (Nov. 2010: Hb-Abfall von 13.6 auf 5.8 g/dl binnen 24h bei INR von 2.7) • KHK • St.p. AKE (Bioklappe) und MKE + ACBPx1 im Mai 2005 • permanentes Vorhofflimmern • art. Hypertonie • Sigmadivertikulose • Hyperlipidämie • Osteoporose • Diskopathie lumbal (bei St.p. Diskusop. L4-S1) • HE, Augenop. • Nikotinabusus
Laborverlauf
15.12. 1h 15.12. 8h 16.12. 21h 17.12. 8h
Hb 14.7 12.3 12.5
Hk 47.2 38.6 39.5
Thromb. 192.000 159.000 164.000
LDH 355 437
Kr. 1.18 0.92 0.9
BUN 32 27 20
GFR 58 > 60 > 60
PTZ 28 49 112
INR 2.6 1.7 1.0
aPTT 46.6 38.5 33.4
CK 56 58 67 64
BNP 324Stationärer Verlauf • RR-Senkung mittels Ebrantil und Norvasc • RR-Verlauf: – nächtens noch 123 / 81 + 120 / 75 – am 16.: zw. 142 / 85 – 215 / 113 – am 17.: zw. 135 / 86 – 198 / 111 – am 18.: 160 / 94 vor Entlassung • Stuhl am 16. 12. mittags bereits wieder braun
Projektmanagement
State of the art: Antidota für NOAKs
(Levy et al, Nature Rev Cardiol 2018)
1. Idarucizumab, hybridisiertes monoklonales
Maus-AK Fragment mit spez. Bindung für
Dabigatran (Zulassung seit 2016)
2. AndexanetAlfa, modifizierter, rekombinanter
humaner Faktor X, der reversibel an direkte und
indirekte Faktor X Hemmstoffe binden kann
(Zulassung in Europa seit Mai 2019)
3. Ciraparantag, kleines synthetisch hergestelltes
Molekül, das universell an Faktor X und II
Hemmstoffe binden kann und noch in
Entwicklung ist4F-PCC*
4F-PCCs führen nicht zu einer Reduzierung
der Anti-FXa-Aktivität1
‣Dosierung von 4F-
PCC: 50 IE/kg
‣Dosierung
Rivaroxaban:
Abb. aus Ref. 1 entnommen
20 mg 2x täglich
orale Einnahme
über den Zeitraum
von 4 Tagen,
danach 20 mg am
5. Tag
* Prothrombinkomplex-Konzentrat
1. Dzik WH. J Thromb Haemost. 2015; 13 (Suppl. 1): S187–S94.Anwendung von Praxbind® (Idarucizumab)
2 Fläschchen sind 1 Dosis !!
Zusammensetzung Empfohlene Dosierung ist 5 g (i.V.)
• Eine Ampulle (50 ml)
enthält 2,5 g Idarucizumab* • Zwei Ampullen
(je 50 ml; 2×2,5 g)
• Ampullen enthalten fertige entsprechen einer
Infusionslösung; → einfache kompletten Dosis
und schnelle Anwendung
Empfohlene Anwendung von Praxbind®
Kurzinfusion (i.V.) i.V. Bolus
Die komplette Dosis
Verabreichung der
(5g) sollte in zwei
Komplett-Dosis (5 g) in
aufeinander folgenden
2 separaten i.V.
Infusionen über je 5-10
Bolus-Injektionen
Min. verabreicht werden
Ev. bei länger zurückliegender Dabigatraneinnahme auch nur 2.5g nötig
Fachinformation PraxbindIdarucizumab führt zu einer sofortigen Reversierung
einer Dabigatran Wirkung
End of idarucizumab injection (5 min infusion)
70
Dabigatran plus:
65 Placebo (n=9)
1 g idarucizumab (day 4) (n=9)
60 2 g idarucizumab (day 4) (n=9)
4 g idarucizumab (day 4) (n=8)
55 Normal upper reference limit (n=86)
dTT (s)
Mean baseline (n=86)
50 Dabigatran + placebo
45
40
35
30
–2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72
Time after end of infusion (hours)
Dabigatran
AntidoteIdarucizumab - Eigenschaften
Wiederherstellung der Gerinnung
▪ hohe Bindungsaffinität: ~350 Mal höher als von
Dabigatran zu Thrombin Fully humanized
▪ kein pro- oder antithrombotischen Effekt antibody fragment (Fab)
▪ kurze Halbwertszeit (47min., terminale HWZ ~10h)
Einfache und rasche Applikation
▪ IV. Gabe, sofortiges Eintreten der Wirkung
▪ Cave: Reentry aus dem Gewebe
Keine Dosisanpassungen aufgrund von Alter
oder bei verminderter Nieren- oder Leber-
funktion nötig
Geringes Risiko für Nebenwirkungen
▪ Transiente Proteinurie, Hypokaliämie, Pyrexie
Elimination
▪ vorwiegend renaler KatabolismusDabigatran Spiegel vor und nach
der Behandlung mit Idarucizumab
Group A (n = 51) Group B (n = 39)
1500 1500
1000 1000
700 700
Unb, dabigatran (ng/mL)
Unb, dabigatran (ng/mL)
600 600
500 Idarucizumab 500 Idarucizumab
2x 2.5 g 2x 2.5 g
400 400
300 300
200 200
100 100
0 0
Baseline Between 10-30 1h 2h 4h 12h 24h Baseline Between 10-30 1h 2h 4h 12h 24h
vials min vials min
Time post idarucizumab Time post idarucizumabAntidotsituation Pradaxa®
• Idarucizumab (Praxbind®) => hochspez. Antagonist zu
Dabigatran (Pradaxa®):
– bindet D. ~ 300x stärker als an Thrombin
– sofortiger Wirkungseintritt
– Fertiglösung
– HWZ ca. 45 Minuten, klin. Wirksamkeit: 12 - 24h
– Dosis: 2 x 2.5 mg als 50ml Bolus
– Preis: ~ 2.500,- €
– keine allergische Reaktionen, keine prokoagulat. Wirkung
– NW: transiente Proteinurie
– 2 Jahre lagerbar
– bei Hochrisikopat. Restart der Antikoagulation sobald wie
möglich (> 12h / nach 24h theoret. auch mit Dabigatran)
– Re-VERSE-AD Studie (90 Pat.: Blutung oder Akutop./18 )Indikation von Praxbind®
• bei lebens- bzw. organbedrohenden
Blutungen
• bei anderwärtig nicht beherrschbaren
Blutungen
• bei Notfalloperationen bzw. nicht
aufschiebbaren Eingriffen
• bei Überdosierung (in Einzelfällen)
Seite 67 25.01.2020Vorgangsweise im KHR • Dabigatraneinnahme in den letzten Tagen gesichert und Thrombinzeit von ≥ 80 Sekunden (gleichzeitig Dabigatranspiegelmessung anfordern, erfolgt am nächsten Werktag) • Bestellung über Blutbank (2202 und Konsiliarschein > wie sonst üblich bei Gerinnungsfaktoren) • ca. 15 Minuten nach Praxbindgabe sind alle Gerinnungsanalysen wieder aussagekräftig (zwecks Detektion sekundär akquirierter Gerinnungsstörungen) • weitere Behandlung nach den Kriterien des Managements schwerer Blutungen • Thromboseprophylaxe binnen 12 - 24h wieder einleiten ! Seite 68 25.01.2020
Entscheidungshilfe zum Einsatz
elektiver Eingriff, elektive Operation Antidot nicht indiziert
leichte Blutung (hämodynamisch stabil, Antidot nicht indiziert
keine Blutungsneigung, < 20% Blutverlust,
kein Transfusionsbedarf, unkritische
Lokalisation)
schwere Blutung (20-40%-iger Blutverlust, nicht prophylaktisch, Antidot erwägen
unkritische Lokalisation), Eingriff mit nach Blutungsmanifestation,
geringem Blutungsrisiko (wie z.B. klinischem Bild und Wirksamkeit
Appendektomie) flankierender Maßnahmen; nicht wenn
Pat. stabil (Labor abwarten ?)
transfusionsbedürftige Blutung, Eingriff mit Gabe des Antidots (Labor abwarten ?)
höherem Blutungsrisiko
lebens- oder organbedrohende Blutung sofortige Gabe von 5 g so schnell wie
möglich
infauste Prognose, entsprechende Antidot nicht indiziert
PatientenverfügungTherapeutische Indikation
Ondexxya (Andexanet alfa)1
Indikation
Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit
einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor (Apixaban oder
Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher
oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der
Antikoagulation erforderlich ist.
Verabreichung
Lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung,
verabreicht als intravenöser Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen
Infusion.
Wirkung
Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität innerhalb von 2 Minuten nach
Administrierung der Bolusgabe. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte
dosisabhängig etwa zwei
Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder der Dauerinfusion auf
die unter Placebo gemessenen Werte oder darüber hinaus zurück.
1. Ondexxya SmPC April 2019Andexanet alfa – ein eigens für die Aufhebung der
Wirkung von FXa-Inhibitoren entwickeltes Arzneimittel1
Verhindert die gerinnungshemmende Wirkung, indem die GLA-Domäne (Gamma-
Carboxyglutaminsäure) entfernt wird, wodurch die Fähigkeit des Proteins, sich in den
Prothrombinase-Komplex einzufügen, eliminiert wird
Andexanet alfa
Natives FXa-Molekül Bindet mit hoher Affinität
Faktor-Xa Köder-Molekül
Es fehlt die katalytische
Geht eine Bindung mit
FXa-Inhibitoren ein.
Aktiver Bereich Aktivität von FXa als
(Für die Aufhebung der
Wirkung von
Folge der Umwandlung
Rivaroxaban und
Apixaban
von Serin in Alanin im
zugelassen)
aktiven Bereich
1. Ondexxya SmPC April 2019ANNEXA-A/ANNEXA-R
Primärer Endpunkt: Anti-FXa Aktivität in gesunden Probanden, die mit
Apixaban und Rivaroxaban behandelt wurden, um Cmax zu erreichen
Ondexxya – IV Bolusgabe plus 2-stündige Infusion
Ondexxya reduziert die Anti-Xa-Aktivität um > 90 % innerhalb von 2 Minuten nach
Bolusgabe und diese Reduktion bleibt während der 2-stündigen Infusion erhalten.
Abb. aus Ref. 1 entnommen
‣ Andexanet Bolus plus 2-stündige Infusion reduzierten ‣ Andexanet Bolus plus 2-stündige Infusion reduzierten
die Anti-FXa-Aktivität um 92 % (Mittelwert) im Vergleich die Anti-FXa-Aktivität um 97% (Mittelwert) im Vergleich
zu 33% bei Placebogabe, p-WertANNEXA-4 Schnelle und kontrollierte Aufhebung
Anti-FXa Aktivität: Rivaroxaban (n=100)1
Abb. aus Ref. 1 entnommen
1. Connolly SJ et al. New Engl J Med. 2019;doi: 10.1056/NEJMoa1814051.ANNEXA-4 Schnelle und kontrollierte Aufhebung
Anti-FXa Aktivität: Apixaban (n=134)1
Abb. aus Ref. 1 entnommen
1. Connolly SJ et al. New Engl J Med. 2019;doi: 10.1056/NEJMoa1814051.ANNEXA-4
ANNEXA-4 Zusammenfassung
‣Ondexxya reduzierte die Anti-Xa-Aktivität um 92 %1
‣Ausgezeichnete / gute hämostatische Wirkung bei
‣82 % der Patienten1
‣Die ICH 30-Tage-Mortalität lag bei 15 %2
‣Thrombotische Ereignisse innerhalb von 30 Tagen
‣(bei 10 % der Patienten)1
1. Connolly SJ et al. New Engl J Med. 2019;doi: 10.1056/NEJMoa1814051.
2. ANNEXA-4 mündliche Präsentation auf der International Stroke Conference (ISC), Hawaii, 2019ANNEXA-4 Ergebnisse
Bewertung der Sicherheit an Tag 301
1. Connolly SJ et al. New Engl J Med. 2019;doi: 10.1056/NEJMoa1814051.
86 % 10 % thrombotische 62 % Wiederaufnahme einer
Überlebensrate Ereignisse beliebigen Antikoagulation
‣ Thrombotische Ereignisse
traten bei 34 Patienten (10 %)
innerhalb von 30 Tagen auf, 11 ‣ 49 Todesfälle traten innerhalb
(3,1 %) innerhalb von 6 Tagen der 30 Tage (14 %) auf, davon
nach der Bolusgabe. 35 kardiovaskulärer Ursache.
‣ In den 30 Tagen nach der ‣ Kein Patient entwickelte
Behandlung mit Ondexxya Antikörper gegen Faktor-Xa
erhielten 220 Patienten (62 %) oder Faktor-X oder
mindestens eine Dosis in neutralisierende Antikörper
Form einer parenteralen oder gegen Ondexxya.
einer oralen
Antikoagulationstherapie.Ondexxya Dosierungsempfehlungen
Zwei Dosierungsschemata, individualisiert, abhängig vom
spezifischen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und dem
Zeitintervall seit der letzten Dosisgabe1
1. Ondexxya SmPC April 2019Ondexxya Dosierungsempfehlungen
Zwei Dosierungsschemata, individualisiert, abhängig vom
spezifischen FXa-Inhibitor (Apixaban = Eliquis®, Rivaroxaban =
Xarelto®), der Dosis des FXa-Inhibitors und dem Zeitintervall
seit der letzten Dosisgabe1
1. Ondexxya SmPC April 2019‣In jedes Fläschchen 20 ml
steriles Wasser füllen.
‣Schwenken nicht schütteln
(Schaumbildung vermeiden).
‣Die rekonstituierte Lösung vor
der Verabreichung auf Partikel
und/oder Verfärbung
kontrollieren.
‣Nicht verwenden, wenn die
Flüssigkeit opake Partikel
enthält oder verfärbt ist.
‣Lösung nach Rekonstitution:
10 mg/ml.
‣intravenöse Gabe unter
Observanz über einen 0.2µ-
Membranfilter
‣Kurze Halbwertszeit
1. Ondexxya SmPC April 2019Verabreichung
Die entsprechende Infusionsrate ist immer die
gleiche, unabhängig davon, ob ein Perfusor
oder ein Infusionsbeutel zur Verabreichung
verwendet wird:
‣ IV Bolusrate, beide
Verabreichungen: 30 mg/min
‣ Kontinuierliche IV-Infusionsrate, niedrige
Dosis:
4 mg/min auf 120 Minuten
‣ Kontinuierliche IV-Infusionsrate, hohe Dosis:
8 mg/min auf 120 Minuten
1. Niedrig-Dosis Regime (insg. 5 Fläschchen):
• intravenöser Bolus von 400 mg (= 2 Fläschchen) in 15 Minuten (= 1 Motorspritze zu 40 ml
gefüllt mit 160 ml/h eingestellt), anschließend
• 1 Motorspritze mit 50 ml mit 500 mg über 2h (2.5 Fläschchen) = eingestellt auf 25 ml/h
2. Hoch-Dosis Regime (insg. 9 Fläschchen):
• intravenöser Bolus von 800 mg (= 4 Fläschchen) in 30 Minuten (2 Motorspritzen
nacheinander zu je 40 ml gefüllt mit 160 ml/h eingestellt), anschließend
• 2 Motorspritzen nacheinander zu je 50 ml mit 1.000 mg über 2h (5 Fläschchen) = eingestellt
auf 50 ml/hKAV – Ondexxya®-Vorgaben
(Kriterium ➔ Blutung)
• allein bei lebensbedrohender oder nicht kontrollierbarer
Blutung (Preis: > 15.000 – 35.000,- €)
• nichts als einmalige Gabe gestattet (keine wh. Dosis)
• dzt. „nur“ für von Xarelto® und Eliquis® ausgelöste Blutungen
freigegeben (theoretisch für alle direkten und in- Fxa-
Inhibitoren geeignet)
• kein Einsatz bei Pat. mit infauster Prognose
• kein Einsatz bei leichten Blutungen (def.: < 20% Blutverlust,
hämodynamisch stabil, keine Blutungsneigung, kein
Transfusionsbedarf, unkritische Lokalisation)
• kein Einsatz für elektive Eingriffe
• Meldung an das AKH zHv. Fr. Prof. Pabinger: führt das KAV-
weite Register und evaluiert, ob Pat. in Studie NCT03661528
einschließbar
• Wiederaufnahme einer angepassten Antikoagulation
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spätestens nach 24h 25.01.2020Zusammengefasst weiche Facts
1. Abwarten bei geringem Blutungsrisiko:
1. klinische Beobachtung
2. zumindest Blutbild, Nierenfunktion
3. NOAC-Pause (cave: Thromboserisiko)
4. Erheben einer Blutungs- und Medikamentenanamnese
5. Switchen gerinnungsbeeinflußender Arzneimittel
2. Höheres Blutungsrisiko:
1. hämodynamisches Monitoring
2. sensitive Gerinnungstests, sonst Routinegerinnung plus
Thrombinzeit und Fibrinogen
3. allgemein blutstillende Maßnahmen (z.B. lokal, Korrektur
anderer Gerinnungsstörungen)
4. unterstützende Maßnahmen (wie Vermeidung Hypovolämie
und Hypertension, Hypothermie, Azidose, Hypokalcämie) =
allgemeines Blutungsmanagement
3. Hohes Blutungsrisiko:
1. sorgfältige invasive Blutstillung (Endoskopie, Operation)
2. Gerinnungs- und Konservensubstitution
3. Gabe aktivierter Gerinnungsfaktoren
4. Akuteingriff: „Augen zu und durch“Was wäre nun bei einem akut blutenden
Patienten durchzuführen (1)
(die u.a. Reihenfolge ist natürlich nicht zwingend
numerisch abzuarbeiten)
1. Patient ad Überwachung
2. mechanische Kompression (sofern ausführbar), lokal
blutstillende Maßnahmen
3. Vermeidung: Hypothermie, Azidose, Hypokalcämie
4. NOAC sofort absetzen, Blutungsanamnese erheben
5. Blutgruppe bestimmen und frischen Antikörper-
suchtest veranlassen (BG-Ausweis sollte vorhanden sein
/ ev. inklusive Bereitstellen von Blutkonserven und
Gerinnungsfaktoren respektive Vorinformation an
ausgebende Stellen)
6. an chirurgische u./o. endoskopische Intervention
denken (Blutstillung, Wundversorgung)
7. Funktionsprüfung Leber, Niere, Gerinnung (z.B.
Fibrinogen, AT III / Spiegelbestimmung, wenn Möglichkeit
vorhanden < cave: genaue Angabe der letzten Dosis und
deren Einnahmezeit und der genauen Abnahmezeit nötig)Was wäre nun bei einem akut blutenden
Patienten durchzuführen (2)
1. renale Ausscheidung fördern, Kreislaufunterstützung,
Volumen (keine kolloidalen Lösungen im Überschuss)
2. Arzneimittelanamnese und Absetzen anderer
gerinnungsbeeinflussender Arzneimittel (wie z.B. NSAR,
SSRI)
3. Diagnose und Behandlung von Begleiterscheinungen (wie
von-Willebrand-Syndrom, Hyperfibrinolyse, Verlust- bzw.
Verdünnungskoagulopathie, Thrombozytenstörungen,
uäm.)
4. allgemeines Blutungsrisiko mitbeachten:
1. Alter
2. Nierenschaden
3. arterielle Hypertonie
4. positive Blutungsanamnese
5. NB: orale Gabe von Aktivkohle ist nur kurzfristig nach
Einnahme (max. 2 - 4 Stunden) sinnvoll, um die
Resorption reduzieren zu können
6. Blut(Plasma-)austausch anstreben !?Was mache ich mit den NOAC´s ?
• Frage 1: hat der Patient eine NOAC-Restwirkung ?
– TZ-Kontrolle bei direkten IIa-Inhibitoren (Dabigatran = Pradaxa®)
• Normale TZ > keine Dabigatranwirkung mehr
– Anti-Xa-Test (Heparinmonitoring) bei den direkten Xa-
Inhibitoren (Rivaroxaban = Xarelto®, Apixaban = Eliquis®,
Edoxaban = Lixiana®)
• Normales Heparin-Monitoring > keine Xa-Inhibitorwirkung mehr
• Frage 2: wie hoch ist der NOAC-Spiegel im Patienten ?
– kalibrierten Anti-Xa-Test anfordern (für Dabigatran)
– kalibrierten Anti-Xa-Test anfordern (jeweils für Rivaroxaban,
Apixaban, Edoxaban)
Seite 85 25.01.2020Sie können auch lesen
