Fachinformation VOCABRIA Depot-Injektionssuspension
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Fachinformation VOCABRIA Depot-Injektionssuspension
FACHINFORMATION
Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zu- stiegs und einer potentiellen Resistenz-
entwicklung durch versäumte Dosen zu
sollten beide beim gleichen Besuch in je eine
Seite der Gesäßmuskeln gegeben werden.
sätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht
vermindern. Patienten können Injektionen in der Erhal-
eine schnelle Identifizierung neuer Erkennt-
tungsphase bis zu 7 Tage vor oder nach dem
nisse über die Sicherheit. Angehörige von Nach Absetzen der Vocabria- und Rilpi-
Zieldatum der monatlichen 400 mg Injektion
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden virin-Injektionstherapie ist es erforder-
erhalten.
Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. lich, ein alternatives, vollständig sup-
Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, pressives antiretrovirales Regime inner- Siehe Tabelle 1
siehe Abschnitt 4.8. halb eines Monats nach der letzten Injek-
Dosierung alle 2 Monate
tion von Vocabria bei einer monatlichen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dosierung und innerhalb von zwei Mo- Initiierungsphase – Monatliche Injektionen
naten nach der letzten Vocabria-Injektion (600 mg)
400 mg Am letzten Tag der oralen Einleitungsphase
bei einer zweimonatlichen Dosierung
Vocabria 400 mg Depot-Injektionssuspen- einzuführen (siehe Abschnitt 4.4). („oral lead-in“) ist die empfohlene Initialdosis
sion der Vocabria-Injektion bei Erwachsenen eine
Dosierung intramuskuläre Injektion von 600 mg (Mo-
600 mg
Erwachsene nat 2).
Vocabria 600 mg Depot-Injektionssuspen-
sion Orale Einleitungsphase („oral lead-in“) Einen Monat später (Monat 3) wird eine
weitere intramuskuläre Vocabria-600 mg-
Vor dem Beginn der Vocabria-Injektions-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Injektion angewendet. Patienten können die
therapie sollte Cabotegravir zusammen mit
ZUSAMMENSETZUNG zweite Initiierungsinjektion von 600 mg bis
Rilpivirin etwa einen Monat (mindestens
zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten
400 mg 28 Tage) eingenommen werden, um die Ver-
Zieldatum für die zweite Initiierungsinjektion
träglichkeit von Cabotegravir und Rilpivirin
Jede Durchstechflasche enthält 400 mg erhalten.
zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4). Eine
Cabotegravir in 2 ml.
30 mg-Cabotegravir-Tablette sollte in Kom- Die Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injek-
600 mg bination mit einer 25 mg-Rilpivirin-Tablette tion sollten beide beim gleichen Besuch in
Jede Durchstechflasche enthält 600 mg einmal täglich eingenommen werden. Bei je eine Seite der Gesäßmuskeln gegeben
Cabotegravir in 3 ml. der Anwendung in Kombination mit Rilpivirin werden.
müssen Cabotegravir-Tabletten mit einer
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Erhaltungsphase – Folgeinjektionen im Ab-
Mahlzeit eingenommen werden (siehe Fach-
standteile, siehe Abschnitt 6.1. stand von 2 Monaten (600 mg)
information für Cabotegravir-Tabletten).
Nach der Initiierungsphase beträgt die emp-
3. DARREICHUNGSFORM Monatliche Dosierung fohlene Vocabria-Injektionsdosis in der Er-
Initiierungsphase (600 mg, entspricht einer haltungsphase (Monat 5) für Erwachsene
Depot-Injektionssuspension. 600 mg als intramuskuläre Injektion alle
3 ml-Dosis)
Weiße bis hellrosafarbene Suspension. 2 Monate. Die Vocabria-Injektion und die
Am letzten Tag der oralen Einleitungsphase
(„oral lead-in“) ist die empfohlene Initialdosis Rilpivirin-Injektion sollten beide beim gleichen
4. KLINISCHE ANGABEN Besuch in je eine Seite der Gesäßmuskeln
der Vocabria-Injektion bei Erwachsenen eine
4.1 Anwendungsgebiete intramuskuläre Injektion von 600 mg. Die gegeben werden. Patienten können Injek-
Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injektion tionen während der Erhaltungsphase bis zu
Die Vocabria-Injektion wird in Kombination 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum für die
sollten beide beim gleichen Besuch in je eine
mit einer Rilpivirin-Injektion zur Behandlung zweimonatliche 600 mg Injektion erhalten.
Seite der Gesäßmuskeln gegeben werden.
einer Infektion mit dem humanen Immun-
defizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachse- Erhaltungsphase – Monatliche Folgeinjek- Siehe Tabelle 2
nen angewendet, die auf einem stabilen tionen (400 mg, entspricht einer 2 ml-Dosis) Dosierungsempfehlungen beim Wechsel
antiretroviralen Regime virologisch suppri- Nach der Initiierungsphase beträgt die von monatlichen zu zweimonatlichen Injek-
miert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) ohne Vocabria-Injektionsdosis in der Erhaltungs- tionen
gegenwärtige oder historisch dokumentier- phase für Erwachsene einmal monatlich Patienten, die von einem monatlichen In-
te Resistenzen gegenüber der NNRTI- oder 400 mg als intramuskuläre Injektion. Die jektionsschema zu einem zweitmonatlichen
INI-Klasse und ohne virologisches Versagen Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injektion Injektionsschema in der Erhaltungsphase
gegenüber Wirkstoffen der NNRTI- und INI-
Klasse in der Vergangenheit (siehe Abschnit-
te 4.2, 4.4 und 5.1).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung während der oralen Einleitungsphase („oral lead-in“)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung und monatliches intramuskuläres Dosierungsschema bei Erwachsenen
Vocabria sollte von Ärzten verschrieben ORALE EINLEITUNGS- INITIIERUNGS- ERHALTUNGSPHASE
werden, die über Erfahrung in der Behand- PHASE („ORAL LEAD-IN“) PHASE (monatlich) (monatlich)
lung der HIV-Infektion verfügen.
Arzneimittel Während des 1. Monats In Monat 2 Ab Monat 3
Jede Injektion muss von medizinischem (mindestens 28 Tage)
Fachpersonal angewendet werden. Vocabria 30 mg einmal täglich 600 mg 400 mg jeden Monat
Die Vocabria-Injektion wird in Kombination Rilpivirin 25 mg einmal täglich 900 mg 600 mg jeden Monat
mit der Rilpivirin-Injektion für die Behandlung
von HIV-1 angewendet. Aus diesem Grund
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sollte die Fachinformation für Rilpivirin für die
Tabelle 2: Empfohlene Dosierung während der oralen Einleitungsphase („oral lead-in“)
empfohlene Dosierung hinzugezogen wer-
und zweimonatliches intramuskuläres Dosierungsschema bei Erwachsenen
den.
Vor Therapiebeginn mit der Vocabria- ORALE EINLEITUNGS- INITIIERUNGS- ERHALTUNGSPHASE
Injektion sollten medizinische Fach- PHASE („ORAL LEAD-IN“) PHASE (im Abstand von
kräfte die Patienten, die dem erforder- (im Abstand von 2 Monaten)
lichen Injektionsschema zustimmen, 1 Monat)
sorgfältig ausgewählt und über die Be- Arzneimittel Während des 1. Monats In Monat 2 und Ab Monat 5
deutung der Einhaltung der geplanten (mindestens 28 Tage) Monat 3
Injektionstermine beraten haben, um die
Virussuppression aufrecht zu erhalten Vocabria 30 mg einmal täglich 600 mg 600 mg
und das Risiko eines erneuten Virusan- Rilpivirin 25 mg einmal täglich 900 mg 900 mg
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wechseln, sollten einen Monat nach der Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen zur Wiederaufnahme der Vocabria-Injektion nach
letzten Injektion von 400 mg eine intramus- versäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungs-Therapie („oral
kuläre Injektion von 600 mg Cabotegravir bridging“) für Patienten mit monatlichem Injektionsschema
und danach alle 2 Monate 600 mg Cabote-
gravir erhalten. Zeit seit der Empfehlung
letzten Injektion
Dosierungsempfehlungen beim Wechsel
von zweimonatlichen zu monatlichen Injek- ≤ 2 Monate: Nehmen Sie das monatliche 400 mg Injektionsschema so schnell wie
tionen möglich wieder auf.
Patienten, die von einem zweitmonatlichen > 2 Monate: Starten Sie mit der 600 mg Dosis der Initiierungsphase; fahren Sie
Injektionsschema auf ein monatliches In- anschließend mit dem 400 mg Injektionsschema der monatlichen Erhal-
jektionsschema in der Erhaltungsphase tungsphase fort.
wechseln, sollten 2 Monate nach der letzten
Injektion von 600 mg eine intramuskuläre
Injektion von 400 mg Cabotegravir und da-
nach monatlich 400 mg Cabotegravir er- Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen zur Wiederaufnahme der Vocabria-Injektion nach
halten. versäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungs-Therapie („oral
bridging“) für Patienten mit zweimonatlichem Injektionensschema
Versäumte Injektionen
Patienten, die einen geplanten Injektions- Versäumte Zeit seit der Empfehlung (alle Injektionen mit 3 ml)
termin versäumen, sollten klinisch neu beur- Injektionen letzten Injektion
teilt werden, um sicherzustellen, dass die Injektion 2 ≤ 2 Monate Nehmen Sie die 600 mg Injektion der Erhaltungsphase
Fortführung der Therapie weiterhin angemes- (Monat 3) so schnell wie möglich wieder auf und fahren Sie
sen ist. Dosierungsempfehlungen nach einer anschließend mit dem zweimonatlichen Injektions-
versäumten Injektion siehe Tabelle 3. schema der Erhaltungsphase fort.
Geplante Überbrückung („oral bridging”) > 2 Monate Starten Sie mit der 600 mg Dosis der Initiierungsphase,
eines Injektionsbesuchs (monatliche Do- gefolgt von einer zweiten 600 mg Injektion einen Monat
sierung) später. Fahren Sie anschließend mit dem zweimonatli-
Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplan- chen Injektionsschema der Erhaltungsphase fort.
te Injektion um mehr als 7 Tage zu verschie-
Ab Injektion 3 ≤ 3 Monate Nehmen Sie die 600 mg Injektion der Erhaltungsphase
ben, kann eine orale Therapie (eine 30 mg-
(ab Monat 5) so schnell wie möglich wieder auf und fahren Sie
Cabotegravir-Tablette und eine 25 mg-Rilpi- anschließend mit dem zweimonatlichen Injek-
virin-Tablette einmal täglich) eingesetzt tionsschema der Erhaltungsphase fort.
werden, um bis zu 2 aufeinanderfolgende
monatliche Injektionen zu überbrücken. > 3 Monate Starten Sie mit der 600 mg Dosis der Initiierungsphase,
Dauert die orale Überbrückungstherapie gefolgt von einer zweiten 600 mg Injektion einen Monat
länger als 2 Monate an, wird ein alternatives später. Fahren Sie anschließend mit dem zweimonatli-
orales antiretrovirales Regime empfohlen. chen Injektionsschema der Erhaltungsphase fort.
Die erste orale Therapiedosis sollte einen
Monat (+/−7 Tage) nach den letzten Injekti-
Nierenfunktionsstörung hentliche Injektion in ein Blutgefäß vermieden
onsdosen von Vocabria und Rilpivirin ein-
Bei Patienten mit leichter bis schwerwiegen- wird.
genommen werden. Die Wiederaufnahme
der Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min
der Injektion sollte am Tag der letzten oralen Die Vocabria-Injektion muss von medizini-
und nicht unter Dialyse [siehe Abschnitt 5.2])
Dosierung erfolgen, so wie in Tabelle 3 emp- schem Fachpersonal angewendet werden.
ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ca-
fohlen. Eine Anleitung für die Anwendung ist unter
botegravir wurde nicht an Patienten mit ter-
„Hinweise zur Handhabung“ in der Pa-
Siehe Tabelle 3 minaler Nierenerkrankung oder an Patienten,
ckungsbeilage zu finden.
die eine Nierenersatztherapie erhalten, unter-
Geplante Überbrückung (“oral bridging”)
sucht. Da Cabotegravir zu mehr als 99 % an Die Vocabria-Injektion muss immer zusam-
eines Injektionstermins (zweimonatliche
Proteine bindet, wird nicht erwartet, dass men mit einer Rilpivirin-Injektion angewendet
Dosierung)
die Exposition von Cabotegravir durch Dia- werden. Die Reihenfolge der Injektionen ist
Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplan-
lyse verändert wird. Wenn bei Patienten, die nicht wichtig. Für die empfohlene Dosierung
te Vocabria-Injektion um mehr als 7 Tage zu
eine Nierenersatztherapie erhalten, Cabote- sollte die Fachinformation für Rilpivirin-Injek-
verschieben, kann eine orale Therapie (eine
gravir angewendet wird, sollte es mit Vorsicht tion hinzugezogen werden.
30 mg-Cabotegravir-Tablette und eine
angewendet werden.
25 mg-Rilpivirin-Tablette einmal täglich) ein- Bei der Anwendung der Vocabria-Injektion
gesetzt werden, um maximal einen Injek- Leberfunktionsstörung sollte das medizinische Fachpersonal den
tionsbesuch zu überbrücken. Dauert die Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Body-Mass-Index (BMI) des Patienten be-
orale Überbrückungstherapie länger als Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh- rücksichtigen, um sicherzustellen, dass die
2 Monate an, wird ein alternatives orales Score A oder B) ist keine Dosisanpassung Nadellänge ausreicht, um den Gluteus-
antiretrovirales Regime empfohlen. erforderlich. Cabotegravir wurde nicht an Muskel zu erreichen.
Patienten mit schwerer Beeinträchtigung
Die erste orale Therapiedosis sollte etwa Die Durchstechflasche festhalten und diese
der Leber (Child-Pugh-Score C [siehe Ab-
2 Monate (+/−7 Tage) nach den letzten In- 10 Sekunden kräftig schütteln. Die Durch-
schnitt 5.2]) untersucht. Wenn Cabotegravir
jektionsdosen von Cabotegravir und Rilpivi- stechflasche umdrehen und die Resuspen-
bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung
rin eingenommen werden. Die Wiederauf- sion überprüfen. Sie sollte homogen aus-
der Leber angewendet wird, sollte es mit
nahme der Injektion sollte am Tag der letzten sehen. Wenn die Suspension nicht homogen
Vorsicht angewendet werden.
oralen Dosierung erfolgen, so wie in Tabelle 4 aussieht, ist die Durchstechflasche erneut
empfohlen. Kinder und Jugendliche zu schütteln. Die Bildung kleiner Luftbläschen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vocabria ist normal.
Siehe Tabelle 4
bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah-
Die Injektionen müssen in die ventroglutea-
Ältere Menschen ren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine
le (empfohlen) oder dorsogluteale Region
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpas- Daten vor.
gegeben werden.
sung erforderlich. Über die Anwendung von
Art der Anwendung
Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren
liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Ab- Zur intramuskulären Anwendung. Es sollte
schnitt 5.2). darauf geachtet werden, dass eine verse-
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4.3 Gegenanzeigen kel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, cystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzün-
orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichts- dungssymptom ist zu bewerten; falls not-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
ödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angio- wendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
ödem). Der klinische Zustand, einschließlich liegen auch Berichte über Autoimmunerkran-
sonstigen Bestandteile.
Leberaminotransferasen, sollte überwacht kungen (wie z. B. Morbus Basedow und
Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, und eine entsprechende Therapie eingeleitet Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen
Rifapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, werden. Eine orale Einleitungsphase („oral einer Immun-Reaktivierung auftraten; aller-
Phenytoin oder Phenobarbital (siehe Ab- lead-in“) wird empfohlen, um Patienten, bei dings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr
schnitt 4.5). denen ein Risiko einer Überempfindlichkeits- variabel und diese Ereignisse können viele
reaktion besteht, zu identifizieren (siehe Ab- Monate nach Beginn der Behandlung auf-
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- schnitt 4.2 und Absatz „Langwirksame De- treten.
sichtsmaßnahmen für die Anwendung potwirkung der Vocabria-Injektion“).
Opportunistische Infektionen
Lebertoxizität Die Patienten müssen darauf hingewiesen
Risiko einer Resistenz nach Behand-
lungsabbruch Lebertoxizität wurde bei einer begrenzten werden, dass Vocabria oder eine andere
Anzahl von Patienten, die mit oder ohne einer antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung
Um das Risiko der Entwicklung einer bekannten vorbestehenden Lebererkrankung der HIV-Infektion führt und dass sie auch
Virusresistenz zu minimieren, ist es (siehe Abschnitt 4.8) Vocabria erhielten, be- weiterhin opportunistische Infektionen oder
unerlässlich, ein alternatives, voll- richtet. andere Komplikationen einer HIV-Infektion
ständig suppressives antiretrovirales Eine Überwachung der Leberwerte wird entwickeln können. Daher sollten die Patien-
Regime innerhalb eines Monats nach empfohlen. Die Behandlung mit Vocabria ten unter enger klinischer Überwachung
der letzten Injektion von Vocabria bei sollte bei einem Verdacht auf Lebertoxizität durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung
einer monatlichen Dosierung und in- abgebrochen werden (siehe Abschnitt „Lang- dieser HIV-assoziierten Erkrankungen er-
nerhalb von zwei Monaten nach der wirksame Depotwirkung der Vocabria- fahren sind.
letzten Vocabria-Injektion bei einer Injektion“).
zweimonatlichen Dosierung einzufüh- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
ren. HBV-/HCV-Koinfektion
Arzneimitteln und sonstige
Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion Wechselwirkungen
Wenn der Verdacht auf virologisches Ver- wurden aus Studien mit Vocabria ausge-
sagen besteht, muss so schnell wie möglich schlossen. Es wird nicht empfohlen, Vocabria Die Vocabria-Injektion ist in Kombination mit
ein alternatives Regime angewendet werden. bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfek- der Rilpivirin-Injektion für die Behandlung
tion anzuwenden. Ärzte sollten die aktuellen von HIV-1 indiziert. Aus diesem Grund sollte
Langwirksame Depotwirkung der Vocabria-
Behandlungsrichtlinien für die Behandlung für die damit zusammenhängenden Wechsel-
Injektion
von HIV-Infektionen bei Patienten mit einer wirkungen die Fachinformation für Rilpivirin
Es können Restkonzentrationen von Cabo- hinzugezogen werden.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus be-
tegravir für längere Zeiträume (bis zu 12 Mo-
achten. Wirkung von anderen Arzneimitteln auf die
nate oder länger) in der systemischen Zirku-
Für Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfek- Pharmakokinetik von Cabotegravir
lation von Patienten verbleiben. Aus diesem
tion liegen nur begrenzte Daten vor. Bei
Grund sollten Ärzte die Depotwirkung der Cabotegravir wird primär durch Uridindiphos-
Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion
Vocabria-Injektion berücksichtigen, wenn phat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und
wird eine Überwachung der Leberfunktion
das Arzneimittel abgesetzt wird (siehe Ab- in geringerem Ausmaß durch UGT1A9 me-
empfohlen.
schnitte 4.5, 4.6, 4.7 und 4.9). tabolisiert. Arzneimittel, die starke UGT1A1-
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder UGT1A9-Induktoren sind, vermindern
Baseline-Faktoren, die mit einem virologi-
Bei der gleichzeitigen Verschreibung von voraussichtlich die Plasmakonzentrationen
schen Versagen in Verbindung gebracht
Vocabria-Injektionen und Arzneimitteln, die von Cabotegravir, was zu einer fehlenden
werden
die Exposition von Vocabria verringern Wirksamkeit führt (siehe Abschnitt 4.3 und
Bevor mit dem Regime begonnen wird, soll- nachstehende Tabelle 5). Bei schlechten
könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Ab-
te berücksichtigt werden, dass multivariab- Metabolisierern von UGT1A1, die eine ma-
schnitt 4.5).
le Analysen darauf hinweisen, dass eine ximale klinische UGT1A1-Hemmung auf-
Kombination aus mindestens zwei der fol- Die gleichzeitige Anwendung der Vocabria- weisen, stiegen die mittlere AUC, Cmax und
genden Baseline-Faktoren mit einem erhöh- Injektion mit Rifabutin wird nicht empfohlen Ctau von oralem Cabotegravir um das bis zu
ten Riskio für virologisches Versagen ver- (siehe Abschnitt 4.5). 1,5-Fache an. Der Einfluss eines UGT1A1-
bunden sein kann: archivierte Rilpivirin-Re- Inhibitors kann etwas ausgeprägter sein,
Übertragung von HIV
sistenzmutationen, HIV-1 Subtyp A6/A1 oder jedoch ist dieser Anstieg vorraussichtlich
BMI ≥ 30 kg/m2. Bei Patienten mit einer Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolg-
nicht klinisch relevant, wenn die Sicherheits-
unvollständigen oder ungewissen Behand- reiche Virussuppression durch eine antiretro-
margen von Cabotegravir in Betracht gezo-
lungsvorgeschichte ohne Resistenzanalysen virale Therapie das Risiko einer sexuellen
gen werden. Daher werden in Anwesenheit
aus Vorbehandlungen ist bei einem Übertragung erheblich reduziert, kann ein
von UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Atazanavir,
BMI ≥ 30 kg/m2 oder HIV-1 Subtyp A6/A1 Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.
Erlotinib, Sorafenib) keine Dosierungsanpas-
Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1). Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der
sungen für Vocabria empfohlen.
Übertragung sollten gemäß nationaler Richt-
Überempfindlichkeitsreaktionen linien getroffen werden. Cabotegravir ist ein Substrat des P-Glyko-
Es wurden im Zusammenhang mit anderen proteins (P-gp) und des Breast Cancer Re-
Immun-Rekonstitutions-Syndrom
Integrase-Inhibitoren Überempfindlichkeits- sistance Protein (BCRP), es wird allerdings
reaktionen berichtet. Diese Reaktionen sind Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem bei der gleichzeitigen Anwendung mit ent-
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gekennzeichnet durch Hautausschlag, All- Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der weder P-gp- oder BCRP-Inhibitoren auf-
gemeinsymptome und in manchen Fällen Einleitung einer antiretroviralen Kombina- grund der hohen Permeabilität von Cabote-
Organdysfunktion, einschließlich schwerer tionstherapie (ART) eine entzündliche Reak- gravir keine Resorptionsveränderung er-
Leberreaktion. Obwohl bisher keine solchen tion auf asymptomatische oder residuale wartet.
Reaktionen im Zusammenhang mit Vocabria opportunistische Pathogene entwickeln, die
zu schweren klinischen Verläufen oder zur Wirkung von Cabotegravir auf die Pharma-
beobachtet wurden, sollten Ärzte wachsam
Verschlechterung von Symptomen führt. kokinetik von anderen Arzneimitteln
bleiben und die Behandlung mit Vocabria
und anderen dafür in Betracht kommenden Typischerweise wurden solche Reaktionen In vivo hatte Cabotegravir keine Wirkung auf
Arzneimitteln umgehend abbrechen, wenn innerhalb der ersten Wochen oder Monate das Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Substrat
Überempfindlichkeitszeichen oder -symp- nach Beginn der ART beobachtet. Entspre- Midazolam. In vitro induzierte Cabotegravir
tome auftreten (u. a. schwerer Hautausschlag chende Beispiele sind Cytomegalievirus- nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeines Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte
In vitro hemmte Cabotegravir organische
mykobakterielle Infektionen und Pneumo-
Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Mus- Anionentransporter (OAT) 1 (IC50 = 0,81 μm)
023252-60569 3FACHINFORMATION
Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
und OAT3 (IC50 = 0,41 μm). Daher ist bei der se-Inhibitoren, Entry-Inhibitoren oder Ibali- Cabotegravir war bei der Untersuchung an
Co-Dosierung mit OAT1/3-Substratarznei- zumab, verändert. trächtigen Ratten und Kaninchen nicht tera-
mitteln mit engem therapeutischem Index togen. Höhere Expositionen als die thera-
Es wurden keine Arzneimittelwechselwir-
(z. B. Methotrexat) Vorsicht geboten. peutische Dosis zeigten jedoch eine Re-
kungsstudien mit Cabotegravir-Injektion
produktionstoxizität bei Tieren (siehe Ab-
Die Vocabria- und Rilpivirin-Injektionen sind durchgeführt. Die Arzneimittelwechselwir-
schnitt 5.3). Die Relevanz in Bezug auf die
zur Anwendung als vollständige Therapie zur kungsdaten in Tabelle 5 stammen aus Stu-
Schwangerschaft beim Menschen ist unbe-
Behandlung einer Infektion mit HIV-1 vor- dien mit oralem Cabotegravir (wobei „↑“
kannt.
gesehen und sollten nicht mit anderen anti- einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme,
retroviralen Arzneimitteln zur Behandlung „↔“ keine Veränderung, „AUC“ Fläche unter Die Vocabria-Injektion wird während der
von HIV angewendet werden. Die folgenden der Konzentrations-Zeit-Kurve, „Cmax“ ma- Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei
Informationen in Bezug auf die Arzneimittel- ximale beobachtete Konzentration und „Cτ” denn, der erwartete Nutzen rechtfertigt das
interaktionen mit anderen antiretroviralen die Konzentration am Ende des Dosierungs- potenzielle Risiko für den Fötus.
Arzneimitteln sind für den Fall vorgesehen, intervalls).
Cabotegravir wurde nach einer Injektion
wenn die Vocabria- und Rilpivirin-Injektionen
Siehe Tabelle 5 12 Monate oder länger in der systemischen
abgebrochen werden und eine alternative
Zirkulation nachgewiesen (siehe Ab-
antivirale Therapie begonnen werden muss
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und schnitt 4.4).
(siehe Abschnitt 4.4). Auf der Grundlage des
Stillzeit
in-vitro- und klinischen Arzneimittelinterakti- Stillzeit
onsprofils wird nicht erwartet, dass Cabote- Schwangerschaft Auf der Grundlage tierexperimenteller Daten
gravir die Konzentrationen anderer antiretro- Bisher liegen nur begrenzte Daten im Zu- wird erwartet, dass Cabotegravir in die
viraler Arzneimittel, einschließlich Protease- sammenhang mit der Anwendung von Ca- Muttermilch übergeht, obwohl dies am
Inhibitoren, Nukleosidische Reverse-Tran- botegravir bei Schwangeren vor. Die Aus- Menschen noch nicht bestätigt wurde. Ca-
skriptase-Inhibitoren, Nicht-nukleosidischer wirkungen von Vocabria auf die Schwanger- botegravir kann 12 Monate oder länger nach
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Integra- schaft beim Menschen sind unbekannt. der letzten Cabotegravir-Injektion in der
Muttermilch vorhanden sein.
Tabelle 5: Arzneimittelwechselwirkungen
Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation
Anwendungsgebieten Änderung des geometrischen
Mittelwertes (%)
HIV-1 Antivirale Arzneimittel
Nicht-nukleosidischer Cabotegravir ↔ Etravirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir nicht signifikant.
Reverse-Transkriptase- AUC ↑ 1 % Eine Dosisanpassung von Vocabria zu Beginn der Injektionen nach der Anwendung
Inhibitor: Cmax ↑ 4 % von Etravirin ist nicht notwendig.
Etravirin Cτ ↔ 0 %
Nicht-nukleosidischer Cabotegravir ↔ Rilpivirin veränderte die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir nicht signifikant.
Reverse-Transkriptase- AUC ↑ 12 % Eine Dosisanpassung der Vocabria-Injektion bei gleichzeitiger Anwendung von
Inhibitor: Cmax ↑ 5 % Rilpivirin ist nicht notwendig.
Rilpivirin Cτ ↑ 14 %
Rilpivirin ↔
AUC ↓ 1 %
Cmax ↓ 4 %
Cτ ↓ 8 %
Antiepileptika
Carbamazepin Cabotegravir ↓ Metabolische Induktoren können die Plasmakonzentration von Cabotegravir signifikant
Oxcarbazepin verringern. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Phenytoin
Phenobarbital
Antimykobakterielle Arzneimittel
Rifampicin Cabotegravir ↓ Rifampicin verringerte die Plasmakonzentration von Cabotegravir signifikant, was
AUC ↓ 59 % wahrscheinlich zum Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Es wurden keine
Cmax ↓ 6 % Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Vocabria und
Rifampicin festgelegt; die gleichzeitige Anwendung von Vocabria mit Rifampicin ist
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Rifapentin Cabotegravir ↓ Rifapentin kann die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir signifikant verringern.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Rifabutin Cabotegravir ↓ Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Cabotegravir verringern. Die gleichzeitige
AUC ↓ 21 % Anwendung sollte vermieden werden.
Cmax ↓ 17 %
Cτ ↓ 8 %
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (EE) EE ↔ Cabotegravir veränderte die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und
und Levonorgestrel AUC ↑ 2 % Levonorgestrel auf klinisch relevanter Ebene nicht signifikant. Eine Dosisanpassung
(LNG) Cmax ↓ 8 % der oralen Kontrazeption bei gleichzeitiger Anwendung von Vocabria ist nicht
Cτ ↔ 0 % notwendig.
LNG ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 5 %
Cτ ↑ 7 %
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Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frau- Tabelle 6: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1
en ihre Säuglinge unter keinen Umständen
stillen, um die Übertragung von HIV zu ver- MedDRA-Systemorganklasse (SOC) Häufigkeits- Nebenwirkungen für das
meiden. kategorie Schema Vocabria + Rilpivirin
Fertilität Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen Angst
von Cabotegravir auf die menschliche Fer- Abnorme Träume
tilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexpe- Schlaflosigkeit
rimentelle Studien ergaben keine Auswirkun- Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen
gen von Cabotegravir auf die männliche oder Häufig Schwindel
weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Gelegentlich Somnolenz
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- Vasovagale Reaktionen (auf
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Injektionen)
Bedienen von Maschinen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit
Erbrechen
Die Patienten sollten darüber informiert
Abdominalschmerz2
werden, dass im Zusammenhang mit der
Flatulenz
Anwendung von Vocabria-Injektion über
Diarrhö
Schwindel, Müdigkeit und Somnolenz be-
richtet wurde. Der klinische Zustand des Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Lebertoxizität
Patienten und das Nebenwirkungsprofil der Erkrankungen der Haut und des Unter- Häufig Hautausschlag3
Vocabria-Injektion sollten bei der Beurteilung hautgewebes
der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig Myalgie
führen oder Maschinen zu bedienen, in Be-
Knochenerkrankungen
tracht gezogen werden.
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der Injektions-
4.8 Nebenwirkungen Beschwerden am Verabreichungsort stelle (Schmerzen und
Unbehagen, Knötchen,
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Induration)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- Fieber4
gen in Studien mit monatlicher Dosierung Häufig Reaktionen an der Injektions-
waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bis stelle (Schwellung, Rötung,
zu 84 %), Kopfschmerzen (bis zu 12 %) und Pruritus, blaue Flecken, Wärme,
Fieber4 (10 %). Hämatom)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- Müdigkeit
gen in der ATLAS-2M Studie mit zweimonat- Asthenie
licher Dosierung waren Reaktionen an der Unwohlsein
Injektionsstelle (76 %), Kopfschmerzen (7 %)
und Fieber4 (7 %). Gelegentlich Reaktionen an der Injektions-
stelle (Phlegmone, Abszess,
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Anästhesie, Blutung, Verfärbung)
Die Nebenwirkungen, die für Cabotegravir Untersuchungen Häufig Gewichtszunahme
oder Rilpivirin ermittelt wurden, sind in Ta-
Gelegentlich Erhöhte Transaminase
belle 6 nach Systemorganklasse und Häufig-
Erhöhtes Bilirubin im Blut
keit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie
folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig 1 Die Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist
(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 nicht auf jene Ereignisse beschränkt, bei denen der Prüfarzt zumindest einen möglichen Zusam-
bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis menhang mit der Behandlung gesehen hat.
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). 2 Abdominalschmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Ab-
Siehe Tabelle 6 dominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch.
3 Hautausschlag umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Aus-
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- schlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-
gen papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.
4 Fieber umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Wärmegefühl,
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
(Injection site reactions = ISRs) erhöhte Körpertemperatur.
Bis zu 1 % der Teilnehmer brachen die Be-
handlung mit Vocabria plus Rilpivirin auf-
grund von Reaktionen an der Injektionsstelle Gewichtszunahme Änderungen der Laborwerte
(ISRs) ab. Bei monatlicher Dosierung be- In Woche 48 hatten Patienten in den Studien Es wurden bei der Behandlung mit Vocabria
richteten bis zu 84 % der Studienteilnehmer FLAIR und ATLAS, die Vocabria plus Rilpivi- plus Rilpivirin kleine, nicht progressive Er-
über Reaktionen an der Injektionsstelle; von rin erhielten, durchschnittlich 1,5 kg Körper- höhungen des Gesamtbilirubins (ohne kli-
30.393 Injektionen wurden 6.815 ISRs ge- gewicht und Patienten, die weiterhin ihre nischen Ikterus) beobachtet. Diese Verände-
meldet. Bei zweimonatlicher Dosierung be- übliche antiretrovirale Therapie erhielten, rungen werden als nicht klinisch relevant
Dezember 2020 60000000123353
richteten 76 % der Patienten über Reaktionen durchschnittlich 1,0 kg (gepoolte Analyse) gewertet, da sie wahrscheinlich aufgrund
an der Injektionsstelle; von 8.470 Injektionen zugenommen. In den Einzelstudien FLAIR der Konkurrenz zwischen Cabotegravir und
wurden 2.507 ISRs gemeldet. und ATLAS betrug die durchschnittliche dem unkonjugierten Bilirubin im gemeinsa-
Gewichtszunahme in den Studienarmen mit men Clearance-Weg auftreten (UGT1A1).
Der Schweregrad der Reaktionen war im Vocabria plus Rilpivirin 1,3 kg bzw. 1,8 kg
Allgemeinen leicht (Grad 1, 70 % – 75 % der Bei Patienten, die in klinischen Studien
im Vergleich zu 1,5 kg bzw. 0,3 kg in den
Patienten) oder mittelschwer (Grad 2, Vocabria plus Rilpivirin erhielten, wurden
Vergleichsarmen.
27 % – 36 % der Patienten). 3 % – 4 % der erhöhte Transaminasen (ALT/AST) beobach-
Patienten hatten schwerwiegende ISRs In Woche 48 betrug die durchschnittliche tet. Diese Erhöhungen wurden primär der
(Grad 3). Die mediane Dauer der gesamten Gewichtszunahme in ATLAS-2M sowohl im akuten Virushepatitis zugeschrieben. Einige
ISR-Ereignisse betrug 3 Tage. Der Prozent- monatlichen als auch im zweimonatlichen Patienten, die die orale Therapie erhielten,
satz der Patienten, die von ISRs berichteten, Vocabria plus Rilpivirin-Dosierungsarm zeigten Transaminase-Erhöhungen, die einer
nahm mit der Zeit ab. 1,0 kg. vermuteten arzneimittelbedingten Lebertoxi-
023252-60569 5FACHINFORMATION
Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
zität zugeschrieben wurden. Diese Verände- 0,57 nM in MT-4-Zellen. Cabotegravir zeigte findlichkeit gegenüber Cabotegravir. Alle
rungen waren beim Absetzen der Behand- antivirale Aktivität in Zellkultur gegen eine 3 CVFs hatten eine Rilpivirin-Resistenz-as-
lung reversibel (Abschnitt 4.4). Serie von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (3 in soziierte Substitution: K101E, E138E/A/K/T
jeder Gruppe der M Subtypen A, B, C, D, E, oder E138K und 2 der 3 zeigten eine ver-
Während klinischer Studien mit Vocabria plus
F und G und 3 in Gruppe O) mit EC50-Werten minderte phänotypische Empfindlichkeit
Rilpivirin wurden erhöhte Lipasen beobach-
zwischen 0,02 nM und 1,06 nM für HIV-1. gegenüber Rilpivirin. Die 3 CVFs der ATLAS-
tet. Lipase Erhöhungen des Grades 3 und 4
Die Cabotegravir-EC50-Werte gegen 3 kli- Studie hatten die Subtypen A, A1 und AG.
traten bei Vocabria plus Rilpivirin im Vergleich
nische HIV-2-Isolate reichten von 0,10 nM Einer der 3 CVFs hatte die INI-Resistenz-
zur Fortführung der ART vermehrt auf. Diese
bis 0,14 nM. Für Patienten mit HIV-2 liegen assoziierte Substitution N155H beim Ver-
Erhöhungen waren generell asymptomatisch
keine Daten vor. sagen mit reduzierter phänotypischer Emp-
und führten nicht zu einem Abbruch von
findlichkeit gegenüber Cabotegravir. Al-
Vocabria plus Rilpivirin. Es wurde ein Fall von Antivirale Aktivität in Kombination mit an-
le 3 CVFs hatten eine Rilpivirin-Resistenz-
lebensbedrohlicher Pankreatitis mit Lipase deren Arzneimitteln
assoziierte Substitution beim Versagen:
des Grades 4 und begleitenden Faktoren Es waren keine Arzneimittel mit inhärenter
E138A, E138E/K oder E138K und zeigten
(einschließlich Pankreatitis in der Vogeschich- Anti-HIV-Aktivität antagonistisch gegenüber
eine verminderte phänotypische Empfind-
te) in der ATLAS-2M Studie berichtet, für den der antiretroviralen Aktivität von Cabotegra-
lichkeit gegenüber Rilpivirin. Bei 2 dieser
ein Zusammenhang mit dem Injektionsregime vir (in-vitro-Beurteilungen wurden in Kombi-
3 CVFs wurden die beim Versagen beob-
nicht ausgeschlossen werden konnte. nation mit Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und
achteten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten
Emtricitabin durchgeführt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Substitutionen auch bei der Baseline in der
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- In-vitro-Resistenz PBMC-HIV-1-DNA beobachtet. Der siebte
kungen nach der Zulassung ist von großer Isolierung von Wildtyp-HIV-1 und Aktivität CVF (FLAIR) erhielt nie eine Injektion.
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- gegenüber resistenten Stämmen: Es wurden
Die mit der Resistenz gegenüber der lang-
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- keine Viren mit > 10-facher Erhöhung der
wirksamen Cabotegravir-Injektion zusam-
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Cabotegravir-EC50 während 112-tägiger
menhängenden Substitutionen, die in den
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Passage des Stammes IIIB beobachtet. Die
gepoolten ATLAS- und FLAIR-Studien beob-
Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das folgenden Integrase(IN)-Mutationen traten
achtet wurden, waren G140R (n = 1), Q148R
nationale Meldesystem anzuzeigen: nach Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-
(n = 2) und N155H (n = 1).
Polymorphismus) unter Cabotegravir auf:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- Q146L (Fold-Change [FC] Range 1,3 – 4,6, In der ATLAS-2M-Studie erfüllten 10 Patien-
produkte S153Y (FC Range 3,6 – 8,4) und I162M ten bis Woche 48 die CVF-Kriterien: 8 Pa-
Abt. Pharmakovigilanz (FC = 2,8). Wie oben erwähnt, stellt der tienten (1,5 %) im Q8W-Arm und 2 Patienten
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Nachweis von T124A die Selektion einer (0,4 %) im Q4W-Arm. Acht Patienten erfüllten
53175 Bonn bereits bestehenden Minderheitsvariante, die CVF-Kriterien in oder vor Woche 24.
Website: http://www.bfarm.de die keine differentielle Empfindlichkeit gegen-
Vor Behandlungsbeginn hatten 5 Patienten
über Cabotegravir aufweist, dar. Bei der
4.9 Überdosierung im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz assoziierte
Passage des Wildtyp-HIV-1-NL-432 über
Mutationen von Y181Y/C + H221H/Y,
Es gibt keine spezifische Behandlung bei 56 Tage in Gegenwart von 6,4 nM Cabote-
Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A,
einer Überdosierung von Vocabria. Falls es gravir wurden keine Aminosäurensubstitu-
und 1 Patient hatte eine Cabotegravir-Re-
zu einer Überdosis kommt, ist der Patient tionen im Integrase-Bereich selektiert.
sistenz-Mutation, G140G/R (zusätzlich zur
unterstützend zu behandeln und bei Bedarf Unter den multiplen Mutanten wurde der oben genannten Rilpivirin-Resistenz assozi-
entsprechend zu überwachen. höchste FC bei Mutanten beobachtet, die ierten Mutation Y188Y/F/H/L). Zum Zeitpunkt
Cabotegravir bindet im Plasma erwiesener- Q148K oder Q148R enthielten. Während bei des suspected virologic failure (SVF) hatten
maßen stark an Proteine. Aus diesem Grund E138K/Q148H eine 0,92-fache Verminde- 6 Patienten im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz
ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse rung der Empfindlichkeit gegenüber Cabo- assoziierte Mutationen, dabei hatten 2 Pa-
die Ausscheidung des Arzneimittels aus dem tegravir nachgewiesen wurde, zeigte E138K/ tienten zusätzlich K101E und 1 Patient zu-
Körper unterstützt. Bei der Behandlung einer Q148R jedoch eine 12-fache Verminderung sätzlich E138E/K vom Behandlungsbeginn
Überdosis mit der Vocabria-Injektion sollte der Empfindlichkeit und E138K/Q148K eine bis zum Zeitpunkt des SVF. Der Rilpivirin- FC
die verlängerte Exposition gegenüber dem 81-fache Verminderung der Empfindlichkeit lag bei 7 Patienten über dem klinischen Cut-
Arzneimittel aufgrund der Depotwirkung der gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R und Off und reichte von 2,4 bis 15. Fünf der
Injektion bedacht werden. G140S/Q148R führten zu einer 22- bzw. 6 Patienten mit einer Rilpivirin-Resistenz
12-fachen Verminderung der Empfindlichkeit assoziierten Substitution hatten auch INSTI-
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- gegenüber Cabotegravir. N155H beeinfluss- Resistenz assoziierte Substitutionen: N155H
SCHAFTEN te die Empfindlichkeit gegenüber Cabote- (n = 2), Q148R, Q148Q/R + N155N/H (n = 2).
gravir nicht, N155H/Q148R führte jedoch zu Die INSTI-Substitution L74I wurde bei
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften einer 61-fachen Verminderung der Empfind- 4/7 der Patienten beobachtet. Der Integrase-
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales lichkeit gegenüber Cabotegravir. Weitere Phänotyp- und Genotyp-Assay scheiterte
Mittel zur systemischen Anwendung, Inte- multiple Mutanten mit FC zwischen 5 und bei einem Patienten und der Cabotegravir-
grase-Inhibitor, ATC-Code: J05AJ04. 10 sind: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/ Phänotyp stand bei einem anderen nicht zur
Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) Verfügung. Die FCs für die Q8W-Studien-
Wirkmechanismus und E92Q/N155H (FC = 5,3). teilnehmer reichten von 0,6 bis 9,1 für Ca-
Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, in- botegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und
In-vivo-Resistenz
dem es an das aktive Zentrum der Integrase 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.
Die Anzahl der Teilnehmer, die die Kriterien
bindet und den für den Replikationszyklus
für ein bestätigtes virologisches Versagen Im Q4W-Arm hatte kein Patient Rilpivirin oder
des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und
(CVF) erfüllten, war in den gepoolten FLAIR- INSTI-Resistenz assoziierte Substitutionen
damit die Integration der retroviralen Des-
und ATLAS-Studien niedrig. In der gepoolten vor Behandlungsbeginn. Ein Patient hatte
oxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.
Analyse gab es 7 CVFs bei Cabotegravir plus die NNRTI-Substitution G190Q in Kombina-
Pharmakodynamische Wirkungen Rilpivirin (7/591, 1,2 %) und 7 CVFs beim tion mit dem NNRTI-Polymorphismus V189I.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen aktuellen antiretroviralen Regime (7/591, Zum Zeitpunkt des SVF hatte 1 Patient
Cabotegravir zeigte eine antivirale Aktivität 1,2 %). Die drei CVFs bei Cabotegravir plus während der Behandlung die Rilpivirin-Re-
gegen Laborstämme vom Wildtyp-HIV-1 mit Rilpivirin in der FLAIR-Studie mit Resistenz- sistenz assoziierten Mutationen K101E +
einer für die Reduktion der viralen Replikation daten hatten den Subtyp A1. Zusätzlich M230L und der andere behielt die NNRTI-
um 50 % (EC50) benötigten mittleren Cabo- hatten 2 der 3 CVFs die therapiebedingte Substitutionen G190Q + V189I und zusätz-
tegravir-Konzentration von 0,22 nM in mono- Integrase-Inhibitor-Resistenz-assoziierte lich V179V/I. Beide Patienten zeigten eine
nukleären Zellen des peripheren Bluts Substitution Q148R und einer der drei verminderte phänotypische Empfindlichkeit
(PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und G140R mit reduzierter phänotypischer Emp- gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten
6 023252-60569FACHINFORMATION
Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
auch INSTI-Resistenz assoziierte Mutatio- Gepoolte Daten Siehe Tabelle 7 unten und Tabelle 8 auf Sei-
nen, entweder Q148R + E138E/K oder Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter te 8
N155N/H beim SVF und 1 Patient hatte eine der Patienten in der gepoolten Analyse des
In beiden Studien, FLAIR und ATLAS, waren
verminderte Empfindlichkeit gegenüber Arms Vocabria plus Rilpivirin bei 38 Jahren,
die Behandlungsunterschiede nach Baseline-
Cabotegravir. Kein Patient hatte die INSTI- 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht-weiß,
Faktoren (CD4+ Zellzahl, Geschlecht, eth-
Substitution L74I. Die FCs für die Q4W- 1 % war ≥ 65 Jahre alt und 7 % hatten eine
nische Zugehörigkeit, BMI, Alter, ART zu
Studienteilnehmer waren 1,8 und 4,6 für Anzahl von CD4+-Zellen von weniger als
Baseline) vergleichbar.
Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für Dolutegravir 350 Zellen pro mm3. Diese Baseline-Cha-
und 1,1 und 1,5 für Bictegravir. rakteristika waren zwischen den Behand- In der FLAIR-Studie entsprachen die Ergeb-
lungsarmen vergleichbar. nisse zu Woche 96 den Ergebnissen zu
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Woche 48. Der Anteil der Patienten, die eine
Die Wirksamkeit von Vocabria plus Rilpivirin Der primäre Endpunkt beider Studien war
HIV-1-RNA ≥ 50 c/ml im Plasma mit Vocabria
wurde in zwei randomisierten, multizentri- der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA
plus Rilpivirin (n = 283) und CAR (n = 283)
schen, aktiv kontrollierten, parallelen, offenen ≥ 50 Kopien/ml im Plasma in Woche 48
hatten, betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte
Nichtunterlegenheitsstudien der Phase III, (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Popu-
Behandlungsdifferenz zwischen Vocabria
FLAIR (Studie 201584) und ATLAS (Stu- lation).
plus Rilpivirin und CAR [0,0; 95 % KI: −2,9;
die 201585), beurteilt. Die Primäranalyse In einer gepoolten Analyse der zwei Zulas- 2,9]). Der Anteil der Patienten, die eine
fand statt, nachdem alle Teilnehmer ihren sungsstudien war Vocabria plus Rilpivirin HIV-1-RNA < 50 /ml im Plasma mit Vocabria
Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder gegenüber CAR nicht unterlegen hinsichtlich plus Rilpivirin und CAR hatten, betrug 87 %
die Studie vorzeitig abgebrochen hatten. des Anteils der Patienten, die eine HIV-1- bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdifferenz
Virologisch supprimierte Patienten (nach RNA ≥ 50 Kopien/ml (c/ml, 1,9 % bzw. 1,7 %) zwischen Vocabria plus Rilpivirin und CAR
20-wöchiger Behandlung mit einem Dolu- im Plasma in Woche 48 aufwiesen. Die ad- [−2,8; 95 % KI: −8,2; 2,5]).
tegravir-basierten Regime) justierte Behandlungsdifferenz der gepoolten
Dosierung alle 2 Monate
In der FLAIR-Studie erhielten 629 HIV-1 infi- Analyse zwischen Vocabria plus Rilpivirin und
zierte, ART-naive Patienten eine Therapie mit CAR (0,2; 95 % KI: −1,4; 1,7) entsprach dem Virologisch supprimierte Patienten (seit
einem Dolutegravir-haltigen INI-Regime für Nichtunterlegenheitskriterium (obere Grenze mindestens 6 Monaten auf stabiler ART)
20 Wochen (entweder Dolutegravir/Abacavir/ des 95 % KI unter 4 %). Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle
Lamivudin oder Dolutegravir plus 2 andere 2 Monate angewendeten Vocabria-Injektion
Der primäre Endpunkt und andere Ergeb-
nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibi- wurde in einer randomisierten, multizentri-
nisse zu Woche 48, einschließlich dem An-
toren, wenn die Patienten HLA-B*5701-po- schen, parallelen, offenen, Nichtunterlegen-
sprechen nach relevanten Baseline-Faktoren,
sitiv waren). Virologisch supprimierte Patien- heitsstudie der Phase IIIb, ATLAS-2M
der Studien FLAIR und ATLAS sind in den
ten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, n = 566) (207966), beurteilt. Die Primäranalyse fand
Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
wurden dann 1:1 randomisiert, um entweder statt, nachdem alle Teilnehmer den Besuch
Vocabria plus Rilpivirin zu erhalten oder auf
ihrer aktuellen ART (current antiretroviral
regimen = CAR) zu verbleiben. Die Patienten,
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien
die zu Vocabria plus Rilpivirin randomisiert
FLAIR und ATLAS zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)
wurden, begannen die Behandlung mit einer
oralen Einleitungsphase mit einer 30 mg
FLAIR ATLAS Gepoolte Daten
Vocabria-Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-
Tablette täglich für mindestens 4 Wochen, Vocabria + CAR Vocabria + CAR Vocabria + CAR
gefolgt von einer Behandlung mit der RPV N = 283 RPV N = 308 RPV N = 591
Vocabria-Injektion (Monat 1: 600 mg-Injek- N = 283 N = 308 N = 591
tion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der HIV-1-RNA
Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg-Injek- 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
≥ 50 Kopien/ml† (%)
tion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monat-
lich für weitere 44 Wochen. Diese Studie Behandlungsdiffe-
−0,4 (−2,8; 2,1) 0,7 (−1,2; 2,5) 0,2 (−1,4; 1,7)
wurde auf 96 Wochen verlängert. renz in % (95 % KI)*
HIV-1-RNA 264 294 558
Virologisch supprimierte Patienten (seit 265 (93,6) 285 (92,5) 550 (93,1)
< 50 Kopien/ml (%) (93,3) (95,5) (94,4)
mindestens 6 Monaten auf stabiler ART)
In der ATLAS-Studie wurden 616 mit HIV-1 Behandlungsdiffe-
0,4 (−3,7; 4,5) −3,0 (−6,7; 0,7) −1,4 (−4,1; 1,4)
infizierte Patienten, die zum Zeitpunkt des renz in % (95 % KI)*
Einschlusses für mindestens 6 Monate viro- Keine virologischen
logisch supprimiert waren (HIV-1-RNA Daten im
< 50 Kopien/ml), randomisiert (1:1) und er- 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
Zeitfenster der
hielten entweder Vocabria plus Rilpivirin oder Woche 48 Visite (%)
verblieben auf ihrem CAR. Die Patienten, die
Gründe
zu Vocabria plus Rilpivirin randomisiert wur-
den, begannen die Behandlung mit einer Studien-/Behand-
oralen Einleitungsphase mit einer 30 mg lungsabbruch wegen
Vocabria-Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin- unerwünschter 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)
Tablette täglich für mindestens 4 Wochen, Ereignisse oder Tod
gefolgt von einer Behandlung mit der (%)
Dezember 2020 60000000123353
Vocabria-Injektion (Monat 1: 600 mg-Injek- Studien-/Behand-
tion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der lungsabbruch aus 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)
Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg-Injek- anderen Gründen (%)
tion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monat-
Fehlende Daten im
lich für weitere 44 Wochen. In der ATLAS-
Zeitfenster, aber
Studie erhielten 50 %, 17 % bzw. 33 % der 0 0 0 0 0 0
Teilnahme an der
Teilnehmer jeweils eine NNRTI-, PI- oder
Studie (%)
INI-basierte Therapie zu Baseline (Verteilung
war zwischen den Behandlungsarmen ver- * Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
gleichbar). † Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und
die abgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren
N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = cur-
rent antiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie
023252-60569 7FACHINFORMATION
Vocabria 400 mg/600 mg Depot-Injektionssuspension
zu Woche 48 abgeschlossen oder die Studie Tabelle 8: Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zu Woche 48 nach re-
vorzeitig abgebrochen hatten. levanten Baseline-Faktoren (Snapshot-Ergebnisse)
In der ATLAS-2M-Studie wurden 1045 mit
HIV-1 infizierte, ART vorbehandelte, virolo- Gepoolte Daten aus den Studien
gisch supprimierte Patienten randomisiert FLAIR und ATLAS
(1:1), die ein zweimonatliches oder monat- Baseline-Faktoren Vocabria + RPV CAR
liches Schema mit Vocabria- plus Rilpivirin-
N = 591 N = 591
Injektionen erhielten. Teilnehmer, die zu
n/N (%) n/N (%)
Baseline noch keine Cabotegravir+Rilpivirin-
Behandlung erhalten hatten, erhielten eine Baseline CD4+ < 350 0/42 2/54 (3,7)
orale Einleitungsphase bestehend aus einer (Zellen/mm3) ≥ 350 bis < 500 5/120 (4,2) 0/117
30 mg Vocabria-Tablette plus einer 25 mg
≥ 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)
Rilpivirin-Tablette täglich für mindestens
4 Wochen. Teilnehmer, die zu den monatli- Geschlecht Männlich 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
chen Vocabria-Injektionen (Monat 1: 600 mg- Weiblich 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) und
Ethnische Weiß 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
den Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg-
Zugehörigkeit Schwarz/afroamerikanisch 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion)
randomisiert wurden, wurden für weitere Asiatisch/andere 0/52 0/48
44 Wochen behandelt. Teilnehmer, die zu < 30 kg/m2
BMI 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
den zweimonatlichen Vocabria-Injektionen
(600 mg-Injektion in den Monaten 1, 2, 4 ≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
und danach alle 2 Monate) und Rilpivirin- Alter (Jahre) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
Injektionen (900 mg-Injektion in den Mona- ≥ 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
ten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) ran-
domisiert wurden, wurden für weitere 44 Wo- ART zu Baseline PI 1/51 (2,0) 0/54
chen behandelt. Vor der Randomisierung INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)
erhielten 63 %, 13 % bzw. 24 % der Teil- NNRTIs 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)
nehmer Vocabria plus Rilpivirin für 0 Wochen,
1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen. BMI = Body-Mass-Index
Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter PI = Protease-Inhibitor
INI = Integrase-Inhibitor
der Patienten bei 42 Jahren, 27 % waren
NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
weiblich, 27 % waren nicht weiß, 4 % waren
≥ 65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4+-
Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3.
Diese Baseline-Charakteristika waren zwi-
Tabelle 9: Virologisches Ansprechen einer randomisierten Behandlung in der Studie
schen den Behandlungsarmen vergleichbar.
ATLAS-2M zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)
Der primäre Endpunkt in der ATLAS-2M Stu- Zweimonatliche Monatliche
die war der Anteil an Patienten mit einer HIV- Dosierung (Q8W) Dosierung (Q4W)
1-RNA ≥ 50 c/ml im Plasma zu Woche 48
N = 522 (%) N = 523 (%)
(Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Popu-
lation). HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
In der ATLAS-2M Studie war alle 2 Monate Behandlungsdifferenz in % 0,8 (−0,6; 2,2)
angewendetes Vocabria und Rilpivirin gegen- (95 % KI)*
über monatlich angewendetem Vocabria HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
und Rilpivirin hinsichtlich des Anteils der Behandlungsdifferenz in % 0,8 (−2,1; 3,7)
Patienten, die zu Woche 48 eine HIV-1-RNA (95 % KI)*
≥ 50 c/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) hatten, nicht
unterlegen. Die adjustierte Behandlungs- Keine virologischen Daten im Zeitfenster 21 (4,0) 29 (5,5)
differenz zwischen alle 2 Monate angewen- der Woche 48 Visite
detem und monatlich angewendetem Gründe:
Vocabria und Rilpivirin (0,8; 95 % KI: −0,6; Studienabbruch wegen UE oder Tod 9 (1,7) 13 (2,5)
2,2) entsprach dem Nichtunterlegenheits-
kriterium (obere Grenze des 95 % KI unter Studienabbruch aus anderen Gründen 12 (2,3) 16 (3,1)
4 %). In der Studie, aber fehlende Daten im 0 0
Zeitfenster
Siehe Tabelle 9 rechts und Tabelle 10 auf
Seite 9 * Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
In der Studie ATLAS-2M waren die Behand- † Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und
lungsdifferenzen hinsichtlich des primären die abgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren
Endpunkts nach Baseline-Kriterien (CD4+- N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = cur-
Lymphozytenzellzahl, Geschlecht, ethnische rent antiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie
Zugehörigkeit, BMI, Alter und vorherige Ex-
position gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin)
klinisch nicht relevant. Plasma auf das bestätigte virologische Ver- DNA-Assay, HIV-1 Subtyp A6/A1 (assoziiert
sagen (CVF) mittels Regressionsmodellierung mit Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpi-
Post-hoc-Analyse mit einem variablen Selektionsverfahren. Zu virin-Talkonzentration 4 Wochen nach der
Multivariable Analysen der gepoolten Phase- Woche 48 hatten 13/1039 (1,25 %) der Stu- ersten Injektionsdosis, BMI von mindestens
III-Studien (ATLAS, FLAIR und ATLAS-2M), dienteilnehmer CVF, während sie Cabote- 30 kg/m2 (assoziiert mit Cabotegravir-Phar-
einschließlich Daten von 1039 HIV-infizierten gravir und Rilpivirin erhielten. makokinetik). Andere Variablen wie die Do-
Erwachsenen ohne vorherige Exposition sierung Q4W oder Q8W, das weibliche Ge-
gegenüber Vocabria plus Rilpivirin, unter- Vier Kovariablen waren signifikant mit einem
schlecht oder andere virale Subtypen (nicht
suchten den Einfluss von Virus- und Patienten- erhöhten CVF-Risiko assoziiert (p < 0,05 für
A6/A1) wiesen keine signifikante Assoziation
charakteristika zu Baseline, des Dosierungs- jede adjustierte Odds Ratio): Rilpivirin-Re-
mit dem CVF auf. Kein Baseline-Faktor war,
schemas und der Wirkstoffkonzentration im sistenzmutationen vor Behandlungsbeginn
wenn er einzeln vorlag, prädiktiv für ein vi-
identifiziert durch genotypischen Proviral-
8 023252-60569Sie können auch lesen
