Grundlagen der Psoriasis Pathophysiologie - Kirchstr. 1 I 56242 Selters/Ww. I Telefon: +49 2626 900775 I eMail: PsoNet
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Grundlagen der Psoriasis
Pathophysiologie
Kirchstr. 1 I 56242 Selters/Ww. I Telefon: +49 2626 900775 I eMail: info@cmss-selters.de
Disclosure
Mitglied im Vorstand des Berufsverbandes der Deutschen Dermatologen
Referent für Presse- und Öffentlichkeitsarbeit des BVDD
Mitglied im Vorstand und Präsidium der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (Schriftführer)
Stellv. Vorsitzender im Aufsichtsrat der DermaMed eG
Mitglied im Deutschen Psoriasis Bund (DPB)
Mitglied im Netzwerk Onkoderm e.V.
Stellv. Vorsitzender des Psoriasis Praxisnetz Süd-West e.V.
Landesvorsitzender BVDD Rheinland-Pfalz
Mitglied der Vertreterversammlung der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz
Mitglied der Vertreterversammlung u. des Hauptausschuss KV Rheinland-Pfalz
Geschäftsführer, Ärztlicher Direktor und verantwortlicher Prüfarzt CMS³ GmbH (Studienzentrum,
Versorgungsforschung, med. Dienstleistungen)
Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat Deutsches Psoriasis Register (PsoBest)
Dr. von Kiedrowski erbringt mit seiner Dienstleistungsfirma CMS3 GmbH Beratungsleistungen, Register-
forschung, Tätigkeiten als Prüfarzt bei interventionellen und nichtinterventionellen Studien, sonstige
Dienstleistungen und wissenschaftliche Vorträge für nachfolgende Unternehmen:
AbbVie, ALK Scherax, Almirall Hermal, Biofrontera, Biogen, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene,
DermaPharm, Foamix, Gilead, Hexal, Janssen-Cilag, LEO, Lilly, Meda, Medac, Menlo, MSD, Novartis,
Dr. R. Pfleger, Pfizer, Regeneron, Sanofi, Stallergens, Stiefel GSK, Tigercut, UCB
2
Der Vortrag wird auf Honorarbasis gehalten, die wissenschaftliche Unabhängigkeit ist aber gewährt.
Historie
3
Psoriasis rein deskriptiv
Und der Herr redete mit Mose
und Aaron und sprach: Wenn
bei einem Menschen an seiner
Haut eine Erhöhung oder ein
Ausschlag oder ein weißer
Flecken entsteht und zu einer
aussätzigen Stelle an der Haut
wird, soll man ihn zum Pries-
ter Aaron führen.
( 3. Mose 13, 1f.)
4
Lepra, Schuppenflechte oder Krätze ?
• 4. Jh v. Chr. Schriften des
Hippokrates: „ … überall am
Körper war die Haut stark ver-
dickt, vom Aussehen her wie
Lepra …“
• Flechte = volkst. Bezeich-
nung für chron. Hautkrank-
heiten, die sich „weiterfres-
sen“
• Psora = griechische Be-
zeichnung für Krätze
Psoriasis diffusa
Lithographie A. Elfinger
5
Lepra, Schuppenflechte oder Krätze ?
6
Ende 18. Jh: „Hautausblühungen“
• Ende 18. Jh: Robert
Willan: exakte Psoriasis-
Morphologie als „Lepra
vulgaris“
• 1860: Ferdinand von
Hebra => eigenständige
Klassifikation als Psoria-
sis vulgaris
Ferdinand von Hebra
7
Antike Behandlungsstrategien
• 3. Jh n. Chr.: Buße, Gebete und Wallfahrt
• Galenus von Pergamon: Abführ- und Brechmittel
zum Ausscheiden der „schwarzgalligen Säfte“
(Viersäfte-Doktrin)
• 12. Jh: Magistral-Rezeptur „Schwalbenkot, Klet-
tenkraut, Storchen- und Geierfett mit Schwefel“
• 17. Jh: Sälblein aus „Jungfrau-Milch, Limonen-
Saft, Bleyweiß in Rosenwasser gewaschen,
Goldglätt in Essig gewaschen und Eyer-Oehl“
8
Antike Behandlungsstrategien II
• 16. Jh: Quecksilber-Salben und
Quecksilber-Chlorid-Pillen
• 18. Jh: erste Sonnenlicht-Sana-
torien
• 1876: „Goa-Pulver“ des Aroroba-
Baum = Wirkstoff: Chrysorobin!
• Bis Ende 19. Jh: Arsen, Ammoniak,
Terpentin, Naphtol, Thymol, Teer
und Salicylsäure
Paracelsus
9
Licht im Dunkel
10Pathophysiologie 1985
Epidermis
T-Zellen
Dermis
Subcutis
11Pathophysiologie 1997
12Pathophysiologie 2001
13Pathophysiologie 2007
14
Nickoloff et al.2007 Nature Medicine,13:242-4Bedeutung der T-Zellen
15
Mit freundlicher Genehmigung von Prof. EyerichIL-23 / Th17 – „Achse“
2 Schritte zur immunkompetenten Th17-Effektorzelle
IL-12R
Dendritische Zelle STAT1
STAT4
T-bet IFN-γ, TNF
Th1
IL-23R
IL-17A
TGF-ß, IL-6 IL-1ß, IL-23 IL-17F
RORc IL-17A
IL-17F TNF-α
Naive IL-22
Thymozyten CD4+ T-Zelle IL-21
Th17
?
STAT6IL-4
IL-4R GATA-3 IL-5 IL-10
IL-13 TGF-β1
Th2
FoxP3
Treg
IL-2 TGF-β1
CD25
16
Modifiziert nach: Iwakura Y et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-1222; Park H et al. Nat Immunol. 2005;6:1133-1141;
Harrington LE et al. Nat Immunol. 2005;6:1123-1131; Lynde CW et al. J Am Acad Dermatol 2014; 71:141-50;2019: Pathomechanismus der Psoriasis
Umgebung
Genotyp IL23 spielt eine zentrale Rolle bei der
Stimuli Induktion und Funktion von
T17-Zellen IL-17A pathogenen Th17-Effektorzellen
IL-23
TH17 TNF 1. TNF und IFN alpha aktivieren
TNF
DC IL-17F
dendritische Zellen (DC)
IFNa ILC
IL-21
2. Die DC produzieren IL-23, das
γδ-T wiederum Th17-Zellen, γδ-T-
IL-22
Zellen und angeborene
lymphoide Zellen (ILC) stimuliert
1 2 3
3. Diese produzieren
inflammatorische Zytokine
(IL-17A/F, TNF, IL-21, IL-22).
1
72019: Pathomechanismus der Psoriasis
1
Aktivierung & Proliferation CCL20
von Keratinozyten CXCL
AMP
3 Inflammatorische
Von T17-Zellen produzierte Zytokine: Zytokine
2
1. Fördern
Stimulidie Proliferation von
Rekrutierung von
Keratinozyten inflammatorischen Zellen
Selbst erhaltende
T17-Zellen IL-17A
2. Stimulieren Keratinozyten zur Entzündung
T-Zellen
TH17
Produktion von Chemokinen (z. B.
IL-23 TNF 4
CCL20), die weitere inflammatorische IL-17F
ILC
Zellen zur Psoriasis-Läsion rekrutieren Neutrophile
IL-21
γδ-T Makrophage
Die inflammatorischen Zellen: IL-22
3. Produzieren zusätzliche
inflammatorische Zytokine, welche zu VEGF
einer weiteren Stimulation der
Aktivierung und Proliferation von Angiogenese
Keratinozyten beitragen
4. Führen zu einer selbst erhaltenden
Entzündung
1
82019: Pathomechanismus der Psoriasis
Umgebung Umwandlung zu proinflammatorischem Phänotyp
Potenzieller Verlust der regulatorischen Funktion
Herunterregulierung
Genotyp Foxp3hi Foxp3lo
Stimuli TReg IL-17A+
IL-23 hemmt zudem die regulatorische
T17-Zellen
TH17
T-Zellen (Treg)-Aktivität durch Ausbildung
IL-23 eines proinflammatorischen Phänotyps,
TNF
DC
IFNa ILC
wodurch deren regulatorische Funktion
verloren geht.
γδ-T
Interleukin-23 (IL-23) als regulatorisches Zytokin
1
92019: Pathomechanismus der Psoriasis
Aktivierung & Proliferation
Umgebung von Keratinozyten
Genotyp
Stimuli
T17-Zellen IL-17A
TH17 TNFα
IL-23
TNF
DC IL-17F
IFNa ILC
• Aktivierte dendritische Zellen
IL-21
γδ-T produzieren unter anderem IL-12,
IL-22 welches die Th1/Tc1-
Differenzierung fördert.
• IFN gamma ist ein negativer
Regulator der Produktion
TC1 IFNγ inflammatorischer Zytokine durch
Th17-Zellen, γδ-T-Zellen und
IL-12 TH1 TNFα
angeborene lymphoide Zellen.Hypothese 2019: resident-memory T-Cell‘s
21Entwicklung Pathophysiologie Psoriasis 1. Gooderham MJ et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:1111–1119 (Abbildung); 2. Wechter T et al. Ther Clin Risk Manag 2018;14:1489–1497; 3. Reich K et al. Lancet 2017;390:276–288; 4. Gordon KB et al. Lancet 2018; Onlineveröffentlichung vor Druck; 5. Hawkes JE et al. J Allergy Clin Immunol 2017;140:645–653 22
Intrazelluläre Signalwege
ERK=extracellular signal related kinases; IKK=inhibitor of kappaB kinase; JAK=Janus kinase; JNK=c-Jun N-terminal kinase; MAPK=mitogen-
activated protein kinase; NFκB=nuclear factor kappa B; PI3K=Phosphoinositide 3-kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription;
Syk=spleen tyrosine kinase.
23
Adapted from Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009;11:378-385 and Rommel C, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:191-201.JAK-Signalweg
1 1
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflächen-Rezeptoren führt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
2
verbundenen JAKs
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
3
3
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs, die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
JAK=Janus kinase; P=phosphate; aktivieren
STAT=signal transducer and activator of transcription.
24
Figure adapted from Shuai K, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:900-911.JAK-Inhibition: Status Quo
25
Schwartz D et al: JAK Inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory dedeases; Nat Rev Drug Discov.2018NFk B-Signalweg
COX-2=cyclo-oxygenase 2; IκB=inhibitors of κB; IKK=inhibitor of NF-κB kinase; IL=interleukin;
NFκB=nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells; P=phosphate; TNF=tumor necrosis factor.
1. Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009;11:378-385; 2. Tak PP, et al. J Clin Invest. 2001;107:7-11. 26
Figure adapted from Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009;11:378-385.Intrazelluläre Mechanismen: cAMP
cAMP-response element binding protein (CREB)Intrazelluläre Mechanismen: NFkB
MTX1 (+)
AR (+) Adenylate Pro-Inflammatory
ATP
A2
cyclase Mediators
G ATP (i.e. TNF-a,
cAMP IL-17, IFN-g)
ATP
cAMPcAMP
NF-kB
(+) (–)
(─)
PDE4 PKA Tetrahydrobiopterin MTX2
(─)
(+) depletion
AMP AMP CREB
Immune Cell
AMP Anti-Inflammatory
Mediators
(i.e. IL-10)
1
Vincenzi F, et al. PLoS One 2013; 8: e54195.
2
Spurlock CF 3rd, et al. Rheumatology 2015; 54: 178-87.Immunologie allgemein
29Abwehrmechanismen
Unspezifische Abwehr Spezifische Abwehr
(angeborene Immunität) (erworbene Immunität)
• Ohne Antigenkontakt • Abhängig vom Antigenkontakt
• Schon vor Exposition vorhanden • Aktivierung von spezifischen zellulären
• Vermittelt durch natürlich vorhandene Komponenten
Abwehrmechanismen (Haut, • Fähigkeit zur Unterscheidung
Schleimhäute, Sekretion von Säuren, körpereigen und körperfremd
Schleim, Enzymen) • Verzögerter Typ
• Soforttyp: rascher Schutz gegen • Bildet Gedächtnis
Eindringlinge
• Kein Gedächtnis
Fritsch P. Dermatologie Venerologie: Grundlagen. Klinik. Atlas. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag 2004Humorale und zelluläre Immunantwort
31Differenzierung von Lymphozyten
STAT4
IL-12 STAT1 IFN-γ, TNF
Th1 T-bet Zellvermittelte Immunität
(intrazelluläre Bakterien,
IL-12R IFN-γR Viren)
Dendritische Zelle
STAT IL-4, IL-5, IL-13
IL-4
Th2 6, Humorale Immunität
GATA (extrazelluläre Parasiten)
3
IL-4R
STAT3, IL-17A,* IL-17F, IL-22, IL-21
Naive T-Zelle IL-6, IL-23, TGF-β Zellvermittelte Entzündung
Th17 RORc†
Autoimmunkrankheiten
(extrazelluläre Pathogene, Pilze)
TGF-β1R IL-23R
TGF-β, IL-2 TGF-β, IL-10
Treg FoxP3 Immunregulation
*IL-17A wird von weiteren (periphere Toleranz)
Immunzellen gebildet;
†Maus-RORgT = humane IL-2R TGF-β1R
RORc. Möglicherweise gibt
? es noch weitere Reihen
von T-Zellen
•GATA3, GATA-Bindungsprotein 3; FOXP3, Foxhead P3; ROR, RAR-Related Orphan Rezeptor; STAT, Signaltransducer und Aktivator
der Transkription; T-bet, T-Zell-spezifischer T-Box-Transkriptionsfaktor.
32
Leung S et al. Cell Mol Immunol. 2010;7:182-189; Zhu J et al. Annu Rev Immunol. 2010;28:445-489.Targets
33Adhäsionsmolekül LFA-1
34Tumornekrosefaktor α
TNF-a ist ein multifunktionales Zytokin zur
Aktivitätsregelung des Immunsystems
Produktion überwiegend in Makrophagen, aber
TNF auch Mastzellen, Lymphozyten, Endothel-,
Herzmuskel und neuronalen Zellen, sowie
Fibroblasten und Keratinozyten
Stimulation der Hypothalamus-Hypophysen-
TNF Nebennieren-Achse
receptors
Auslöser einer Fieberreaktion, Unterdrückung des
p55 Appetits (Kachexie)
p75
Bildung von CRP in der Leber => Aktivierung des
Komplement- und humoralen Immunsystems
Stimulierung der Phagozytose im Makrophagen
Steigerung der Insulinresistenz im Gewebe
Bindung (mit TNF-ß/Lymphotoxin-a) an 2 TNF-
Rezeptoren (55 und 75 kDa)
Lösliche TNF-Rezeptoren regulieren die Aktivität
und binden überschüssiges TNF-aTNFα
TNFα bei PsA
IL-17 Zytokin-Familie
– Aminosäuresequenz in der
Primärstruktur mit begrenzter
Homologie zu IL-17A
– Sekundärstruktur konserviert
– Tertiärstruktur konserviert
• Cysteindisulfid - Brücken
• 4 erhaltene Cystein-AS und
1 N-Glykosylierungsstelle bei allen
– Kovalente Heterodimer-Bildung erhöht
die Komplexität
IL-17A und IL-17F
– Cytokine mit dem höchsten
Verwandschaftsgrad, bis 55%
– Bildung von IL-17A/F Heterodimeren
– Funktionale Aktivität
IL-17A IL-17F IL-17A/F IL-17A > IL-17A/F > IL-17F
homodimer homodimer heterodimer
38
Pappu R et al. Immunology. 2011;134:8-16.IL-17-Rezeptor A
Brodalumab blockiert die Rezeptoruntereinheit A des IL-17 Rezeptors und
. verhindert die Bindung von IL-17A, IL-17F, IL-17A/F, IL-17C und IL-17E
Abb. modifiziert nach Beringer A et al. Trends Mol Med. 2016;22(3):230-41IL-17A – Zielzellen
Zielzelltyp
IL-17A
Makrophage,
Endothelzelle Fibroblast Osteoblast* Osteoklast* Chondrozyt Keratinozyten
dendritische Zelle
Produkte
• IL-1 • IL-6 • IL-6 • RANKL • RANKL • IL-1 • IL-6
• TNF • MMPs • Chemokine • Chemokine • MMP1,2,3 und 9 • IL-6 • Chemokine
• IL-6 • Wachstumsfaktoren • Osteo- • iNOS • Antimikrobielle
• CRP • MMP1,3,13 klastogenese • Chemokine Peptide
• MMP9 • Ki67
(Proliferation)
*Die Wirkung von IL-17A auf die Interaktion zwischen Osteoblasten und Osteoklasten ist nicht vollständig geklärt.
40
Adaptiert von Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:888-898; Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-321; Kotake S et al. J Bone
Miner Metab. 2012;30:125-135; Iwakura Y et al. Immunol Rev. 2008;226:57-79.Bedeutung von IL-23
Interleukin-23 wird als das „Masterzytokin“
der psoriatischen Entzündung angesehen.
Mahil et al. Semin Immunopathol. 2016 Jan;38(1):11-27 ; Girolomoni et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 41
2017 Jun 27. doi: 10.1111/jdv.14433 ; Perera et al. Annu Rev Pathol. 2012;7:385-42Differenzierung von T-Zellen zu
Effektorzellen und deren Blockade
TH1-Zellen sind wichtig für die
Immunabwehr, spielen aber bei
Psoriasis nur eine begrenzte Rolle.
IFN = Interferon, IL = Interleukin, TH = T-Helferzelle, TNF = Tumornekrosefaktor
42
Leung S et al. Cell Mol Immunol 2010;7:182–189; Zhu J et al. Ann Rev Immunol 2010;28:445–489 (Abbildung getreu angepasst)Targets der Psoriasis-Therapie
43
mod. nach Girolomoni G et al. JEADV 2017Das war doch nicht Alles?
Risankizumab
für Pso
Bimekizumab
für Pso
2021 2022
Mirikizumab
für Pso
44
modifiziert nach M. Augustin, PsoNet-Vortrag 9. NVKPDr. med. Ralph von Kiedrowski
www.hautarzt-kiedrowski.de
www.cmss-selters.de
45
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