Das trockene Auge Ein Update über Epidemiologie,Diagnose, Therapie und neue Konzepte
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Leitthema
Ophthalmologe 2004 · 101:10–18 F. Schirra · K.W. Ruprecht · Universitäts-Augenklinik,Homburg/Saar
DOI 10.1007/s00347-003-0958-0
Online publiziert: 4.Dezember 2003
Das trockene Auge
© Springer-Verlag 2003
Ein Update über Epidemiologie, Diagnose,
Therapie und neue Konzepte
D as Interesse der Wissenschaft am tro-
ckenen Auge hat in den letzten Jahren
solche Variablen unberücksichtigt blei-
ben. So berichteten 63% der 292 Studien-
Gupta zieht den Schluss,dass lange beste-
hende Luftverschmutzung in der Umge-
deutlich zugenommen. ⊡ Abbildung 1 zeigt teilnehmer – Angestellte in einem nicht bung einer Person ein trockenes Auge ver-
die Anzahl der in Medline registrierten klimatisierten Bürogebäude – über Symp- ursachen könne [34].
Arbeiten,in deren Zusammenfassung der tome des trockenen Auges.Durchschnitt- In weiteren Untersuchungen konnten
Begriff „dry eye“ auftaucht. Die stetig lich litten diese Personen an 1,83 Sympto- Risikofaktoren für die Entwicklung eines
wachsende Anzahl der Publikationen zum men.Wurden mögliche Einflussfaktoren, trockenen Auges identifiziert werden.Un-
trockenen Auge weist 3 Spitzen auf.Diese wie z. B. das Tragen von Kontaktlinsen, ter den 50-jährigen und älteren Personen
liegen in den Jahren 1994, 1998 und 2002. anti-allergene Therapie oder Umgebungs- der Blue-Mountains-Eye-Study wurden,
Zu diesen Zeiten sind die Studien in Buch- variablen berücksichtigt, so sank die nach Adjustierung für Alter und Ge-
form erschienen, die auf den alle 4 Jahre Prävalenz auf nur 29% mit einem Symp- schlecht, folgende systemische Faktoren
stattfindenden Kongressen der Tear-Film- tomdurchschnitt von 1,51.Eine weitere Un- als signifikant mit einem trockenen Auge
and-Ocular-Surface-Society (TFOS) zum tergliederung in 4 Häufigkeitsgrade lässt korreliert gefunden:
trockenen Auge präsentiert wurden. Es die Prävalenz häufig oder ständig vorhan-
wird klar,dass diese Gesellschaft interna- dener Beschwerden auf lediglich 12,3% ▂ Arthritis,
tional eine der wichtigsten Informations- zusammenschmelzen. Die Studie konnte ▂ Asthma,
quellen und Ansprechpartner auf dem jedoch die Existenz des „Office Eye Syn- ▂ Gicht,
Gebiet des trockenen Auges ist.Innerhalb droms“ dokumentieren [14]. ▂ Anwendung von Kortikosteroiden
Deutschlands beschäftigt sich besonders Der Einfluss von Umgebungsvariablen oder Antidepressiva,
die Arbeitsgruppe „Trockenes Auge“ des wurde auch von Gupta et al. untersucht, ▂ Hormonsubstitutionstherapie nach
BVA mit diesem wichtigen Thema. Der der 400 spaltlampenmikroskopisch und der Menopause.
vorliegende Artikel beruht auf etwa 700 anamnestisch offensichtlich augengesun-
publizierten Arbeiten zum trockenen de Probanden einem Schirmer-Test,einer Das trockene Auge trat mit zunehmen-
Auge der fünf Jahre 1999 bis 2003. Messung der Tränenfilmaufreißzeit und dem Alter und bei Frauen häufiger auf.
einer Messung der Lysozymaktivität un- Immerhin 57,5% der Befragten berichte-
Statistik und Epidemiologie terzog.Etwa die Hälfte der Probanden leb- ten über zumindest ein Symptom, 16,6%
te innerhalb,die andere Hälfte außerhalb litten an mäßiggradigen bis schwerwie-
Mit sehr unterschiedlichen Untersu- der Metropole Neu Delhi. Das Verhältnis genden Symptomen. 3 oder mehr Symp-
chungsansätzen wird versucht,die Präva- der pathologisch ausgefallenen Tests der tome wurden von 15,3% der Probanden
lenz des trockenen Auges zu klären. Ein innerhalb und außerhalb von Neu Delhi genannt [8]. In der indonesischen Bevöl-
grundlegendes Problem ist hier die Viel- wohnenden Probanden ergab folgende kerung konnten Lee et al. das Rauchen
falt der Definitionen. Die Studie von Zahlen: und ein vorhandenes Pterygium als wei-
Doughty et al. veranschaulicht die Situa- tere Risikofaktoren identifizieren.Die Ge-
tion.Die berichtete Häufigkeit von Symp- ▂ Tränenfilmaufreißzeit: samtprävalenz für das trockene Auge war
tomen des trockenen Auges sinkt dras- 24% innerhalb/ 5,2% außerhalb; hier 27,5% [44].Weitere epidemiologische
tisch, wenn nach möglichen Einflussva- ▂ Schirmer-Test: 6,6% innerhalb/ Fakten wurden durch die bevölkerungsba-
riablen adjustiert wird. Das bedeutet im 2% außerhalb; sierte Kohorte der Beaver-Dam-Eye-Study
umgekehrten Fall, dass man keine zuver- ▂ Lysozymaktivität: 5% innerhalb/ beigetragen.Die Gesamtprävalenz des tro-
lässigen Zahlen erhält, wenn in Studien 0% außerhalb. ckenen Auges in der 48- bis 91-jährigen,
10 | Der Ophthalmologe 1 · 2004
▂ Anwendung von Antihistaminika,
Parasympathomimetika, Antidepres-
siva, Diuretika oder Antiemetika.
Ebenfalls keine Rolle spielten eine Maku-
lopathie, Katarakt oder Kataraktchirur-
gie oder auch die Zeit,die außerhalb eines
Gebäudes verbracht wird [52].Im Gegen-
satz hierzu schätzten Schein et al.den An-
teil der Symptome eines trockenen Au-
ges,die Nebenwirkungen „austrocknender
Medikamente“ zugeschrieben werden
können, auf 62% [63]. Eine Übersicht zu
Prävalenzstudien wird in ⊡ Tabelle 1 gege-
ben.
Abb. 1 ▲ Publikationen zum trockenen Auge. Die Anzahl der Publikationen, in deren Abstract Die Rassenzugehörigkeit einer Person
der Begriff „dry eye“ auftaucht, sind in Abhängigkeit des Erscheinungsjahres aufgetragen. scheint ebenfalls von Wichtigkeit für das
Der obere, gelbe Säulenteil umfasst die Publikationen, die im Zusammenhang mit den Konferenzen
Auftreten eines trockenen Auges zu sein.
der Tear-Film-and-Ocular-Surface-Society (TFOS) erschienen sind
In der malayischen Bevölkerung (≥20 Jah-
re) hatten die Chinesen eine signifikant
höhere Prävalenz für dieses Krankheits-
bild. Erstaunlicherweise fand sich in die-
ser Studie keine Geschlechtsabhängigkeit
[37].Auch Lin et al.fanden unter den ≥65-
jährigen Probanden der Shihpai-Eye-
Study eine höhere Prävalenz des tro-
ckenen Auges in der chinesischen Bevöl-
kerung im Vergleich zur weißen Bevölke-
rung in Taipei,Taiwan.Insgesamt bezeich-
neten 33,7% wenigstens ein Symptom als
häufig oder ständig vorhanden.Bei Frau-
en war hier die Wahrscheinlichkeit für ein
trockenes Auge 1,49-fach höher als bei
Männern.Es bleibt jedoch letztlich unge-
klärt,ob die Rasse selbst oder möglicher-
weise deren bevorzugte Lebensweise und
Umgebungsvariablen für die gefundenen
Abb. 2 ▲ Prävalenz des trockenen Auges unter Hormonsubstitutionstherapie. (Mod. nach [62]) Unterschiede verantwortlich sind [46].
Auch wenn die Prävalenz des tro-
3722 Personen umfassenden Kohorte,war Letzteres überrascht und ist vor allem von ckenen Auges je nach untersuchter Bevöl-
14,4%. Getrennt nach Geschlechtern lit- Bedeutung, weil Multivitaminpräparate, kerungsgruppe sicher höher als 5% ist,
ten 11,4% der Männer und 16,7% der Frau- die Lutein enthalten, häufig auch als Pro- liegt die der professionell therapierten tro-
en unter trockenem Auge.Auch in dieser phylaxe Patienten mit altersabhängiger ckenen Augen wesentlich niedriger. Dies
Arbeit waren,nach Adjustierung für Alter Makuladegeneration empfohlen werden. geht aus einer Studie hervor, die aus inte-
und Geschlecht, einige Faktoren mit ei- Nicht signifikant mit einem trockenen grierten Datenbanken,die etwa 10 Millio-
ner signifikant höheren Wahrscheinlich- Auge korreliert waren: nen Patienten in den USA umfassen, die
keit für ein trockenes Auge assoziiert: Prävalenz der therapierten trockenen Au-
▂ Blutdruck, gen auf 0,4–0,5% errechnet. Auch in die-
▂ Arthritis, ▂ Körpergewicht, ser Studie waren die Frauen mit 0,65% ge-
▂ Schilddrüsenerkrankung, ▂ Leukozytenzahl, genüber den Männern mit 0,26% wesent-
▂ Gicht, ▂ Hämatokrit, lich häufiger betroffen.Frauen hatten mit
▂ Zigarettenrauchen, ▂ Osteoporose, 2,02% in der Altersspanne zwischen 75
▂ Koffeingenuss, ▂ Apoplex, und 79 Jahren, Männer mit 1,30% im Al-
▂ erhöhtes HDL, ▂ kardiovaskuläre Erkrankungen, tersbereich zwischen 80 und 84 Jahren die
▂ Diabetes, ▂ Allergien, größte Häufigkeit eines therapierten tro-
▂ Gebrauch von Multivitaminpräparaten. ▂ Alkoholkonsum, ckenen Auges [80].Eine ähnliche Diskre-
Der Ophthalmologe 1 · 2004 | 11Zusammenfassung · Abstract
Ophthalmologe 2004 · 101:10–18 panz zwischen vorhandenem trockenem
DOI 10.1007/s00347-003-0958-0 Auge und professioneller Therapie eru-
© Springer-Verlag 2003
ierten Shimmura et al.in der japanischen
F. Schirra · K.W. Ruprecht Bevölkerung.Danach waren fast 3/4 (73%)
der Bevölkerung mit dem Begriff des „tro-
Das trockene Auge. Ein Update über Epidemiologie, Diagnose, Therapie ckenen Auges“ vertraut. In der japani-
und neue Konzepte schen Informationsgesellschaft erlangten
über 90% der Befragten ihr Wissen über
Zusammenfassung Medien wie TV, Zeitungen oder Magazi-
Epidemiologische Studien der letzten Jahre nen- Unter den symptomatisch ansetzenden The- ne und nur 6,8% durch ihren Arzt. Ein
nen eine Prävalenz des trockenen Auges,je nach rapeutika hat sich die Hyaluronsäure besonders Drittel der Probanden war der Auffassung,
Definition,zwischen 5,2% und 63%.Es wurden bewährt.Aber auch die aus Lidrandhygiene,war- an einem trockenen Auge zu leiden. Ein
zahlreiche Riskofaktoren identifiziert,zu diesen men Lidkompressen und Lidmassage bestehen- Viertel dieser Betroffenen benutzte täg-
gehört auch das weibliche Geschlecht.Das tro- de Kombination ist von wichtiger klinischer Rele- lich frei erhältliche Tränenersatzmittel.
ckene Auge beeinträchtigt die Lebensqualität vanz.Die Wirksamkeit der „Punctum Plugs“ wird Die Mehrheit der Selbsttherapeuten war
deutlich. auch auf den Einfluss besser verwerteter essenzi- mit ihrem Behandlungserfolg unzufrie-
Die Messung der Temperatur- und Luftfeuch- eller Tränenfilmkomponenten zurückgeführt. den,es suchten jedoch nur 11% professio-
tigkeitsänderung im präkornealen Mikroklima Eine neue Klasse kausal ansetzender Therapeu- nelle Hilfe [65].
während des Lidschlages erweist sich als zuver- tika stellen lokales Cyclosporin A,INS365,15(S)-
lässige diagnostische Methode.Die Videokerato- HETE und topische Androgene dar. ▃ Weibliche Sexualhormone erhöhen
skopie erklärt bekannte,mit einem trockenen das Risko für ein trockenes Auge.
Auge korrelierte Sehstörungen und gibt zusam- Schlüsselwörter
men mit der Lipidfilminterferometrie Einblick in Trockenes Auge · Epidemiologie · Diagnose · Die wohl wichtigste epidemiologische Un-
die Tränenfilmdynamik.Der Stellenwert der Therapie · Neue Konzepte tersuchung wurde von Schaumberg et al.
Tränenfilmproteine wird unterschätzt. an der Harvard-Universität durchgeführt.
Sie klärt in einer sehr umfangreichen Ko-
hortenstudie mit mehr als 25.000 Frauen
Dry Eye. An update on epidemiology, diagnosis, therapy, die Beziehung zwischen Hormonersatz-
and new concepts therapie (HRT) bei Menopausenbe-
schwerden und dem trockenen Auge. Es
Abstract wird klar gezeigt,dass die HRT mit Östro-
Recent epidemiologic studies quote a prevalence but also the sequence of lid hygiene,warm com- gen allein ein 1,69-faches,in Kombination
of 5,2% to 63% for dry eye depending on defini- presses and lid massage is fundamentally im- mit Progesteron ein 1,29-faches Risiko für
tion.Many risk factors have been identified, portant.The effectiveness of punctum plugs is ein trockenes Auge darstellt. Alle 3 Jahre
among other things the female gender.Dry eye ascribed considerably to a more efficient impact unter HRT erhöht sich das Risiko,ein tro-
interferes significantly with quality of live. of essential tear film components.Topical cyclo- ckenes Auge zu entwickeln um signifikan-
Measurement of the change in temperature sporine A,INS365,15(S)-HETE as well as topical te 15%, ausgehend von der Grundwahr-
and humidity during blinking turned out to be a androgens represent a whole new class of drugs scheinlichkeit [62] (⊡ Abb. 2).
reliable diagnostic tool.Videokeratoscopy ex- for causal therapy of dry eye.
plains well-known visual impairments related to ▃ Das trockene Auge führt zu einer
dry eye and,along with lipid film interferometry, Keywords schwerwiegenden Beeinträchtigung
provides insight into tear film dynamics.The im- Dry eye · Epidemiology · Diagnosis · Therapy · der Lebensqualität.
portance of tear film proteins is underestimated. New concepts
Among therapeutics for symptomatic relief Neben den epidemiologischen Daten be-
hyaluronic acid proved to be particularly useful fassen sich 2 weitere Statistiken mit dem
Einfluss eines trockenen Auges auf die Le-
bensqualität und die mit diesem Zustand
verbundenen wirtschaftlichen Belastun-
gen. Schiffmann et al. konnten die Belas-
tung der Patienten mit trockenen Augen
mit solchen vergleichen, die an anderen
Erkrankungen litten.Beurteilungen wur-
den auf einer Skala nach der Time-trade-
off-Methode errechnet, wobei „1,0“ per-
fekte Gesundheit bedeutete und „0“ den
Tod. Den Probanden wurde ein Gedan-
12 | Der Ophthalmologe 1 · 2004kenexperiment angeboten. Sie konnten aldiagnose liefert. Es gab jedoch einige dingte Zustände des trockenen Auges eine
zwischen 2 Alternativen wählen. Die eine vielversprechende Neuentwicklungen.Ei- verdünnte Lipidschicht gegenüber der au-
war, im aktuellen Zustand für eine be- nige Tests wurden im Detail verbessert gengesunden Kontrollgruppe aufwiesen.
stimmte Anzahl von Jahren zu leben, ge- oder in einen anderen Zusammenhang Eine atopische Konjunktivitis beeinfluss-
folgt vom Tod.Alternativ wurde die Opti- gestellt. te die Lipidschichtdicke nicht [49].Die Li-
on gestellt, bei perfekter Gesundheit eine Singh et al. untersuchten in ihrer Stu- pidfilmkinetik ist unterschiedlich in ge-
geringere Anzahl von Jahren zu leben, die Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsän- sunden und trockenen Augen.Normaler-
ebenfalls gefolgt vom Tod.Die Anzahl der derungen in einer geschlossenen Kam- weise reißt der Lipidfilm bei Lidöffnung
„angebotenen“ Lebensjahre bei perfekter mer beim Übergang vom geschlossenen in horizontal innerhalb von 0,36 ±0,22 Se-
Gesundheit wurden variiert, bis sich der das geöffnete Auge 15 mm von der Kor- kunden auf. Im Falle einer Lipidfilmstö-
Proband nicht zwischen den beiden an- nea entfernt.Die fehlende Temperaturän- rung geschieht dies in vertikaler Richtung
gebotenen Alternativen entscheiden konn- derung und eine mehr als einprozentige innerhalb von 3,54 ±1,86 Sekunden [27].
te, d. h. beide Alternativen gleich gut wa- Änderung der Luftfeuchtigkeit in der Im Falle einer Insuffizienz der wässrigen
ren. Hieraus lässt sich der oben genannte Kammer hatten in dieser Pilotstudie eine Tränenfilmphase ist das Bewegungsmus-
Skalenwert errechnen. Allgemeiner Ge- hundertprozentige diagnostische Aussa- ter ähnlich,jedoch etwas komplexer.Hier
sundheitsstatus, Sehfähigkeit und okulä- gefähigkeit [67]. Craig et al. fanden eine besteht ein dicker Lipidfilm am Rand der
re Symptome wurden mittels der all- Korrelation zwischen der Abnahme der kaudalen Lider mit einem nach kranial
gemein anerkannten Short-Form-36- Tränenfilmtemperatur und der Tränen- abfallenden Gradienten und einer Lipid-
Health-Survey,dem 25-Item-National-Eye- filmverdunstungsrate sowie seiner Insta- filminsuffizienz im oberen Hornhautbe-
Institute-Visual-Function-Questionnaire bilität [9]. reich. Nach Verbesserung der wässrigen
(NEI VFQ-25) und den Ocular-Surface- Verfeinerungen der klassischen Trä- Tränenfilmphase durch „punctum plugs“
Disease-Index-Elementen eruiert.Es erga- nenfilmaufreißzeit wurden mittels com- normalisierte sich auch dieser Gradient.
ben sich Werte für mäßiggradige trockene putergesteuerter Videokeratoskopie un- Ein „normal“ gemessener Lipidfilm hängt
Augen von 0,78 und für schwergradige ternommen [30].Der jeweils automatisch demnach auch von einer funktionstüch-
trockene Augen von 0,72. In einer ähnli- errechnete Oberflächen-Regularitäts-In- tigen wässrigen Tränenfilmschicht ab [28].
chen früheren Untersuchung errechneten dex,der Oberflächen-Asymmetrie-Index Weiterhin soll die Dicke der Lipidschicht
sich ein Wert von 0,75 für eine mäßiggra- und der irreguläre Astigmatismus-Index gut mit der Tränenfilmaufreißzeit und mit
dige Angina pectoris und ein Wert von korrelierten gut mit der Fluoresceinfär- dem Schirmer-I-Test korrelieren [36].
0,71 für eine schwerer wiegende Grad- bung der zentralen Hornhaut. Trockene Die Verbesserungen der Vitalfärbetests
III/IV-Angina.Diese Studie dokumentiert, Augen hatten einen niedrigeren potenzi- mittels hohem Standardisierungsaufwand
wie belastend ein trockenes Auge für den ellen Sehschärfen-Index als gesunde Au- und/oder der Verwendung bestimmter
Patienten sein kann [64]. Sullivan et al. gen [60].Ein verändertes Hochgeschwin- Filter sind weniger von praktischem als
befragte Patientinnen mit Sjögren-Syn- digkeitsvideokeratoskop zeigte,dass 3 bis vielmehr von akademischem Interesse.
drom mittels eines standardisierten Fra- 10 Sekunden nach einem Lidschlag beim Zur Verbesserung der Aussagen klinischer
gebogens. Danach beinträchtigt die Er- gesunden und beim trockenen Auge der Studien sollten sie jedoch berücksichtigt
krankung mehr als 60% der Patienten sig- regulärste Tränenfilmzustand vorliegt werden [7, 41].
nifikant im Alltagsleben und in der Frei- [55]. Liu et al. nutzten die Methode, um
zeit.37,5% der Patienten gaben an,in ihrer den Schweregrad eines trockenen Auges ▃ Tränenfilmproteine werden zu wenig
Arbeitseffizienz gemindert zu sein.Knapp zu quantifizieren und den Effekt von Trä- beachtet.
90% der Befragten zahlen ihre Tränener- nenersatzmitteln zu evaluieren [48]. Vi-
satzmittel in den USA aus eigener Tasche deokeratoskopisch konnte auch gezeigt Ein zunehmend wichtiges Betätigungs-
[72]. werden, dass trockene Augen keratoko- feld auf dem Gebiet des trockenen Auges
nusähnliche Veränderungen der Augen- ist die Beachtung von Tränenfilmprotei-
Diagnose oberfläche verursachen können [11]. nen. Es sind erstaunlich wenige Fakten
Die Lipidschicht des präkornealen Trä- hierzu bekannt.Immerhin konnte gezeigt
Für den klinisch tätigen Ophthalmologen nenfilms wurde mittels verschiedener Me- werden, dass das Proteinmuster in Trä-
stellt die Diagnose des trockenen Auges thoden der Lipidschichtinterferometrie nen von Patienten mit Diabetes mellitus,
keine ernsthafte Schwierigkeit dar. Die untersucht [40].Eine allgemein anerkann- mit trockenem Auge und von Augenge-
Synopsis von Anamnese,Spaltlampenbe- te, zuverlässige Dickenmessung dieser sunden distinkt voneinander sind [32,35].
funden und klinischen,funktionellen und, Phase ist bisher nicht gelungen.Dennoch Die Unterschiede im Proteinmuster zwi-
selten angewandten, Labortests sichert geben einige Beobachtungen Hinweise auf schen gesunden und trockenen Augen er-
weitestgehend die Diagnosestellung. Die Physiologie und Funkion des Tränenfilms. laubten einem neuronalen Netzwerk in
Neuerungen der letzten 5 Jahre beinhalten Seborrhoische Blepharitis,KCS oder auch 89% der Fälle die korrekte Klassifizierung
nicht den „goldenen Test“,der schnell und das Tragen von Kontaktlinsen gingen mit neuer Tränenfilmproben in „gesund“ oder
preisgünstig eine hundertprozentige Tref- einer höheren Lipidschichtdicke einher, „trockenes Auge“.Damit war es einer mul-
ferquote einschließlich einer Differenti- während klimatisch oder umgebungsbe- tivarianten statistischen Methode (71%)
Der Ophthalmologe 1 · 2004 | 13Leitthema
Tabelle 1
werden [12].Weiterhin wurden amphipa-
Untersuchungen zur Epidemiologie des trockenen Auges
thische Lipide [13] und homogenisiertes
Autor Personenkreis Prävalenz insgesamt Männer Frauen Rizinusöl [26] erfolgreich bei der Thera-
pie der Meibomdrüseninsuffizienz einge-
Doughty et al. (2002) Mitarbeiter in einem 12,3–63% – –
setzt.Orale Gabe von Antioxidantien war
Bürogebäude
ausreichend zur Therapie von grenzwer-
Gupta et al. (2002) Menschen innerhalb/ bis 24% innerhalb, – –
tig trockenen Augen [4]. Erfolgverspre-
außerhalb Neu Delhi bis 5,2% außerhalb
chend sind oral applizierte M3-Agonisten
New Delhi
wie z. B. Pilocarpin [45, 79].
Chia et al. (2003) ≥ 50-jährige 57,5% ein Symptom, – –
15,3% drei oder mehr
▃ Wichtiges Therapiestandbein:
Symptome
Lidrandhygiene, warme Lidkompressen,
Lee et al. (2002) Indonesische 27,5% – –
Lidmassage.
Bevölkerung
Moss et al. (2000) 48–91-jährige 14,4% 11,4% 16,7%
Auf eine Verbesserung der Meibomdrü-
Lin et al. (2003) ≥ 65-jährige 33,7% – 1,49-fach senfunktion zielen die Wärmetherapie
Einwohner von höher als mittels warmer Lidkompressen [58], be-
Taipei,Taiwan Männer ziehungsweise mittels Infrarotwärmebril-
le [25]. Nach einer Therapie von 5 Minu-
Die epidemiologischen Studien sind aufgrund der heterogenen Untersuchungsansätze nur sehr schwer zu
vergleichen.Für Details sei auf den Text verwiesen ten täglich über 2 Wochen konnten signi-
fikante Verbesserungen eines Symptom-
Tabelle 2 scores, eine Verminderung der Tränen-
verdunstungsrate, eine Verbesserung der
Kausal ansetzende Therapien des trockenen Auges Fluorescein- und Bengalrosa-Farbtests,
Name Wirkungsmechanismus Entwicklungstadium eine Verlängerung der Tränenfilmauf-
reißzeit (TAZ) oder der Break up time
Topisches Cyclosporin A Komplex antiinflammatorisch FDA-Zulassung 12/2002 unter
(BUT) und eine deutlich bessere Öffnung
dem Namen „Restasis“
der Meibomdrüsenausführungsgänge
INS365 Sekretagogum Phase III abgeschlossen festgestellt werden.
15(S)-HETE Muzin-Sekretagogum Phase II abgeschlossen Die häufigste nichtkonservative The-
Topische Androgene Komplex, z. B. spezifische Gen- Phase II abgeschlossen rapie des trockenen Auges stellt die Punc-
aktivierung bzw. -suppression tum-plug-Insertion dar.Auch hierzu gab
es in den letzten 5 Jahren einige Untersu-
chungen. Die Wirksamkeit dieser Thera-
deutlich überlegen [31]. Nicht nur aus de gerade von der FDA zugelassen, ande- pie wurde mehrfach bestätigt,gleichzeitig
diagnostischer Sicht,sondern gerade auch re befinden sich noch in der Entwick- liegt die Verlustrate der Implantate, die
im Hinblick auf funktionelle Eigenschaf- lungsphase. Diese Gruppe neuer Thera- Hauptkomplikation dieser Therapie, bei
ten des Tränenfilms,sollte der Erforschung peutika wird unten gesondert diskutiert. etwa 40% [3,15,73].Die einer Tropfthera-
der Tränenfilmproteine weitaus größeres pie meist überlegene Wirksamkeit der
Interesse entgegengebracht werden. ▃ Hyaluronsäure hat eine zytoprotektive Punctum plugs wird auch auf den Ein-
Einen wesentlichen Einzelbefund stell- Wirkung. fluss besser verwerteter essenzieller Trä-
te die Entdeckung zirkulierender Autoan- nenfilmkomponenten zurückgeführt [15].
tikörper gegen M(3)-muskarinartige Ace- Unter den Tränenersatzmitteln war die Eine Verbesserung der sogenannten funk-
tylcholinrezeptoren (mAChR) als neuen Hyaluronsäure Gegenstand mehrerer Stu- tionellen Sehschärfe wurde ebenfalls
Marker zur Unterscheidung eines tro- dien. Sie hat sich als sichere, gut verträg- durch Punctum plugs erreicht [29]. Eine
ckenen Auges im Rahmen eines primären liche Substanz erwiesen, die subjektive temporäre Prüfung auf Wirksamkeit kann
Sjögren-Syndroms von trockenen Augen und objektive Parameter des trockenen mit auflösbaren, aus Kollagen bestehen-
anderer Genesen dar [2]. Auges verbessert [1, 50, 51, 59]. Nepp et al. den Punctum plugs durchgeführt werden
sahen die Indikation allerdings nur bei [16]. Eine chirurgische Okklusion weist
Therapie schwereren Zuständen des trockenen Au- eine im Vergleich zu den klassischen Sili-
ges [56]. Für Hyaluronsäure, mehr noch kon punctum plugs wesentlich höhere
Palliative Konzepte in Form von Tränen- als für Carbomere,konnte ein wirksame- Verschlusspersistenz auf [47].
ersatz und besserer Tränennutzung bil- rer zytoprotektiver Effekt gegenüber der Für sehr schwerwiegende Formen des
den bis heute den Hauptbestandteil der bekannten Detergenzwirkung,sowie den trockenen Auges wurden auch Augen-
Therapie des trockenen Auges. Ein mehr toxischen und apoptotischen Wirkungen tropfen aus autologem Serum erfolgreich
kausal ansetzendes Therapeutikum wur- des Benzalkoniumchlorids nachgewiesen getestet [23, 57, 74, 75, 77].Auch in diesem
14 | Der Ophthalmologe 1 · 2004Konzept beruht die Wirkung am ehesten In einem Tiermodell des trockenen Au- Lokale Androgene
auf essenziellen Bestandteilen des Se- ges an der Ratte verbesserte eine 1%-ige
rums, die in künstlichen Tränen nicht INS365-Lösung die Barrierefunktion der Die Steroidhormone spielen eine hoch-
enthalten sind. Albumin als Zusatz zu Hornhaut, gemessen am Grad der Fluo- komplexe,aber wichtige Rolle in der Kon-
artifiziellen Tränen kann einen Teil der resceinpenetranz. Die Augenoberfläche trolle der Tränenfilmhomöostase.Die ak-
Serumwirkungen ersetzen und wird da- wurde in diesem Modell vollständig bis tuelle Forschung geht davon aus,dass Se-
her als ein wesentlicher, wirksamer Be- auf das Niveau der Kontrollaugen wieder- xualhormone, besonders ein Androgen-
standteil der Serumaugentropfen ange- hergestellt [17].Im Kaninchenauge wurde mangel, von wesentlicher ätiologischer
sehen [66]. die Erhöhung der Muzinsekretion durch Relevanz bei der Entstehung eines tro-
Extremtherapien stellen sicherlich die Gabe von INS365 gezeigt und so demons- ckenen Auges auf der Basis eines Tränen-
autologe Speicheldrüsentransplantation triert, dass hierdurch ein Oberflächen- volumenmangels,beziehungsweise einer
[24] und das subkutane abdominale Pump- schaden durch Exposition abgeblockt vermehrten Abdunstung darstellen. An-
reservoir für Tränenersatzmittel [54] dar. wird [18]. drogenmangelzustände, wie das Altern
Sicherheit und Tolerabilität sowie bei beiden Geschlechtern, die Menopau-
Neue therapeutische Konzepte Wirksamkeit wurden bereits am Augenge- se,beim Sjögren-Syndrom,bei der testiku-
sunden und am Patienten mit trockenem lären Feminisierung oder auch bei anti-
Vier wesentliche Neuentwicklungen (⊡ Ta- Auge erfolgreich getestet [53, 81]. androgener Therapie bestimmter uroge-
belle 2), die mit Ausnahme des lokal ap- Eine 2%-ige INS365-Lösung führte zu nitaler Erkrankungen der Männer gehen
plizierten Cyclosporin A noch vor der Zu- einer signifikanten Verbesserung in den mit der Ausbildung eines trockenen Auges
lassung stehen, sollen nachfolgend etwas Hornhautvitalfärbetests nach einer Be- einher. Man geht davon aus, dass Andro-
näher beschrieben werden. Der Unter- handlungszeit von 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 und gene essenzielle und spezifische Wirkun-
schied dieser Präparate zu den konven- 25 Wochen. Die Diquafosollösung wurde gen im Hinblick auf die Aufrechterhal-
tionellen Filmbildnern liegt darin, dass exzellent von den Probanden toleriert tung einer normalen Tränen- und Mei-
sie gezielt in die Pathophysiologie des tro- [76].INS365 wird nicht systemisch absor- bomdrüsenfunktion,als auch im Hinblick
ckenen Auges auf molekularer Ebene ein- biert [39]. auf eine Unterdrückung der Entzün-
greifen sollen, d. h. im klassischen Sinn dungsvorgänge im Tränendrüsengewebe
Medikamente darstellen. 15(S)-HETE gesunder und autoimmun modulierter
Tiermodelle ausübt.Es wurde zur Diskus-
▃ Erste Kausaltherapien des trockenen Die 15(S)-Hydroxyeicosatetraenoic-Acid sion gestellt,dass ein Abfall der Androge-
Auges werden verfügbar. (15(S)-HETE) (Alcon,Inc.) ist ein Derivat ne unter einen bestimmten Schwellenwert
der Arachidonsäure und das im größten zu einer Tränendrüsenatrophie führen
Überfluss in den menschlichen Bronchi- könne und damit in der Folge zu einer
INS365 en vorkommende Eikosanoid.Es wirkt als Störung des antiinflammatorischen Mi-
Second Messenger in der Angiotensin-II- lieus.Wenn Tränendrüse und Augenober-
Diquafosol-Tetrasodium oder INS365 induzierten Aldosteronproduktion.Auch fläche irritiert werden und sich ein ent-
(Allergan, Inc., Inspire, Inc.) ist ein klei- wenn es Hinweise für verschiedene bio- zündeter Zustand einstellt,sezernieren sie
nes Dinukleotid und ein chemisch stabi- logische Funktionen der Substanz gibt,so Zytokine, die wiederum neuronale Ver-
ler, selektiver P2Y2-Rezeptoragonist. Die steigert 15(S)-HETE im Bereich der bindungen beinträchtigen,welche für die
Aktivierung der P2Y2-Rezeptoren führt menschlichen Augenoberflächengewebe normale Tränenproduktion verantwort-
in verschiedenen Geweben zur Sekretion selektiv lösliches und membrangebunde- lich sind.Hier besteht eine Verbindung zu
von Ionen, Flüssigkeit und Muzinen. Das nes MUC1 in vitro. Im Kaninchenmodell immunmodulatorischen Sustanzen, wie
Produkt wurde bei Arbeiten an P2Y2-Re- des trockenen Auges durch induzierte Trä- dem Cyclosporin A.In Tierversuchen und
zeptoren-aktivierenden Substanzen für nendrüsenentzündung schützte 15(S)- frühen klinischen Studien haben syte-
den Bereich der chronisch-obstruktiven HETE effektiv vor Schäden der Augen- misch applizierte Androgene eine Reduk-
Lungenerkrankungen entdeckt. Man be- oberfläche und stellte die Tränenfilmin- tion der lymphozytären Infiltration der
obachtete, dass INS365 die Sekretion von tegrität wieder her [19, 20, 21]. Tränendrüse gezeigt. Sie scheinen den
Flüssigkeiten und Substanzen förderte, Man nimmt an,dass konjunktivale Epi- Prozess der entzündungsinduzierten Zer-
die in der natürlichen Tränenflüssigkeit thelzellen, jedoch nicht die Becherzellen, störung der Azinuszellen und der ducta-
vorkommen. Die mRNA zur Kodierung für die gesteigerte Sekretion von MUC1 len Epithelien umzukehren. Weiterhin
der P2Y2-Rezeptoren wurde in der Kon- verantwortlich sind, weil unter 15(S)- zeigten lokal applizierte Androgene bei
junktiva und in den Meibomdrüsen des HETE-Einfluss keine gesteigerte Produk- Hunden mit spontaner idiopathischer KCS
Primaten nachgewiesen [81]. INS365 tion der Becherzellmuzine MUC2 und einen inhibitorischen Effekt auf die Selbst-
könnte daher sowohl beim trockenen MUC5AC registriert wird. zerstörungsrate der Tränendrüsenzellen
Auge durch Tränenmangel als auch durch Die Phase-II-Untersuchung ist abge- durch Apoptose [71]. Man erwartet den
Lipidinsuffizienz einen positiven thera- schlossen,Ergebnisse sind nach unserem Markteintritt der Androgentropfen (Al-
peutischen Effekt haben. Wissen noch nicht publiziert. lergan,Inc.) etwa im Jahr 2006 oder 2007.
Der Ophthalmologe 1 · 2004 | 15Leitthema
Cyclosporin A TGF-beta im Bindehautepithel von Sjö- festgestellt [5]. Die sechsmonatige lokale
gren-Syndrompatienten. Sie fanden au- CsA-Therapie resultierte in einer Studie
Lokal applizierbares Cyclosporin A (CsA) ßerdem ein nur präterminal differenzier- von Kunert et al. in einer Erhöhung der
wurde im Dezember 2002 unter dem Na- tes Bindehautepithel und stellten die Hy- Becherzellzahl bei KCS-Patienten mit und
men Restasis (Allergan,Inc.) von der ame- pothese auf, dass die Umgebung mit ver- ohne Sjögren-Syndrom, sowie in einem
rikanischen FDA zur Behandlung des tro- mehrter Zytokinpräsenz, möglicherwei- verminderten Turnover der Bindehaut-
ckenen Auges zugelassen. se zusammen mit anderen Faktoren, da- zellen bei nicht an Sjögren-Syndrom lei-
Der Hauptwirkungsmechanismus be- für verantwortlich sein könne [38]. Stern denden KCS-Patienten [42]. Es wurden
steht darin, dass durch die Bindung des et al.gingen noch einen Schritt weiter und keine relevanten CsA-Spiegel im Blut von
Cyclosporins an ein spezifisches Kernpro- konstatierten, dass allen Erkrankungen Patienten gefunden, die die lokale Stan-
tein, das Cyclophilin, eine Hemmung der der Augenoberfläche als gemeinsamer dardtherapie von 0,05%- und 0,1%-iger
T-Zell-Aktivierung erfolgt. Dies wiede- Nenner ein Zytokin-Rezeptor-mediierter Cyclosporin A Emulsion, 2× täglich er-
rum unterdrückt die Produktion proin- Prozess zugrunde läge [69]. Weitere Ent- hielten [68].
flammatorischer Zytokine wie Interferon- zündungs- und/oder Apoptosekorrelier- Cross et al. konnten nach CsA-Thera-
Gamma oder Interleukin 6. So wird te Marker konnten im Bindehautepithel pie neben den verbesserten objektiven Pa-
schließlich die Autoimmunantwort ge- von an Keratoconjunctivitis sicca (KCS) rametern auch die erhöhte subjektive Zu-
stoppt. und Sjögren-Syndrom erkrankten Pati- friedenheit der Patienten und den ver-
Bei Patienten, die sich einer Organ- enten vermehrt nachgewiesen werden. minderten Verbrauch an Tränenersatz-
transplantation unterziehen mussten und Hierzu gehörten HLA DR, CD40 und mitteln feststellen [10].
aus diesem Grund systemisch mit Cyclo- CD40-Ligand [6].Kunert et al.fanden eine Die lokale Anwendung von CsA erlaubt
sporin A,der klassischen immunsuppres- gewisse Reduktion der Lymphozytenmar- nach diesen Studien eine wirkungsvolle
siven Therapie seit den frühen achtziger ker CD3,CD4 und CD8 nach Cyclosporin
Jahren, behandelt wurden, hatte man be- A-Therapie von KCS-Patienten mit und
obachtet, dass sie eine deutlich verstärk- ohne Sjögren-Syndrom sowie eine signi-
Mehr Informationen zum Thema
te Tränenproduktion aufwiesen. fikante Abnahme der Zellen positiv für
„Trockenes Auge“
Die unseres Wissens nach erste Studie, CD11a und HLA DR, die beide als Marker
die gezielt lokales Cyclosporin zur Thera- für die Lymphozytenaktivierung dienen Internetlinks und Kontaktadressen
pie des trockenen Auges untersuchte,wur- [43]. • http://www.augeninfo.de
de 1994 publiziert. Gunduz et al. fanden Die beiden umfangreichen, randomi- Berufsverband der Augenärzte
eine eindeutige Verbesserung der Tränen- sierten Multicenterstudien der CsA-Pha- Deutschlands e.V. (BVA)
filmaufreißzeit sowie der Bengalrosafär- se-III-Study-Group belegten am Men- D-40474 Düsseldorf,Tersteegenstr. 12
bung,jedoch keinen Unterschied im Schir- schen die Wirksamkeit und Sicherheit ei- D-40401 Düsseldorf, Postfach 30 01 55
mer-I-Test nach zweimonatiger Therapie ner sechsmonatigen Lokaltherapie mit ei- Tel. 0211/43037–00, Fax 0211/43037–20
mit 2%-igem Cyclosporin in Olivenöl im ner 0,05%- und 0,1%-igen Cyclosporin A- E-mail: bva@augeninfo.de
Vergleich zum Vehikel [33]. Emulsion,die 2mal täglich an 877 Patien- Arbeitsgruppe „Trockenes Auge“ des BVA
Es gab nachfolgend zahlreiche Studien, ten mit mäßiggradigem bis schwerwie- Leitung: Prof. Dr. med. H. Brewitt
die Hinweise auf einen inflammatorischen gendem trockenem Auge angewendet • http://www.tearfilm.org
Hintergrund der KCS und die potenziel- wurden. Es konnten signifikante Verbes- Tear Film & Ocular Surface Society
Amy G.Sullivan, Senior Marketing Manager
le Wirksamkeit von Cyclosprin A gaben. serungen im Hornhautfärbetest und beim
121 Madison Avenue, Apartment #5J
So konnte gezeigt werden, dass bei Hun- Schirmer-I-Test nachgewiesen werden.
New York, NY 10016 USA
den mit spontaner idiopathischer KCS die Zusätzlich wurde bei der 0,05%-igen
Phone/Fax: +1 212.545.0292
Azinuszellen der betroffenen akzessori- Emulsion eine signifikante Verbesserung
E-mail: amy@tearfilm.org
schen Tränendrüse, sowie der Konjunk- der subjektiven Parameter Verschwom-
Buchtipps
tiva einer vermehrten Apoptose unterlie- mensehen,Bedarf an zusätzlichen Träne-
• Brewitt H, Zierhut M (Hrsg) (2001)
gen,während die Lymphozyten dieser Tie- nersatzmitteln sowie dem Gesamtein-
Trockenes Auge, Anatomie, Physiologie,
re ein signifikant niedrigeres Apoptose- druck des Augenarztes im Hinblick auf
Pathophysiologie, Diagnostik,Therapie.
niveau aufwiesen,als es bei den Kontroll- das Ansprechen der Therapie festgestellt Kaden-Verlag, Heidelberg
tieren der Fall war. Nach dreimonatiger [61].Höhere CsA-Konzentrationen boten • Sullivan DA, Calmenson SA, Stern ME,
Behandlung mit einer 0,2% Cyclosporin keine weiteren Vorteile [70]. Die gleiche Dartt DA (eds) (2002) Lacrimal Gland,Tear
A-Lösung wurde die Lymphozytenapop- Therapie reduzierte in anderen Studien Film, and Dry Eye Syndromes 3: Basic
tose induziert und die der Epithelzellen die Expression der mRNA des proinflam- Science and Clinical Relevance (Advances
von Tränendrüse und Bindehaut suppri- matorischen IL-6 [78],sowie den prozen- in Experimental Medicine and Biology,V.
miert [22]. Jones et al. fanden erhöhte tualen Anteil der für HLA DR, CD40, 506) Kluwer Academic/Plenum Publishers,
mRNA-Expressionslevel für die proin- DC40-Ligand und Fas-positiven Zellen New York Boston Dordrecht London
flammatorischen Cytokine TNF-alpha,IL- (nur CsA 0.05%) in der Flow-Zytometrie. Moskau
1-alpha und -beta, IL-6, IL-8, IL-10 und Der größte Effekt wurde hier für HLA DR
16 | Der Ophthalmologe 1 · 2004und sichere, pharmakologisch basierte 7. Bron AJ, Evans VE, Smith JA (2003) Grading of corneal 25. Goto E, Monden Y,Takano Y, Mori A, Shimmura S,
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Für die Therapie des trockenen Auges werden 9. Craig JP, Singh I,Tomlinson A, Morgan PB, Efron N (2000) homogenized castor oil eye drops for noninflamed
die Tränensubstitution und die Verbesserung The role of tear physiology in ocular surface tempera- obstructive meibomian gland dysfunction.
ture.Eye 14:635–641 Ophthalmology 109:2030–2035
der Tränenfilmqualität sowie der Effizienz der 10. Cross WD, Lay LF,Walt JG, Kozma CM (2002) Clinical and 27. Goto E,Tseng SC (2003) Differentiation of lipid tear
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spielen.Es haben sich jedoch gerade in den treatment of dry eye.Manag Care Interface 15:44–49 ference images.Arch Ophthalmol 121:173–180
11. De Paiva CS, Harris LD, Pflugfelder SC (2003) Keratoco- 28. Goto E,Tseng SC (2003) Kinetic analysis of tear interfe-
letzten Jahren durch eine sehr zeit- und kos- nus-like topographic changes in keratoconjunctivitis rence images in aqueous tear deficiency dry eye before
tenintensive Grundlagenforschung die sicca.Cornea 22:22–24 and after punctal occlusion.Invest Ophthalmol Vis Sci
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films exponentiell vermehrt.Nur auf der Basis cells.Invest Ophthalmol Vis Sci 43:3409–3415 tal occlusion in dry eye patients.Am J Ophthalmol
solcher Erkenntnisse können Konzepte wach- 13. Dinslage S, Stoffel W, Diestelhorst M, Krieglstein GK 135:704–705
(2002) Tolerability and safety of two new preservative- 30. Goto T, Zheng X, Klyce SD, Kataoka H, Uno T, Karon M,
sen und schließlich zu nutzbarem Wissen free tear film substitutes.Cornea 21:352–355 Tatematsu Y, Bessyo T,Tsubota K, Ohashi Y (2003) A new
werden.Die Zeit der „ersten Ernte“ scheint 14. Doughty MJ, Blades KA, Ibrahim N (2002) Assessment method for tear film stability analysis using videokera-
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18 | Der Ophthalmologe 1 · 2004Sie können auch lesen
