Giftiger Samstag Livestream-Fallstricke bei der - Zubereitung und Applikation von Antiinfektiva
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Giftiger Samstag Livestream – Fallstricke bei der
Zubereitung und Applikation von Antiinfektiva
Mag. pharm. Dr. Ulrike Porsche, aHPh
Landesapotheke Salzburg
Abteilung für Arzneimittelinformation
Infektiologischer Arbeitskreis
an den Salzburger Landeskliniken (SALK)
Wien, 12. September 2020
© Dr. Ulrike Porsche
Was erwartet Sie ?
• Fallstrick 1 Schaumbildung bei der Zubereitung
• Fallstrick 2 Das Antibiotikum ist nicht stabil
• Fallstrick 3 Applikationsform NICHT zugelassen
• Fallstrick 4 Paravasation
• Fallstrick 5 Inkompatibilitäten
© Dr. Ulrike Porsche
Zubereitung parenteraler Antiinfektiva Qualitätskriterien einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation • aseptisch zubereitet • klar, frei von Partikeln • mikrobiologisch stabil • chemisch-physikalisch stabil während der Applikationszeit © Dr. Ulrike Porsche
Prozedere der Zubereitung (1)
• Sauberer Arbeitsplatz
• Händedesinfektion, Handschuhe
• Abziehen der Schutzkappen der Lösungsmittel und Trockensubstanzen
• Desinfektion der Gummistopfen (Einwirkungszeit des
Desinfektionsmittels beachten)
• Manipulation (z. B. Lösen, Weiterverdünnen) und Anbringen des
Infusionsbesteckes
© Dr. Ulrike Porsche
Prozedere der Zubereitung (2)
• Lösungsmittel: Lösung der Trockensubstanz unter Verwendung des
empfohlenen Lösungsmittels, um eine optimale Löslichkeit und Stabilität zu
gewährleisten.
Für fast ausnahmslos alle Penicilline (Trockensubstanzen):
Aqua ad injectabilia, um das Lösungsverhalten zu beschleunigen und eine
Partikelfreiheit zu gewährleisten.
• Trägerlösung: Weiterverdünnung mit geeigneter Infusionsträgerlösung
S2k Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei
© Dr. Ulrike Porsche Erwachsenen – Update 2018, 2. aktualisierte Version, erstellt am 25. Juli 2019
Prozedere der Zubereitung (3)
Vor jeder parenteralen Verabreichung Lösung visuell
auf Partikel, Verfärbungen, Trübungen, Schlieren prüfen!
Nur klare Lösungen applizieren!
© Dr. Ulrike Porsche
Fallstrick 1 Schaumbildung bei der
Zubereitung
• Problem: Wirkstoffverlust durch Kleben
von Wirksubstanz am Glasinnenrand
• Abhilfe: Lösung mit Schaum
10 – 15 Minuten stehen lassen!
Bild: Wikipeia.org
© Dr. Ulrike Porsche
Schaumbildung bei Generikon © Dr. Ulrike Porsche
Bekannte Schaumbildung bei der Zubereitung (1)
Beispiel Daptomycin
• Nach Zugabe des Lösungsmittels NaCl 0,9% Flasche sanft drehen um gesamtes
Pulver zu benetzen.
• Anschließend 10 Minuten stehen lassen.
• Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen
sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt.
Starkes Schütteln/ heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des
Produkts vorzubeugen.
Cubicin® 350 mg Pulver, Stand der Information Nov. 2019
© Dr. Ulrike Porsche
Bekannte Schaumbildung bei der Zubereitung (2)
Beispiel Teicoplanin
• Rekonstitution durch Zugabe von 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke in die
100 mg Pulver Durchstechflasche und 3 ml Wasser für Injektionszwecke in
die 200 mg und 400 mg Pulver Durchstechflasche.
• Die Flasche sanft zwischen den Händen rollen, bis die Trockensubstanz
vollständig gelöst ist. Es ist darauf zu achten, dass die Bildung von Schaum
vermieden wird.
• Entwickelt sich dennoch Schaum, ist die gebrauchsfertige Lösung zirka 15
Minuten stehen zu lassen, bis der Schaum verschwunden ist.
© Dr. Ulrike Porsche Teicoplanin Accord, Fachinformation August 2019Bekannte Schaumbildung bei der Zubereitung (3)
Beispiel Micafungin
• 5 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) zur Infusion oder Glucose-Lösung
50 mg/ml (5%) zur Infusion (aus einer 100-ml-Infusionsflasche oder einem 100-
ml-Infusionsbeutel) sind langsam und unter aseptischen Bedingungen entlang
der Innenwand der Durchstechflasche zu injizieren.
• Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein
Mindestmaß eingeschränkt werden.
© Dr. Ulrike Porsche
Mycamine® Fachinfo Dezember 2019Fallstrick 2 Das Antibiotikum ist nicht stabil
Einflussfaktoren auf das Ausmaß der Degradation
• Lösungsmittel
• Lichteinfluss Cave Zersetzungsprodukte
• Konzentration mit allergenem Potential!
des Antibiotikums
• Art der Applikationshilfen
• Herstellung
• Temperatur
© Dr. Ulrike Porsche
S2k Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei
Erwachsenen – Update 2018, 2. aktualisierte Version, erstellt am 25. Juli 2019Stabilitätsangaben – Welche Parameter sind für eine Beurteilung nötig? • Art des Lösungsmittels • Konzentration der Infusionslösung • Temperatur der Umgebung • Lichtverhältnisse • Material des Behältnisses • Hersteller © Dr. Ulrike Porsche
Stabilität von Amoxicillin/ Clavulansäure (1)
2000 mg/200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
• Chemische und physikalische „in-use“ Stabilität wurde für 1 – 2 Stunden bei
25° C gezeigt.
• Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die rekonstituierte und
verdünnte Lösung (rekonstituierte Durchstechflasche oder Flasche mit einem
Minimalvolumen von 100 ml Infusionsflüssigkeit) sofort verwendet werden.
© Dr. Ulrike Porsche
Augmentin® 2.000 mg/200 mg Pulver, Stand der Information Nov. 2019Stabilität von Amoxicillin/ Clavulansäure (2) © Dr. Ulrike Porsche https://www.stabilis.org/Monographie.php?Liste
Stabilis - Limitationes © Dr. Ulrike Porsche Stabilis Datenbank, Zugriff September 2020
Amoxicillin – Stabilität in Lösung
• Endkonzentration von 25 mg/ml
• Im Lösungsmittel NaCl 0,9% für maximal 12 Stunden stabil
Fazit für OPAT
Die Elostomer-Infusionspumpe mit Amoxicillin-Lösung kann bei 22 ± 4°C für maximal 12 h
verwendet werden und ist dann für die nächsten 12 h wieder zu befüllen.
© Dr. Ulrike Porsche
Binson G et al., PloseOne August 16, 2019• Zusätzlich zu Amoxicillin allergen
• NICHT antibiotisch wirksam
• Amox-Penicilloic acid kann sich in der
Niere anreichern und wird langsamer
abgebaut als Amoxicillin
© Dr. Ulrike Porsche Binson G et al., PloseOne August 16, 2019Stabilität von Ampicillin (1)
Standacillin 2 g-Trockenstechampulle mit Lösungsmittel
• Es dürfen nur frisch zubereitete, klare Lösungen, die unmittelbar vor
Gebrauch hergestellt werden, verwendet werden.
• Auf vollständige Auflösung ist zu achten.
• Nur zur einmaligen Entnahme.
Standacillin® 2 g Pulver, Stand der Information Dezember 2016
© Dr. Ulrike PorscheStabilität von Ampicillin (2)
Using a stability-indicating high-performance liquid
chromatographic assay, ampicillin 12 g/L in 0.9%
sodium chloride is stable for at least 24 hours at room
temperature. The addition of 10 mM sodium phosphate
for injection extends the stability to at least 48 hours at
room temperature.
© Dr. Ulrike Porsche Mahler M. et al, Int J Pharm Compound; 20, 4 : 338-342 2016Meropenem – Stabilität in Lösung bei RT
• vor 2009
Lt. Trissel: 4 h in NaCl 0,9%, 1 h in Gluc 5%
• von 2009 – 2018
neue EMA-Vorgabe:
1 h vom Beginn der Zubereitung bis zum Ende der Applikation (ohne Angabe des
Lösungsmittels).
Meronem – EMEA Article 30 referral – Annex I, II, III first published 11/12/2009
Übernahme dieser Angaben für alle europäischen Meropenem-Präparate
• ab 2018
Lt. Fachinformation Reparatur der Fehlinformation:
3 h in NaCl 0,9%, 1 h in Gluc 5%
© Dr. Ulrike PorscheMeropenem – Stabil für kontinuierliche Infusion?
instabiler
instabiler
© Dr. Ulrike Porsche Foy F. et al, Drug Design, Development and Therapy 2019:13 2655–2665Conclusion: Although results obtained determine that
Meropenem should not be continuously infused over 24
hours, it is suggested that patients can receive
continuously infused meropenem for at least 7 hours if
temperature does not exceed 22°C and for 5 hours if
temperature does not exceed 33°C.
© Dr. Ulrike PorscheDosierung von Meropenem – 4x/Tag über 6 h – off-label-use
© Dr. Ulrike Porsche
Pea et al, AAC 2012Meropenem - TDM
Probentransport
Alle Antibiotika können bei Raumtemperatur transportiert werden.
Ausnahme: Meropenem – instabil in Lösung, daher frische
Probe und Transport auf Eiswasser!
Felder Th. TDM-Pilotprojekt ICU, SALK Zentrallabor 2020-06
© Dr. Ulrike PorscheStabilität von Antiinfektiva – Applikation mit Lichtschutz?
Generell: Lagerung aller Antiinfektiva IMMER im Überkarton vor Licht
geschützt!
• Ceftolozan/ Tazobactam: Das Arzneimittel ist lichtempfindlich und sollte
bei Lagerung außerhalb der Originalverpackung vor Licht geschützt
aufbewahrt werden.
Zerbaxa® Fachinfo Stand August 2019
• Micafungin: Zum Schutz gegen Lichteinwirkung ist die Infusionsflasche/der
Infusionsbeutel mit der verdünnten Infusionslösung in einen verschließbaren,
Licht-undurchlässigen Beutel zu stellen.
Nach Rekonstitution und Verdünnung die Lösung ca. über 1 Stunde intravenös
infundieren.
Mycamine® Fachinfo Stand Dezember 2019
© Dr. Ulrike PorscheÄnderung von Stabilitätsdaten durch Lieferengpässe
• Cefepim „Sandoz“ (nicht lieferbar!):
Rekonstituiertes Arzneimittel: Die chemische und physikalische Stabilität der
gebrauchsfertigen Lösung wurde nicht für länger als 24 Stunden bei 20 bis 25 °C
oder für 7 Tagen bei höchstens 2 bis 8 °C nachgewiesen. Fachinfo August 2016
• Cefepim „MIP“ (neu auf Lager):
Dauer der Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung: Die chemische und
physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 2 Stunden bei 25°C
und für 24 Stunden bei 2 bis 8°C nachgewiesen. Fachinfo November 2018
© Dr. Ulrike PorschePrüfung der applikationsfertigen Zubereitung vor Verabreichung • Richtigkeit des Patienten • Richtigkeit der Substanz • Richtigkeit der Dosierung (Berechnung korrekt? Welcher Patient – PK/ PD- Parameter) • Richtigkeit der Trägerlösung (Art, Menge) • Richtigkeit des Behältnisses (dicht, kompatibel) • Ist Filter, PVC-freies Besteck oder Lichtschutzbesteck nötig • Sichtprüfung des Arzneimittels, z. B. Farbe, Klarheit, Abwesenheit sichtbarer Partikel, Phasentrennung, Verklumpung, Lagerbedingungen © Dr. Ulrike Porsche nach Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung, BRD 2019
Allgemeine Empfehlungen zur parenteralen
Applikation von Antiinfektiva
i.v.-Antiinfektiva
• NICHT zusammen in Lösung
mit anderen Arzneimitteln über sind keine
denselben Infusionsschlauch
verabreichen
autosterilen Arzneimittel –
• Bei kleinen Infusionsvolumina umstechen und mit NaCl 0,9% nachspülen
Beispiel
• Wenn Ceftolozan/ Tazobactam
gemeinsame Verabreichung daher:
nötig, Inkompatibilitäten beachten
Aus
• Bei Antiinfektiva
mikrobiologischer
laufender Volumensubstitution -und
Sicht sollte dasfrisch zubereiten
Arzneimittel
Ernährung: nach der Rekonstitution
kann kurzfristig
sofort verwendet werden.werden
gestoppt/unterbrochen Wird es nicht sofort verwendet, fällt die Einhaltung
der
und zeitnah applizieren
• Infusionsleitung zwischen den einzelnenvor
Lagerungszeiten und -bedingungen der Anwendung
Verabreichungen mit in den0,9%
NaCl Verant-
spülen
wortungsbereich des Anwenders, außer die Rekonstitution/Verdünnung fanden
unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt; in der
Regel sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschritten werden.
Zerbaxa® Fachinfo August 2019
© Dr. Ulrike PorscheFallstrick 3 Applikationsform NICHT zugelassen
• Cefepim „Sandoz“
Cefepim kann nach der Rekonstitution intravenös verabreicht werden, entweder
als langsame Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten oder als
Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten oder als tiefe
intramuskuläre Injektion in einen großen Muskel verabreicht werden.
Fachinfo August 2016
• Cefepim „MIP“
Cefepim kann nach der Rekonstitution intravenös verabreicht werden, entweder
als langsame Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten oder als
Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten.
Fachinfo November 2018
© Dr. Ulrike PorscheFallstrick 4 Paravasation (Extravasation) Was ist zu beachten? • Nicht nur ein Problemfeld von Onkologika • Paravasate können auch unter optimalen Bedingungen entstehen. • Wichtig ist, dass sie rasch und richtig behandelt werden. • Art und Umfang der Schädigung sind abhängig von den Substanzeigenschaften des Arzneimittels wie pH-Wert und Osmolarität © Dr. Ulrike Porsche
Der Schweregrad der Gewebsschädigung ist abhängig von:
• Dauer der Exposition
• pH-Wert des Arzneimittels
• Titirierbare Reserve (wieviel neutralisierende Substanz ist nötig zur
Wiedererlangung physiologischer pH-Verhältnisse
© Dr. Ulrike Porsche
David V et al, Annals of Pharmacotherapy 2020, Vol. 54(8) 804–814Abbreviations: I irritant
V vesicant
© Dr. Ulrike Porsche
David V et al, Annals of Pharmacotherapy2020, Vol. 54(8) 804–814Paravasate – Beispiel Vancomycin
• Presentation of a patient whose dermatitis and subsequent cellulitis likely originated due
to extravasation of the drug from the peripheral intravenous catheter.
• The visible dermatitis mimicked bullous cellulitis from toxin-producing Staphylococcus
aureus, Group A Streptococcus, and gram-negative rods or anaerobes in the setting of
neutropenia.
© Dr. Ulrike PorscheParavasate – Beispiel Caspofungin
Fragestellung: Einschätzung des Risikos eines peripheren Paravasates von
Caspofungin, 50 mg in 250 ml in NaCl 0,9%. Sind spezielle Maßnahmen
erforderlich?
• pH-Wert: 6,6 [Trissel]
• Osmolarität: Nahezu isoton nach Verdünnung entsprechend der Herstellerangaben
Fazit: Allgemeine Maßnahmen
[Trissel]
• Extravasation an der Infusionsstelle kann in 0,1% bis 1% auftreten. [Fachinfo Caspofungin
Caspofungin ist eine gut sind ausreichend
Accord Februar 2019]
• verträgliche Substanz ohne explizite Zytotoxizität. Allerdings
wurden tierexperimentell bei hohen lokalen Konzentrationen Histamin-ähnliche
Reaktionen beobachtet. Diese werden in der Praxis aber nicht erreicht.
• Vom Lösungsmittel, einer physiologischen Kochsalzlösung, sind neben der lokalen
Volumenbelastung ebenfalls keine zytotoxischen Effekte zu erwarten.
© Dr. Ulrike Porsche ADKA-Datenbank, Sharing 2018Allgemeine Maßnahmen bei Paravasaten mit
NICHT gewebsschädigenden Wirkstoffen:
1. Injektion/ Infusion sofort stoppen
2. Paravasate-Set holen
3. Infusionsleitung bzw. Spritze durch eine 5 ml-Einmalspritze ersetzen und langsam so viel
wie möglich vom Paravasat aspirieren;
Cave! keinen Druck auf die Paravasationsstelle ausüben!
4. Handschuhe anziehen
5. Anschließend i.v.-Zugang unter Aspirationsbedingungen entfernen
6. Die betroffene Extremität hochlagern und ruhig stellen
7. Aufklärung und Instruktion des/der Patienten/in sowie der Angehörigen
8. regelmäßige Kontrollen (Nachsorge)
© Dr. Ulrike Porsche
nach RL LMU-Klinikum München 2017Paravasate – die Dokumentation ist verpflichtend!
Seit Juli 2012 verlangt die EU-Pharmakovigilanz-Gesetzgebung,
dass alle auf Medikationsfehlern
basierenden UAW‘s im
EU-Bereich gemeldet werden.
© Dr. Ulrike Porsche
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen https://www.basg.gv.at/pharmakovigilanz/medikationsfehler/
Zugriff 28.06.2019.Fallstrick 5 Inkompatibilitäten (Unverträglichkeiten)
Charakteristika
• physikalisch-chemische Reaktionen außerhalb des Körpers bei Zusammentreffen
von Substanzen
• Meist verursacht durch chemisch-physikalische Reaktionen der Mischpartner
• Unsichtbares Risiko – Cave Generika mit differenten Hilfsstoffen!
© Dr. Ulrike PorscheInkompatibilitäten - Manifestationen
• Sichtbar: Niederschlag, Farbveränderung
• Unsichtbar (laviert): Komplexbildung, Adsorption
• Es reicht nicht, sich auf sein Auge zu verlassen
• Wirkungsverminderung, Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation möglich
Nach Doc Check 21.07.2014
Antibiogramm zeigt Wirksamkeit an, Therapie versagt jedoch
wegen Fehler bei der Applikation z.B. durch Inaktivierung von
Antibiotika durch Inkompatibilitäten, Interaktionen mit anderen
Arzneimitteln
© Dr. Ulrike Porsche S2k Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018,
2. aktualisierte Version, erstellt am 25. Juli 2019Infusionslösungen: „Mischen impossible“
1. Der Arzneistoff reagiert mit:
– einem Hilfsstoff (Konservierungsmittel, Stabilisator, Puffer)
– einem Lösungsmittel
– einer Trägerlösung
– dem Infusionsbehältnis
– dem Zuleitungssystem
– einem anderen Arzneimittel
2. Das Lösungsmittel reagiert mit:
– dem Infusionsbehältnis
– der Trägerlösung
3. Verschiedene Trägerlösungen reagieren untereinander
© Dr. Ulrike Porsche
Nach Doc Check 21.07.2014Regeln zur Vermeidung von Inkompatibilitäten mit
Arzneistoffen
• Medikamente nur dann der laufenden Infusion zusetzen, wenn dies absolut
notwendig ist - wenn, dann nur EIN Arzneimittel zuspritzen.
• Eine Infusionslösung, der ein weiteres Medikament zugesetzt wurde, sollte in
regelmäßigen Abständen auf Veränderungen kontrolliert werden.
• Glasflaschen sind wegen ihrer Transparenz besser geeignet, da sie, im
Gegensatz zu Kunststoffbehältern, eine optische Kontrolle zulassen.
• Folgende Arzneistoffe sollten grundsätzlich nicht mit anderen gemischt
Antiinfektiva sind getrennt
werden: Diazepam, Furosemid, Digitalisglykoside und Phenytoin.
zu applizieren!
© Dr. Ulrike Porsche Nach Doc Check 21.07.2014Inkompatibilitäten – Beispiel Vancomycin
Results: Vancomycin was stable during the whole process and also during 72 h exposure of
concentrated solutions at temperatures up to 37°C.
Major incompatibilities were seen with temocillin, piperacillin/ tazobactam, ceftazidime,
imipenem, cefepime and flucloxacillin and moxifloxacin, but not with ciprofloxacin,
aminoglycosides and macrolides.
© Dr. Ulrike Porsche© Dr. Ulrike Porsche
https://www.stabilis.org/RechercheIncompatibilites.phpInkompatibilitäten: Beispiel Ceftriaxon + Calcium (1)
• Patienten jünger als 1 Monat: Fälle von tödlich verlaufenden Reaktionen mit
Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen in den Lungen und Nieren von Frühgeborenen und
Neugeborenen sind beschrieben. In mindestens einem dieser Fälle wurden
Ceftriaxon und Calcium zu verschiedenen Zeiten und über unterschiedliche
Infusionsleitungen verabreicht.
• Patienten älter als 28 Tage: Ceftriaxon-Gabe plus Calcium-haltige Lösungen
nacheinander möglich, wenn Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des
Körpers eingesetzt oder Infusionsleitungen zwischen den Infusionen ausgetauscht
oder gründlich mit NaCl 0,9% gespült werden.
© Dr. Ulrike Porsche
Ceftriaxon Kabi 2 g Fachinfo Mai 2019Inkompatibilitäten: Beispiel Ceftriaxon + Calcium (2)
• Patienten aller Altersgruppen: Ceftriaxon auf keinen Fall mit
calciumhaltigen Lösungen für die intravenöse Anwendung gemischt oder
gleichzeitig verabreichen, auch nicht mittels verschiedener Infusionslinien
über Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des Körpers.
Ceftriaxon Kabi 2 g Fachinfo Mai 2019
© Dr. Ulrike PorscheInkompatibilitäten: Beispiel Ceftriaxon + Calcium (3)
A Rocephin
B-G Ceftriaxon-Generika
Impurity 1: tetrahydro-2-methyl-3-thioxo-1,2,4-
triazine-5,6-dione
© Dr. Ulrike Porsche Tang M et al, Chem. Pharm. Bull. 64, 207–214 (2016)Inkompatibilitäten: Beispiel Ceftriaxon + Calcium (4) © Dr. Ulrike Porsche Tang M et al, Chem. Pharm. Bull. 64, 207–214 (2016)
Informationsquellen
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
© Dr. Ulrike PorscheSie können auch lesen
