Effects of Conventional Uric Acid-Lowering Therapy on Monosodium Urate Crystal Deposits
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Effects of Conventional Uric Acid–Lowering
Therapy on Monosodium Urate Crystal
Deposits
Medizinische Klinik 3
Abteilung für Rheumatologie und Immunologie
Universitätsklinikum Erlangen
Direktor: Prof. Dr. med. Georg Schett
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt von
Hanna Ellmann
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Gutachter: PD Dr. Hans Jürgen Rech
Tag der mündlichen Prüfung: 12. Januar 2021
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung .................................................................... 1
1.1. Hintergrund und Ziele .................................................................................... 1
1.2. Methoden ...................................................................................................... 1
1.3. Ergebnisse und Beobachtungen ................................................................... 2
1.4. Schlussfolgerungen ....................................................................................... 3
2. Wissenschaftliche Einordnung ................................................. 3
2.1. Hyperurikämie und Gicht ............................................................................... 3
2.2. Behandlung der Gichterkrankung .................................................................. 4
2.2.1. Behandlung des akuten Gichtanfalls ..................................................4
2.2.2. Langfristige Behandlungsmaßnahmen bei Gicht ................................4
2.2.3. Behandlungsziele bei Gicht ................................................................4
2.3. Serumharnsäure ............................................................................................ 5
2.4. Urat................................................................................................................ 5
2.4.1. Effekt harnsäuresenkender Medikamente auf Uratablagerungen ......5
2.4.2. Lokalisation der Uratablagerungen und Bedeutung ...........................6
2.5. Dual Energy CT zur Verlaufskontrolle bei Gicht ............................................ 7
2.5.1. Dual Energy CT und Gesamt-Uratvolumen ........................................7
2.5.2. Semiquantitatives Scoring-System .....................................................9
2.6. Material und Methoden der vorliegenden Studie ......................................... 10
2.7. Ziele und Ergebnisse der vorliegenden Studie ............................................ 11
2.8. Limitationen ................................................................................................. 13
2.9. Schlussfolgerungen ..................................................................................... 14
3. Originalpublikation .................................................................. 15
4. Abkürzungsverzeichnis ........................................................... 15
5. Glossar ..................................................................................... 15
6. Quellenverzeichnis .................................................................. 16
7. Danksagung ............................................................................. 17
Effekte allgemeiner und medikamentöser Maßnahmen auf
Uratablagerungen bei Gichtpatienten
1. Zusammenfassung
1.1. Hintergrund und Ziele
Zur langfristigen Behandlung von Gicht werden allgemeine Maßnahmen wie
Gewichtsreduktion, Verzicht auf purinreiche Kost und Reduktion des Alkoholkonsums
empfohlen sowie Medikamente wie beispielsweise Allopurinol oder Febuxostat zur
Senkung der Harnsäure eingesetzt. Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit zur
Reduktion erhöhter Harnsäurelevel im Blut existieren nur wenige Studien, die die
Effekte dieser Behandlung auf die Uratablagerungen bei Gichtpatienten beurteilen.
Das Ziel dieser Studie war es daher, die Wirksamkeit konventioneller
harnsäuresenkender Medikamente sowie präventiver Maßnahmen (im Sinne von
Lebensstiländerungen) auf Harnsäurekristallablagerungen zu untersuchen.
1.2. Methoden
Einschlusskriterien für die Teilnahme an dieser Studie waren eine nach ACR/EULAR
Klassifikation diagnostizierte Gichterkrankung sowie das Vorliegen von
Uratkristallablagerungen im Bereich der Füße. Beurteilt wurde das Vorhandensein
dieser Harnsäurekristallablagerungen durch eine Dual Energy Computertomographie
Untersuchung (DECT) beider Füße. Aufgrund ihrer Erkrankung erhielten alle in die
Studie eingeschlossenen Gichtpatienten eine ärztliche Aufklärung hinsichtlich
präventiver Maßnahmen bei Hyperurikämie (i. e. Lebensstiländerungen) sowie im
Bedarfsfall bzw. bei Indikation eine zusätzliche konventionelle medikamentöse
Therapie. Nach durchschnittlich 18 Monaten erfolgte eine erneute Bildgebung beider
Füße via DECT, in der die Harnsäureablagerungen mittels Volumenmessung sowie
mittels einer semiquantitativen Beurteilungsskala erfasst und mit dem Vorbefund
abgeglichen wurden.
11.3. Ergebnisse und Beobachtungen
Von allen 83 eingeschlossenen Teilnehmern erhielten 53 Patienten ergänzend zu
allgemeinen Maßnahmen eine kontinuierliche medikamentöse Therapie. Aus diesem
Kollektiv erhielten 29 Patienten Allopurinol, 22 Patienten Febuxostat und zwei
Patienten Benzbromaron. Sechs Patienten brachen die ärztlich empfohlene
Behandlung ab.
24 Patienten führten ausschließlich allgemeine Maßnahmen (wie bspw.
Gewichtsreduktion, regelmäßige Bewegung, purinarme Diät) zur Reduktion ihrer
Harnsäurespiegel durch und erhielten keine zusätzliche medikamentöse
Harnsäuresenkung.
In letzterer Stichprobe sowie bei allen Patienten, die zusätzlich mit Allopurinol oder
Febuxostat behandelt wurden, war im Verlauf der Behandlung ein signifikanter
Rückgang der Harnsäurekristallablagerungen zu beobachten. Dies betraf sowohl das
absolute Harnsäurevolumen als auch den semiquantitativen Score. Beim Abbruch der
medikamentösen Therapie konnte keine Reduktion der Uratablagerungen festgestellt
werden.
Abbildung 1: Veränderungen hinsichtlich Uratvolumen und Urat-Score im Verlauf der Behandlung.
Quelle: Universitätsklinikum Erlangen
21.4. Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass sowohl Veränderungen der
Lebensgewohnheiten als auch Urikostatika (wie Allopurinol und Febuxostat)
Harnsäureablagerungen signifikant reduzieren. Dies bedeutet weiterhin, dass
konventionelle harnsäuresenkende Medikamente nicht nur den Harnsäurespiegel im
Blut senken, sondern auch nachweislich pathogene Uratablagerungen in Gelenken
und Weichteilen reduzieren und auflösen können.
2. Wissenschaftliche Einordnung
2.1. Hyperurikämie und Gicht
Als Gicht wird eine Stoffwechselerkrankung bezeichnet, bei der es unter anderem
aufgrund erhöhter Harnsäurelevel im Blut zu kristallinen Ablagerungen in den
Gelenken und Weichteilen kommt. Diese Ablagerungen werden als Uratkristalle
bezeichnet und stellen die ausgefällten Produkte der Harnsäure dar. Diese kristallinen
Ablagerungen, die gehäuft am Großzehengrundgelenk oder in weiteren Bereichen des
Fußes auftreten, äußern sich im akuten Gichtanfall durch eine schmerzhafte (Mon-)
Arthritis mit Schwellung, Rötung und Überwärmung. Aufgrund von ungünstigen
Lebensgewohnheiten wie beispielsweise übermäßigem Alkoholkonsum, Übergewicht
und fehlender sportlicher Betätigung tritt die Gichterkrankung gehäuft in den
westlichen Industrienationen auf und wird auch als Wohlstandserkrankung bezeichnet
[1]. Die Gichterkrankung wird mithilfe der Klassifikationskriterien des American College
of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR)
anhand Anamnese, klinischer Symptome, Laborergebnissen (z.B. erhöhte
Serumharnsäurespiegel, Leukozytose in der Synovialanalyse) sowie ergänzender
Bildgebung diagnostiziert (u. a. Ultraschall, DECT) [2]. Obwohl sich die Behandlung
der Erkrankung an den ACR Leitlinien für Gicht orientiert, spielen neben individuellen
Faktoren (u. a. Nieren- und Leberfunktion; unerwünschte Arzneimittelwirkungen) auch
persönliche Präferenzen des Arztes und der Patientenwunsch eine wesentliche Rolle
und müssen bei der Behandlungsplanung bedacht werden [3].
32.2. Behandlung der Gichterkrankung
2.2.1. Behandlung des akuten Gichtanfalls
Die Therapie des akuten Gichtanfalls besteht aus medikamentösen sowie allgemeinen
Maßnahmen. Die medikamentöse Behandlung umfasst eine anti-entzündliche
Medikation mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), Glukokortikoiden sowie –
im Falle einer unzureichenden Wirkung der letzteren Substanzen – eine Behandlung
mit Colchicin. Daneben wird zu Kryotherapie geraten [3].
2.2.2. Langfristige Behandlungsmaßnahmen bei Gicht
Zu den langfristigen Behandlungsmaßnahmen bei diagnostizierter Gicht zählen
allgemeine Maßnahmen wie Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung (Verzicht bzw.
Reduktion purinreicher Nahrungsmittel) und Beschränkung des Alkoholkonsums
sowie die medikamentöse Therapie. Zu den Hauptsubstanzgruppen zählen hierbei
Xanthin-Oxidase-Inhibitoren bzw. Urikostatika wie Allopurinol und Febuxostat,
Urikosurika wie Benzbromaron und Probenecid und Urikolytika bzw. Uricasen wie
Rasburicase und Pegloticase. [3]
2.2.3. Behandlungsziele bei Gicht
Derzeit ist das langfristige Ziel bei der Behandlung von Gichterkrankten eine
dauerhafte Absenkung des Harnsäurespiegels im Blut. Dies kann entweder mittels der
oben genannten allgemeinen Maßnahmen wie beispielsweise Gewichtsreduktion oder
Ernährungsumstellung allein erreicht werden oder benötigt eine zusätzliche
medikamentöse Einstellung.
Der Behandlungserfolg bei Gichtpatienten wird nach klinischer Praxis und aktuellen
Leitlinien mittels Anamnese, klinischer Untersuchung und regelmäßigen
Laborkontrollen, in denen die Harnsäurelevel im Blut gemessen werden, überprüft.
Nach heutigem Kenntnisstand sind allerdings nicht die erhöhten Harnsäurelevel im
Blut für die Pathogenese und Symptomatik der Gichterkrankung verantwortlich,
sondern die Ausfällung der Harnsäure und deren Ablagerung als Kristalle im Gewebe
[4]. Es stellt sich also unweigerlich die Frage, inwiefern die Absenkung der
Harnsäurespiegel im Blut überhaupt eine Auswirkung auf die Uratablagerungen im
Gewebe hat.
42.3. Serumharnsäure
Überraschenderweise haben einige Studien eine nur geringe Korrelation zwischen der
absoluten Höhe der Harnsäurelevel im Blut und dem Ausmaß der Uratkristall-
Ablagerungen im Gewebe festgestellt. Eine Studie aus dem Jahr 2013 von Rajan et al
mit einer Fallzahl von 73 Patienten zeigte eine nur geringe Korrelation zwischen
Uratvolumen und Harnsäurespiegel zum Ausgangspunkt ihrer Studie. Zu keinem
Zeitpunkt konnte eine Korrelation zwischen Volumenänderungen an den
Uratablagerungen und Serumharnsäurespiegel beobachtet werden [5]. Einen
Rückschluss auf das Volumen der in Gewebe und Gelenken ausgefällten
Harnsäurekristalle und deren potenzielle Auflösung im Behandlungsverlauf lässt sich
daher anhand von Laborkontrollen allein nicht ziehen. Folglich erscheint ein weiteres
Maß zur Kontrolle des Behandlungserfolgs bei Gichtpatienten – neben der
Harnsäuremessung und klinischen Untersuchung – notwendig und sinnvoll.
2.4. Urat
2.4.1. Effekt harnsäuresenkender Medikamente auf Uratablagerungen
Derzeit gibt es nur wenige Studien, die den Effekt harnsäuresenkender Medikamente
auf Uratablagerungen beurteilen. In einem Fallbericht sowie in zwei weiteren Studien
mit kleiner Fallzahl zeigte sich eine signifikante Reduktion der Uratablagerungen unter
Medikation mit Uricase. In einem Case Report berichten Bacani et al von einem 57-
jährigen Patienten, bei dem sich nach der sechsten Infusion mit Rasburicase die
Uratablagerungen an beiden Händen um 90% verringert hatten [6]. Auch in einer
Studie von Bayat et al mit acht Patienten zeigte sich bei Ansprechen der Therapie mit
Pegloticase (i. e. Patienten, die unter der Behandlung Harnsäurespiegel von unter 6
mg/dl erreichten) anhand der Urat-Scores eine signifikante Reduktion der
Uratablagerungen [7]. In einer Studie von 2015 untersuchten Araujo et al den
Zusammenhang zwischen Harnsäureabsenkung und Auflösung von
Uratablagerungen. Zehn Patienten wurden aufgrund therapierefraktärer Gicht
durchschnittlich 13 Wochen mit Pegloticase behandelt. Anhand von zwei
aufeinanderfolgenden Dual Energy CT Untersuchungen sowie regelmäßiger
Harnsäuremessungen wurde ihr Therapieverlauf überwacht. In der Gruppe der
Therapie-Responder (das heißt bei diesen Patienten lag über 80% der Zeit der
5Harnsäurespiegel unter 6 mg/dl) zeigte sich eine Reduktion des Uratvolumens um
94,8%. In der Gruppe der Teil-Responder zeigte sich ebenfalls eine Reduktion der
Uratvolumen um 48,0% [8].
Weniger eindeutig waren die Ergebnisse bei Patienten unter konventioneller
medikamentöser Therapie bei Rajan et al. Diese beobachteten in ihrer Stichprobe von
62 Patienten weder eine Absenkung der Harnsäurespiegel noch einen Rückgang der
Uratablagerungen unter einer Medikation mit Allopurinol [5]. Eine 2019 veröffentlichte
Studie von Dalbeth et al zeigte dagegen bei Patienten unter medikamentöser Therapie
mit Allopurinol eine signifikante Auflösung von Harnsäurekristallablagerungen im Laufe
ihrer Behandlung. Bei einer Reduktion der Harnsäurelevel auf unter 0,36 mmol/l zeigte
sich zudem eine signifikant höhere Auflösung von Uratablagerungen als in der
Vergleichsstichprobe [9].
2.4.2. Lokalisation der Uratablagerungen und Bedeutung
Mithilfe der Dual Energy CT Untersuchung konnte in der vorliegenden Studie
beobachtet werden, dass Uratkristalle signifikant am häufigsten im Weichgewebe
auskristallisieren und nicht wie initial angenommen auf die kleinen Gelenke wie MTP1
und Zehengelenke beschränkt sind. Diese Resultate gleichen den Ergebnissen einer
Studie von Dalbeth et al aus dem Jahr 2012: Bei 92 Gichtpatienten wurde die
Häufigkeit von Uratablagerungen in den Weichteilen mit 10,8% im Gegensatz zu
10,3% knöcherner Beteiligung (u. a. MTP1) angegeben. Mit 39,1% war die
Achillessehen die am häufigsten betroffene Stelle im Bereich der Bänder und Sehnen
[10]. Dies ist insbesondere von enormer klinischer Relevanz, da diese Regionen nicht
mit Gelenkpunktion und -aspiration erreicht werden können.
Weiterhin fiel in den vier betrachteten Regionen des Fußes eine unterschiedlich hohe
Auflösungsgeschwindigkeit der Harnsäurekristalle auf. Es zeigte sich beispielsweise
ein schnellerer Abbau von Uratablagerungen im Weichgewebe als in Gelenknähe.
Diese Ergebnisse implizieren, dass die harnsäuresenkende Behandlung je nach
Lokalisation der Uratablagerungen unterschiedlich schnell wirkt und somit die
Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Auflösung eng im Zusammenhang mit ihrer
örtlichen Verteilung steht. Auch die 2015 veröffentlichte Studie von Araujo et al
unterstreicht diese Resultate. In den DECT Verlaufskontrollen zweier Patienten fiel auf,
dass sich die gelenknahen Uratablagerungen unter Pegloticase sichtlich schneller
6auflösen als die Ablagerungen in bradytrophen Geweben wie bspw. der Achillessehne
[8].
Abbildung 2: Dual Energy CT des Fußes. Sagittaler Schnitt. Deutliche Uratablagerungen u. a. im Bereich der
Achillessehne.
Quelle: Universitätsklinikum Erlangen
2.5. Dual Energy CT zur Verlaufskontrolle bei Gicht
2.5.1. Dual Energy CT und Gesamt-Uratvolumen
Als Dual Energy CT wird eine Methode der Bildgebung bezeichnet, die im Gegensatz
zur normalen CT-Untersuchung mit jeweils zwei Röntgenstrahlquellen und
Bilddetektoren arbeitet. Dieser Aufbau ermöglicht, neben weiteren Vorteilen wie der
Reduktion von Bewegungsartefakten und verringerter Strahlendosis, eine
Unterscheidung von Gewebedichten und lässt somit Rückschlüsse auf
Harnsäureablagerungen im Gewebe zu [11]. Die Dual Energy CT Untersuchung eignet
sich daher hervorragend zum Nachweis kleinster Uratkristall-Ablagerungen. Dies gilt
insbesondere für anatomische Bereiche, die der Gelenkpunktion (Goldstandard), einer
Ultraschall- oder klinischen Untersuchung nicht zugänglich sind [12]. Nachdem
aktuelle Studien gezeigt haben, dass sich Harnsäurekristalle häufiger als ursprünglich
angenommen im Weichgewebe wie beispielweise der Achilles-Sehne ablagern [10],
gewinnt dieser Aspekt an enormer klinischer Bedeutung. Zusätzlich bietet die DECT
Untersuchung eine automatisierte Volumenmessung von Uratablagerungen in einem
7umschriebenen Bereich und ermöglicht aufgrund ihrer hohen Sensitivität und
Reproduzierbarkeit eine hohe Vergleichbarkeit zwischen Erst- und Folgeuntersuchung
[13].
Zur radiologischen Untersuchung der Füße werden die Patienten in Rückenlage mit
Dorsalextension beider Füße positioniert und es wird ein axialer Scan in
kaudokranialer Richtung angefertigt. Die mittels DECT erstellten Datensätze können
beispielsweise über die Siemens Software Syngo.via abgerufen und die Uratkristall-
Ablagerungen in den Füßen mit Hilfe der Siemens Software Applikation Syngo Dual
Energy Gout farblich (hellgrün) markiert werden. Zudem gibt es eine automatisierte
Berechnung des gesamten Uratvolumens. Mögliche Artefakte, wie beispielsweise
„Beam Hardening“ oder „Submillimeter“, die gehäuft im Bereich des Nagelbetts oder
in Arealen mit Hornhaut auftreten, müssen manuell aus der Berechnung des Gesamt-
Uratvolumens beider Füße entfernt werden [14].
Abbildung 3: Dual Energy CT Untersuchung beider Füße. Linke Spalte: Allopurinol Medikation. Rechte
Spalte: Febuxostat Medikation. Obere Zeile: Ausgangsuntersuchung. Untere Zeile: Kontrolluntersuchung
Quelle: Universitätsklinikum Erlangen
82.5.2. Semiquantitatives Scoring-System
Zusätzlich zur Bestimmung des Gesamt-Uratvolumens beider Füße, kann zur
ergänzenden Beurteilung der Harnsäureablagerungen ein semiquantitatives Scoring-
System angewandt werden. Hierfür werden vier Regionen der beiden Füße näher
betrachtet: (1) das erste Metatarsophalangeal-Gelenk, (2) der Zehen-Bereich
(Metatarsophalangeal-Gelenke zwei bis fünf; alle proximalen und distalen
Interphalangeal-Gelenke), (3) Mittelfuß- und Knöchel-Region (Tarsometatarsal-
Gelenke, Intertarsal-Gelenke, Talocrural-Gelenke) und (4) Weichteile. In diesen
Regionen wird die jeweils größte Uratablagerung mit der folgenden Scala beurteilt: 0
(keinerlei Ablagerung), 1 (entspricht einem punktförmigen Kristall, dessen
Durchmesser weniger als 2 mm umfasst), 2 (entspricht einer einzelnen Uratablagerung
ab einer Größe von 2 mm) und 3 (entspricht mehreren fusionierten Uratablagerungen).
Die Ergebnisse aus den vier Bereichen werden anschließend zu einem Gesamt-Score
von 0 bis 12 Punkten zusammengefasst. [7]
Abbildung 4: Dual Energy CT Untersuchung beider Füße. Axialer Schnitt. Beispielhafte Darstellung des Urat
Scoring-Systems.
Quelle: Universitätsklinikum Erlangen
92.6. Material und Methoden der vorliegenden Studie
In die vorliegende Studie wurden Patienten mit nach ACR/EULAR Klassifikation
diagnostizierter Gichterkrankung eingeschlossen, sofern im Dual Energy CT beider
Füße Uratablagerungen nachgewiesen werden konnten. Zusätzlich zur radiologischen
Bildgebung wurden alle Patienten klinisch untersucht und laborchemisch kontrolliert
(u. a. Serumharnsäurespiegel, CRP, GFR, Kreatinin). Alle Patienten erhielten
Empfehlungen zu allgemeinen Maßnahmen bei Hyperurikämie und Gicht. Dies
umfasst unter anderem eine Reduktion des Alkoholkonsums (insbesondere Bier),
fruktosehaltiger Getränke sowie des Verzehrs von Schalentieren und Fleisch. Die
tägliche Purin-Aufnahme der Patienten sollte somit auf unter 200 mg pro Tag reduziert
werden. Zur Berechnung der täglichen Purin-Aufnahme sollte unterstützend ein
Nährwertrechner genutzt werden. Zusätzlich wurden die Patienten auf eine
Normalisierung des Körpergewichts und adäquate körperliche Bewegung
hingewiesen. Ergänzend zu konservativen Maßnahmen wurde bei vorliegender
Indikation eine medikamentöse Harnsäuresenkung initiiert. Mittel der ersten Wahl zur
langfristigen Harnsäuresenkung war hierbei Allopurinol. Bei unzureichender Wirkung
auf die Zielsymptomatik oder unerwünschter Arzneimittelwirkung in der Vergangenheit
wurde Allopurinol auf Febuxostat umgestellt. Zusätzlich erhielten Patienten mit
Kontraindikationen für Urikostatika bzw. Xanthin-Oxidase-Inhibitoren wie Allopurinol
oder Fluoxetin das Urikolytikum Benzbromaron. Siehe Tabelle 1.
10Nach einem durchschnittlichen Intervall von 18 Monaten erfolgten eine erneute
Bildgebung beider Füße mittels DECT sowie klinische und laborchemische Kontrollen.
Die DECT Bildsätze wurden verblindet und unabhängig voneinander analysiert. Das
gesamte Uratvolumen beider Füße wurde mithilfe der Siemens Software Applikation
Syngo Dual Energy Gout automatisiert berechnet. Artefakte wurden manuell aus der
Berechnung ausgeschlossen. Zusätzlich wurde das semiquantitative Scoring-System
von Bayat et al [7] zur Beurteilung der Uratablagerungen angewandt. Die Messwerte
des Gesamt-Uratvolumens sowie die Ergebnisse des semiquantitativen Scores
wurden anschließend mithilfe des Wilcoxon Paarvergleichstests (Vorher-Nachher
Vergleich abhängiger Stichproben) mittels IBM® SPSS® Statistics (Version 23)
geprüft und auf Signifikanz getestet. Es wurde ein Signifikanzniveau von 5%
verwendet (p ≤ 0,05).
2.7. Ziele und Ergebnisse der vorliegenden Studie
In dieser longitudinalen Studie wurden die Auswirkungen konservativer sowie
medikamentöser Behandlungsansätze bei Gichtpatienten analysiert und insbesondere
hinsichtlich ihrer Effekte auf Uratablagerungen im Behandlungsverlauf evaluiert.
Mithilfe der oben beschriebenen Dual Energy CT Untersuchung beider Füße ließen
sich Uratablagerungen im Verlauf objektivierbar und verlässlich beurteilen.
Insgesamt wurden 83 Teilnehmer in die Studie eingeschlossenen. Davon erhielten 53
Patienten ergänzend eine kontinuierliche medikamentöse Therapie. Aus diesem
Kollektiv erhielten 29 Patienten Allopurinol, 22 Patienten Febuxostat und zwei
Patienten Benzbromaron. Sechs Patienten brachen die ärztlich empfohlene
Behandlung ab. 24 Patienten führten rein allgemeine Maßnahmen (wie bspw.
Gewichtsreduktion, regelmäßige Bewegung, purinarme Diät) zur Reduktion ihrer
Harnsäurespiegel durch.
In der Gesamtstichprobe war im Behandlungsverlauf eine signifikante Absenkung der
Serumharnsäure zu beobachten. Patienten unter medikamentöser Therapie zeigten
hierbei eine deutlichere Reduktion als die Vergleichsstichprobe (i. e. konservative
Maßnahmen). Ebenso zeigte sich insgesamt ein signifikanter Rückgang der
Uratablagerungen in der zweiten Dual Energy CT Untersuchung. Siehe Tabelle 2.
11Sowohl bei konservativen Ansätzen (wie bspw. Lebensstiländerungen) als auch bei
kontinuierlicher medikamentöser Behandlung mit Xanthin-Oxidase-Inhibitoren (wie
Allopurinol der Febuxostat) zeigte sich eine signifikante Auflösung der
Uratablagerungen im Gewebe. Dies äußerte sich sowohl in der Reduktion des
absoluten Uratvolumens als auch des semiquantitativen Scores. Beim Abbruch der
empfohlenen Therapie konnte keine signifikante Reduktion der Uratablagerungen
festgestellt werden. Insgesamt zeigten 58% der Patienten unter alleiniger Anwendung
allgemeiner Maßnahmen, 41% der Patienten unter Allopurinol und 27% der Patienten
unter Febuxostat in der zweiten DECT Untersuchung keine weiteren
Uratablagerungen. Dabei war die Wahrscheinlichkeit für eine vollständige Auflösung
der Harnsäurekristalle direkt abhängig vom Ausmaß der Uratablagerungen in der
Ausgangsuntersuchung, nicht aber von Serumharnsäure oder demographischen
Faktoren. Die Veränderungen hinsichtlich des Uratvolumens korrelierten signifikant mit
den Werten von Uratvolumen und Urat-Score in der Ausgangsuntersuchung. Geringe
Korrelation fand sich zwischen Δ Uratvolumen und Δ Serumharnsäure. Am häufigsten
fanden sich die Uratablagerungen in den Weichteilen (85,5%), gefolgt vom
Zehenbereich (51,8%), Metatarsophalangeal-Gelenk I (47,0%) und der Knöchelregion
(37,3%). Fusionierte Ablagerungen fanden sich am häufigsten im Bereich der
Weichteile, insbesondere in der Achillessehne. Siehe Abbildung 2 und Tabelle 3.
12Die Wahrscheinlichkeit zur vollständigen Auflösung von Uratablagerungen unterschied
sich dabei von Region zu Region. Am häufigsten wurde eine vollständige Auflösung
der Harnsäurekristalle in den Weichteilen beobachtet (36,1%) gefolgt vom
Zehenbereich (30,1%), dem Metatarsophalangeal-Gelenk I (27,2%) und der
Knöchelregion (13,3%).
2.8. Limitationen
Aufgrund des Studienaufbaus im Sinne einer longitudinalen prospektiven Studie
wurden die Verlaufskontrollen mit Gichtpatienten im Rahmen einer klinischen Studie
durchgeführt. Nachdem der Versuchsaufbau aus klinischen und ethischen
Gesichtspunkten nicht randomisiert wurde, unterschieden sich die
Behandlungsgruppen zum Teil in Erkrankungsdauer, Schweregrad der
Uratablagerungen und Intervall der aufeinanderfolgenden Dual Energy CT
Untersuchungen. Die Vergleichbarkeit der Gruppen ist damit eingeschränkt.
Nach den Leitlinien des American College auf Rheumatology [3] empfiehlt sich
Allopurinol als Mittel der ersten Wahl zur medikamentösen Behandlung von Gicht.
Auch in dieser Studie wurde leitliniengerecht und in Abwägung individueller Faktoren,
in der Regel zunächst Allopurinol zur Harnsäuresenkung eingesetzt. Patienten, bei
denen unter vorausgegangener Medikation mit Allopurinol keine ausreichende
Absenkung der Harnsäurelevel erzielt werden konnte, bei denen weiterhin Symptome
der Erkrankung auftraten oder bei denen anamnestisch unerwünschte
13Arzneimittelwirkungen beschrieben wurden, wurden auf Febuxostat umgestellt.
Erwartungsgemäß zeigten die Patienten unter Febuxostat in dieser Studie daher
verhältnismäßig längere Krankheitsverläufe sowie höhere Harnsäurespiegel und
größere Uratvolumen als ihre Vergleichsgruppen.
Nachdem keine Kontrolle der Therapieadhärenz im Sinne von Fragebögen,
Rezeptausstellungen oder Tablettenzählungen durchgeführt wurde, kann keine
sichere Aussage darüber getroffen werden, wie regelmäßig die verordnete Medikation
eingenommen wurde bzw. inwieweit die allgemeinen Maßnahmen zur Veränderung
der Lebensgewohnheiten tatsächlich umgesetzt wurden. Jene Patienten, die in der
Kontrolluntersuchung anamnestisch von einem Abbruch der ärztlich empfohlenen
Behandlung berichteten, wurden in die Gruppe der „Behandlungsabbrecher“
eingeordnet.
Die Dual Energy CT Untersuchung beider Füße bildet nur einen Teilbereich möglicher
Lokalisationen für Uratablagerungen ab. Weitere häufig betroffene Gelenke (wie bspw.
das Ellenbogengelenk) wurden in diesem Versuchsaufbau nicht erfasst. Auf eine
Berechnung des Uratvolumens im gesamten Körper des Patienten wurde zugunsten
einer niedrigeren Strahlenbelastung für den Patienten verzichtet.
2.9. Schlussfolgerungen
Die vorliegende umfassende longitudinale Studie zeigt nun, dass sowohl allgemeine
Maßnahmen wie Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung als auch eine
kontinuierliche konservative Medikation mit Xanthin-Oxidase-Inhibitoren
Uratablagerungen signifikant reduzieren. Diese Resultate decken sich u. a. mit
aktuellen Ergebnissen von Dalbeth et al: In deren Studie wurde nachgewiesen, dass
sich unter adäquater Aufdosierung von Allopurinol Uratablagerungen im Verlauf
zurückbilden [9]. Weiterhin zeigte sich in der vorliegenden Studie, dass die Auflösung
von Harnsäurekristallen unter ergänzender medikamentöser Therapie signifikant
größer ist als unter einer reinen Umstellung der Lebensgewohnheiten. Bei Patienten,
die keine Therapieadhärenz zeigten und die ärztlich empfohlene Behandlung
abbrachen, konnte dagegen keine signifikante Reduktion der Ablagerungen
nachgewiesen werden. Weiterhin deuten die Ergebnisse der vorliegenden Studie
darauf hin, dass sich Uratablagerungen je nach Lokalisation unterschiedlich schnell
auflösen.
143. Originalpublikation
Effects of Conventional Uric Acid–Lowering Therapy on Monosodium Urate
Crystal Deposits
Hanna Ellmann, Sara Bayat, Elizabeth Araujo, Bernhard Manger, Arnd Kleyer,
Alexander Cavallaro, Michael Lell, Hannah Schenker, David Simon, Koray Tascilar,
Herbert S. B. Baraf, Georg Schett, Jürgen Rech
First published: 28 July 2019: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.41063
Arthritis & Rheumatology/Volume 72, Issue 1
4. Abkürzungsverzeichnis
Bspw. beispielsweise
Bzw. beziehungsweise
DECT Dual Energy Computertomographie
Delta Δ Differenz zwischen zwei Werten
i. e. id est [lat.: das ist; das heißt]
MTP1 Metatarsophalangeal-Gelenk 1
NSAIDs non steroidal anti-inflammatory drug
u. a. unter anderem
z. B. zum Beispiel
5. Glossar
Arthritis Gelenkentzündung
Axial Entlang der Längsachse
Monarthritis Entzündung in genau einem Gelenk
Dorsalextension Bewegung des Fußes im Sprunggelenk in Richtung Fußrücken
Kaudokranial Strahlengang von kaudal („zum Steißbein hin“; „schwanzwärts“)
nach kranial („zum Kopf hin“)
Kryotherapie Kältetherapie
Sagittal Parallel zur Mittelachse
Urat Salz der Harnsäure; Harnsäurekristall
156. Quellenverzeichnis
1. Ragab G, Elshahaly M, Bardin T: Gout: An old disease in new perspective - A review. J Adv
Res 2017, 8(5):495-511.
2. Neogi T, Jansen TL, Dalbeth N, Fransen J, Schumacher HR, Berendsen D, Brown M, Choi H,
Edwards NL, Janssens HJ et al: 2015 Gout classification criteria: an American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum
Dis 2015, 74(10):1789-1798.
3. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S,
Prakash S et al: 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of
gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to
hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012, 64(10):1431-1446.
4. Lee SJ, Nam KI, Jin HM, Cho YN, Lee SE, Kim TJ, Lee SS, Kee SJ, Lee KB, Kim N et al: Bone
destruction by receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-expressing T cells in
chronic gouty arthritis. Arthritis Res Ther 2011, 13(5):R164.
5. Rajan A, Aati O, Kalluru R, Gamble GD, Horne A, Doyle AJ, McQueen FM, Dalbeth N: Lack of
change in urate deposition by dual-energy computed tomography among clinically stable
patients with long-standing tophaceous gout: a prospective longitudinal study. Arthritis Res
Ther 2013, 15(5):R160.
6. Bacani AK, McCollough CH, Glazebrook KN, Bond JR, Michet CJ, Milks J, Manek NJ: Dual
energy computed tomography for quantification of tissue urate deposits in tophaceous
gout: help from modern physics in the management of an ancient disease. Rheumatol Int
2012, 32(1):235-239.
7. Bayat S, Aati O, Rech J, Sapsford M, Cavallaro A, Lell M, Araujo E, Petsch C, Stamp LK, Schett
G et al: Development of a Dual-Energy Computed Tomography Scoring System for
Measurement of Urate Deposition in Gout. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016, 68(6):769-
775.
8. Araujo EG, Bayat S, Petsch C, Englbrecht M, Faustini F, Kleyer A, Hueber AJ, Cavallaro A, Lell
M, Dalbeth N et al: Tophus resolution with pegloticase: a prospective dual-energy CT study.
RMD Open 2015, 1(1):e000075.
9. Dalbeth N, Billington K, Doyle A, Frampton C, Tan P, Aati O, Allan J, Drake J, Horne A, Stamp
LK: Effects of Allopurinol Dose Escalation on Bone Erosion and Urate Volume in Gout: A
Dual-Energy Computed Tomography Imaging Study Within a Randomized, Controlled Trial.
Arthritis Rheumatol 2019, 71(10):1739-1746.
10. Dalbeth N, Kalluru R, Aati O, Horne A, Doyle AJ, McQueen FM: Tendon involvement in the
feet of patients with gout: a dual-energy CT study. Ann Rheum Dis 2013, 72(9):1545-1548.
11. Goo HW, Goo JM: Dual-Energy CT: New Horizon in Medical Imaging. Korean J Radiol 2017,
18(4):555-569.
12. Bongartz T, Glazebrook KN, Kavros SJ, Murthy NS, Merry SP, Franz WB, 3rd, Michet CJ, Veetil
BM, Davis JM, 3rd, Mason TG, 2nd et al: Dual-energy CT for the diagnosis of gout: an
accuracy and diagnostic yield study. Ann Rheum Dis 2015, 74(6):1072-1077.
13. Dalbeth N, Aati O, Gao A, House M, Liu Q, Horne A, Doyle A, McQueen FM: Assessment of
tophus size: a comparison between physical measurement methods and dual-energy
computed tomography scanning. J Clin Rheumatol 2012, 18(1):23-27.
14. Chou H, Chin TY, Peh WC: Dual-energy CT in gout - A review of current concepts and
applications. J Med Radiat Sci 2017, 64(1):41-51.
167. Danksagung
Zunächst möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. Georg Schett und PD Dr. med.
Jürgen Rech für die Überlassung des Promotionsthemas herzlich bedanken.
Sie haben mich über den gesamten Zeitraum der Promotionsarbeit kompetent beraten,
fachkundig unterstützt und mir zudem die besondere Gelegenheit ermöglicht, an zwei
unvergesslichen und lehrreichen Kongressen in Frankfurt und London teilzunehmen.
Besonders danken möchte ich Herrn PD Dr. Jürgen Rech zudem insbesondere für
seine uneingeschränkte Verfügbarkeit und die unmittelbaren Rückmeldungen bei
Fragestellungen – selbst spät abends oder an Wochenenden.
Außerdem bedanke ich mich herzlich bei Frau Sarah Bayat, für die Einweisung in das
semiquantitative Scoring-System, die Mitbeurteilung der Bilder, die vielen produktiven
Gespräche und ihre außergewöhnliche Freundlichkeit und Geduld.
Auch möchte ich mich bei Frau Silvana Mendonça für die Einführung in die Befundung
und Interpretation der radiologischen Befunde herzlich bedanken. Die vielen
beruflichen wie auch privaten Treffen haben mir viel Freude bereitet und mein Wissen
bereichert.
Nicht zuletzt bedanke ich mich bei Herrn Dr. Koray Tascilar und Dr. Matthias
Englbrecht für die Unterstützung und Beratung hinsichtlich der statistischen
Auswertung meiner Arbeit.
Abschließend möchte ich mich natürlich besonders bei meiner Familie bedanken. Ihr
habt mir das Medizinstudium erst möglich gemacht, mich in herausfordernden Zeiten
mit motivierenden Worten und Aufmerksamkeiten unterstützt sowie die schönen
Momente mit mir gefeiert. Vielen Dank für Alles.
Auch all meinen lieben Freunden möchte ich für die gemeinsame Zeit vor, während
und nach dem Studium danke sagen. Die vielen gemeinsamen Momente haben mich
geprägt und ich bin froh euch zu haben.
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