"Chemobrain: Wie reagiert das Gehirn auf Chemotherapie?" - Dr. med. Petra Hühnchen

„Chemobrain: Wie
                              reagiert das Gehirn
                             auf Chemotherapie?“
                                Dr. med. Petra Hühnchen
                                      Klinik für Neurologie
                               Charité Universitätsmedizin Berlin

UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN

Chemotherapie & Neurotoxizität – ein
ungelöstes medizinisches Problem

• Neurol. Nebenwirkungen = zweithäufigste UAW vieler Zytostatika

• Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIN): Schmerzen,
  Kribbeln, Taubheit, Feinmotorikstörung, Gangstörung/Schwindel

• Sehr häufig (0.5% der Gesamtbevölkerung ~410.000 Patienten)

• Ursachen nicht verstanden, keine ursächlich/präventive Therapie

• Hoher Beeinträchtigungsgrad → häufiger Grund für
  Therapieumstellungen/-abbrüche!!!

Chemobrain: Chemotherapie und Gedächtnis

      „Hab ich dir schon
      erzähltC.“

                              „Ja.“

Symptome der „Chemodemenz“
• Konzentrations- und
  Aufmerksamkeitsstörungen
• Wortfindungsstörungen
• Merkfähigkeitsstörungen:
  verbales Gedächtnis,
  räumlich-visuelles
  Gedächtnis
• Plan- und
  Handlungsfunktionen↓
• Orientierungsschwierigkeiten

Warum es die Diagnose nicht gibt,
• Als eigenständiges Krankheitsbild weiterhin
  umstritten (keine Diagnose)
• Onkologische Grunderkrankung:
   – unterschiedlich schwere
      Krankheitsverläufe
   – viele Komplikationen
• subjektive Wahrnehmung ≠ messbares Defizit
  (Ausmaß, Symptome)
• Tumorpatienten mit bereits bestehenden
  Gedächtnisproblemen vor Chemotherapie
  (altersbedingt, Narkose)

• Heterogenität klinische Studien, je nach:
   – Kontrollgruppe
   – verwendeten neuropsychologischen Tests

Evidenz klinischer Studien
• Kognitive Defizite für fast alle Zytostatika beschrieben
• Größte Evidenz aus klinischen Studien:
   – CMF – Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-FU (Brustkrebs)
   – BEP – Bleomycin, Etoposid, Cis-Platin (Keimzelltumore)
   – Platin- und Taxan-basierte Schemata (Brustkrebs, Lungenkrebs,C)
• Rolle der Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität
• häufig reversibel; Langzeitverläufe aber bislang nicht systematisch
  untersucht
               Diagnose/
                     OP    0   6 Monate                  Jahre
  Gedächtnis

                                                                 ?

Wissenschaftlich-klinischer Beleg

                                                   Jim et al. (J Clin Oncol 2012)

           Lindner et al. (Neuropsychology 2014)

Radiologische Befunde

                                                        Substanz-
                                                        änderung
                                                        Durchblutung
                                                        Hirnaktivität

  Li et al. (Neurosci Biobehav Rev 2018)

                                           De Ruiter et al. (Hum Brain Mapp 2011)
                                           Scherling & Smith (Sensors 2013)

Wie kommt es dazu?

•   Experimente an Zellen
•   Experimente an Versuchstieren
•   Standardisierte Untersuchung – direkte Zusammenhänge
•   Pathologische Untersuchung

                                              Huehnchen et al. (Transl Psychiatry 2017)

Wie macht es sich bemerkbar?

    Latency to platform (s)

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Gibt es Präventionsmöglichkeiten,?

http://opa.charite.de

TEAM:
Prof. Dr. Matthias Endres  Prof. Dr. Jalid Sehouli
PD Dr. Wolfgang Böhmerle   Prof. Dr. Uwe Blohmer
Dr. Petra Hühnchen
Dr. Samuel Knauss
Dr. Christian Schinke
Johannes Kern, Adam Dordevic

Referenzen
1. Lindner OC, Philips B, McCabe MG, Mayes A Wearden A, Varese F, Talmi D. A meta-analysis of cognitive impairment
    following adult cancer chemotherapy. Neuropsychology 2014;28(5):726-40.
2. Jim HS, Philips KM, Chait S, Faul LA, Popa MA, Lee YH, Hussin MG, Jacobson PB, Small BJ. Meta-analysis of cognitive
    functioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. J Clin Oncol
    2012;30(29):3578-87.
3. De Ruiter MB, RenemanL, Boogerd W, Veltman DJ, van Dam FS, Nederveen AJ, Boven E, Schagen SB. Cerebral
    hyporesponsiveness and cognitive impairment 10 years after chemotherapy for breast cancer. Hum Brain Mapp
    2011;32(8):1206-19.
4. Scherling CS, Smith A. Opening up the window into „chemobrain“: a neuroimaging review. Sensors 2013;13(3):3169-203.
5. Boehmerle W, Splittgerber U, Lazarus MB, McKenzie KM, Johnston DG, Austin DJ, Ehrlich BE. Paclitaxel induces calcium
    oscillations via an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and neuronal calcium sensor 1-dependent mechanism. Proc Natl
    Acad Sci USA 2006;103(48):18356-18361.
6. Mo M, Erdelyi I, Szigeti-Buck K, Benbow JH, Ehrlich BE. Prevention of paclitaxel-induced peripheral neuropathy by lithium
    pretreatment. FASEB J 2012;26(11):4696-4709.
7. Schlecker C, Boehmerle W, Jeromin A, DeGray B, Varshney A, Sharma Y, Szigeti-Buck K, Ehrlich BE. Neuronal calcium
    sensor-1 enhancement of InsP3 receptor activity is inhibited by therapeutic levels of lithium. J Clin Invest
    2006;116(6):1668-74.
8. Boehmerle W, Zhang K, Sivula M, Heidrich FM, Lee Y, Jordt SE, Ehrlich BE. Chronic exposure to paclitaxel diminishes
    phosphoinositide signaling by calpain-mediated neuronal calcium sensor-1 degradation. Proc Natl Acad Sci USA
    2007;104(26):11103-8.
9. Boehmerle W, Huehnchen P, Endres M. Neurologische Nebenwirkungen von Zytostatika. Akt Neurol 2014;41(1):21-34.
10. Baudino B, D‘agata F, Caroppo P, Castellano G, Cauda S, Manfredi M, Geda E, Castelli I, Mortara P, Orsi I, Cauda E,
    Sacco K, Ardito RB, Pinessi L, Geminiani G, Torta R, Bisi G. The chemotherapy long-term effect on cognitive functions
    and brain metabolism in lymphoma patients. Q J Nucl Med Mol Imaging 2012;56(6):559-68.
11. Bruno J, Hosseini SM, Kesler S. Altered resting state functional brain network topology in chemotherapy-treated breast
    cancer survivors. Neurobiol Dis 2012;48(3):329-38.

Zusammenfassung
• Objektivierbares Defizit (17-33%1) vs.
  subjektive Wahrnehmung (60%)
• verbales und räumlich-visuelles
  Gedächtnis, exekutive Funktionen ↓
• MRT/PET: frontale und (para-)
  hippocampale Atrophien und reduzierter
  Glukosemetabolismus2-3
• Keine Therapie

Offene Fragen:
• Ursache/ Wirkung konkurrierender
   Faktoren  Pathomechanismus?
• Rolle Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität
• Reversibilität/ Langzeitfolgen           1Boehmerle,   Huehnchen & Endres (Akt Neurologie 2014; review)
                                                            2Bruno, Hosseini & Kesler (Neurobiol Dis 2012)
                                                                3Baudino (Q J Nucl Med Mol Imaging 2012)

Klinische Studien
• Systematische Längsschnittuntersuchung (Beobachtungsstudie):
  therapiebegleitende Untersuchung von kognitiven Leistungen – vor und
  nach Chemotherapie
• Brustkrebs- und Eierstockkrebspatientinnen mit Chemotherapie vs. ohne
  Chemotherapie (Kontrollen)

Primärer Endpunkt: Standardisierte neuropsychologische Untersuchung –
Überprüfung verschiedener Gedächtnisdomänen
Sekundäre Endpunkte:
• Polyneuropathie (Fragebogen, neurologische Untersuchung,
   Neurographie)
• Riechfunktion
• Blutuntersuchung
• Lebensqualität, Depression, Schmerz

Translational Pipeline
Molecular mechanism
• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2006
• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2007
Li+ as therapeutic principle
• Schlecker, Boehmerle & Ehrlich JCI 2007
• Mo & Ehrlich FASEB J 2012
Chemobrain mechanism & prevention
• Huehnchen, Boehmerle & Endres (in preparation)

“Proof of principle” clinical study: CICARO
• PCCI after Paclitaxel
• Outcome parameters
• Effect sizes