Kosten-Nutzen-Bewertung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich zu weiteren verordnungsfähigen medika-mentösen ...
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Kosten-Nutzen-Bewertung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich zu weiteren verordnungsfähigen medika- mentösen Behandlungen Vorläufiger Berichtsplan Auftrag G09-01 Version 1.0 Stand: 18.10.2010
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Kosten-Nutzen-Bewertung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich zu weiteren verordnungsfähigen medikamentösen Behandlungen Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: 17.12.2009 Interne Auftragsnummer: G09-01 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Dillenburger Str. 27 51105 Köln Tel.: +49 221 35685-0 Fax: +49 221 35685-1 Berichte@iqwig.de www.iqwig.de Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -i-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Bei dem vorliegenden Berichtsplan handelt es sich um eine vorläufige Version. Zu diesem Berichtsplan können Stellungnahmen abgegeben werden, die zu einer Ergänzung und / oder Überarbeitung des Berichtsplans führen können. Die Frist für den Eingang der Stellungnahmen befindet sich auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de), ebenso wie die dafür notwendigen Formblätter und ein Leitfaden. Schlagwörter: Major Depression, depressive Störung, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Mirtazapin, Kosten-Nutzen-Bewertung, systematische Übersicht Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis.................................................................................................................. v
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ vi
Abkürzungsverzeichnis..........................................................................................................vii
1 Hintergrund ...................................................................................................................... 1
1.1 Umsetzung des Auftrags ........................................................................................ 1
1.2 Zugelassene Anwendungsgebiete .......................................................................... 1
1.3 Derzeitige Regelung der Verordnungsfähigkeit .................................................. 1
1.4 Definition und Eingrenzung des Krankheitsbildes ............................................. 1
1.5 Epidemiologie und Krankheitslast ....................................................................... 4
1.6 Krankheitsverlauf .................................................................................................. 4
1.7 Versorgungspfade und Versorgungsrealität ........................................................ 5
1.8 Therapieempfehlung in Deutschland ................................................................... 5
1.9 Krankheitskosten ................................................................................................... 6
2 Ziel der Untersuchung ..................................................................................................... 8
3 Projektbearbeitung .......................................................................................................... 9
3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts ............................................................................. 9
4 Methoden......................................................................................................................... 10
4.1 Vorgehensweise und Rahmenbedingungen der Kosten-Nutzen-Bewertung .. 10
4.1.1 Population ........................................................................................................ 10
4.1.2 Prüf- und Vergleichsinterventionen ................................................................. 10
4.1.2.1 Auswahl von Komparatoren ......................................................................... 11
4.1.2.2 Zusammenfassung von Komparatoren ......................................................... 11
4.1.3 Endpunkte ........................................................................................................ 12
4.1.3.1 Endpunktauswahl .......................................................................................... 12
4.1.3.2 Endpunktspezifische Netzwerke ................................................................... 12
4.1.4 Perspektive ....................................................................................................... 14
4.1.5 Zeithorizont...................................................................................................... 14
4.1.6 Ausgaben-Einfluss-Analyse ............................................................................ 15
4.2 Ergänzung der Nutzenbewertung ....................................................................... 16
4.2.1 Systematische Aktualisierungs- und Erweiterungsrecherche .......................... 16
4.2.2 Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien in
die ergänzende Nutzenbewertung .................................................................... 16
4.2.2.1 Informationsbeschaffung .............................................................................. 18
4.2.2.2 Selektion relevanter Studien ......................................................................... 19
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
4.2.3 Informationsbewertung von Primärstudien ..................................................... 19
4.2.4 Informationsbewertung von systematischen Übersichten ............................... 19
4.2.5 Zusammenfassung und Darstellung der Ergebnisse der Nutzenbewertung .... 19
4.3 Bestimmung der Kosten....................................................................................... 20
4.3.1 Ressourcenidentifikation ................................................................................. 20
4.3.2 Mengenerfassung der Ressourcen ................................................................... 21
4.3.3 Bewertung der Ressourceneinheiten................................................................ 21
4.3.4 Systematische Recherche nach Daten im Rahmen der Bestimmung der
Kosten .............................................................................................................. 22
4.3.4.1 Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Daten zur
Bestimmung der Kosten................................................................................ 23
4.3.4.2 Informationsbeschaffung .............................................................................. 23
4.3.4.3 Selektion relevanter Studien ......................................................................... 24
4.3.5 Informationsbewertung .................................................................................... 24
4.3.6 Zusammenfassung und Darstellung der Ergebnisse der Kostenbestimmung .. 24
4.4 Zusammenführung der Daten zu Kosten und Nutzen ...................................... 25
4.4.1 Entscheidungsproblem..................................................................................... 25
4.4.2 Modellierungstechnik ...................................................................................... 25
4.4.3 Systematische Recherche nach weiteren Daten ............................................... 26
4.4.3.1 Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Einschluss von
epidemiologischen Daten .............................................................................. 26
4.4.3.2 Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Einschluss von
gesundheitsökonomischen Evaluationen ...................................................... 26
4.4.3.3 Informationsbeschaffung weiterer Daten...................................................... 27
4.4.3.4 Selektion relevanter Studien ......................................................................... 28
4.4.4 Informationsbewertung .................................................................................... 28
4.4.5 Gesamtdarstellung der Ergebnisse der Kosten-Nutzen-Bewertung ................ 28
4.4.6 Sensitivitätsanalysen ........................................................................................ 29
4.4.7 Darstellung der Ergebnisse der Ausgaben-Einfluss-Analyse .......................... 29
4.5 Vorgehen im Falle einer Zulassungsänderung bzw. Änderung der
Regelung durch den G-BA im Projektverlauf ................................................... 29
5 Literaturverzeichnis ....................................................................................................... 31
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien (Aktualisierung der Nutzenbewertung) .............................................................................................................. 17 Tabelle 2: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien (Erweiterung der Nutzenbewertung) .............................................................................................................. 18 Tabelle 3: Ressourcenparameter aus Perspektive der GKV-Versichertengemeinschaft ......... 20 Tabelle 4: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Daten (Bestimmung der Kosten) ............................................................................................................................... 23 Tabelle 5: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Daten (Epidemiologie) ................ 26 Tabelle 6: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien (gesundheitsökonomische Evaluationen) ........................................................................... 27 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -v-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Schematischer Phasenverlauf der Depression (adaptiert nach [17]).................... 3 Abbildung 2: Exemplarisches Netzwerk für den Endpunkt Response basierend auf der Studienlage der Nutzenbewertungen A05-20A und A05-20C........................................... 14 Abbildung 3: Einflussdiagramm .............................................................................................. 25 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
DAK Deutsche Angestellten-Krankenkasse
DALY Disability-Adjusted Life Year
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Diagnostisches
und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen)
EBM Einheitlicher Bewertungsmaßstab für ärztliche Leistungen
EMA European Medicines Agency
EPAR European Public Assessment Report (Europäischer Öffentlicher
Beurteilungsbericht)
G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss
G-DRG German Diagnosis Related Group
GKV Gesetzliche Krankenversicherung
HTA Health Technology Assessment
ICD International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme)
IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
MAO Monoaminooxidase
MTCA Mixed Treatment Comparison Analyse
NSMRI Non Selective Monoamino Reuptake Inhibitor (nicht selektive
Monoamino-Wiederaufnahmehemmer)
NVL Nationale Versorgungsleitlinie
QLDS Quality of Life in Depression Scale
RCT Randomized Controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie)
RDC Research Diagnostic Criteria
SGB Sozialgesetzbuch
SNRI Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitor (Serotonin-Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer)
SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (selektiver Serotonin-
Wiederaufnahmehemmer)
TZA Trizyklische Antidepressiva
UAW Unerwünschte Arnzeimittelwirkungen
WHO World Health Organization
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
1 Hintergrund
1.1 Umsetzung des Auftrags
Grundlage der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) beauftragten Kosten-Nutzen-
Bewertung sind die Ergebnisse der Nutzenbewertungen des Instituts für Qualität und
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in den Abschlussberichten A05-20A [1]
und A05-20C [2].
1.2 Zugelassene Anwendungsgebiete
Entsprechend den Fachinformationen sind die Wirkstoffe Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion
und Mirtazapin für die unten genannten auftragsrelevanten Anwendungsgebiete zugelassen.
Venlafaxin (Trevilor® sowie als Generikum) [3]:
Behandlung von Episoden einer Major Depression
Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression
Duloxetin (Cymbalta®) [4]:
Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression)
Bupropion (Elontril®) [5]:
Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major
Depression)
Mirtazapin (Remergil® sowie als Generikum) [6]:
Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)
1.3 Derzeitige Regelung der Verordnungsfähigkeit
Es liegen zurzeit vonseiten des G-BA keine Einschränkungen der Verordnungsfähigkeit der
Wirkstoffe Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin in den auftragsrelevanten
Anwendungsgebieten vor.
1.4 Definition und Eingrenzung des Krankheitsbildes
Depressionen sind affektive Befindlichkeitsstörungen und zählen zu den psychischen
Erkrankungen. Sie verursachen bei den Betroffenen eine erhebliche Beeinträchtigung der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Typische Symptome sind Freud-, Interesse- und
Antriebslosigkeit. Auch körperliche Beschwerden wie Schmerzen oder Müdigkeit können
auftreten. Bei einem Arztbesuch stehen Letztere nicht selten im Vordergrund. Weitere
Symptome der Erkrankung sind ein vermindertes Selbstwertgefühl, Appetit- und
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -1-Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Schlafstörungen sowie unbegründete Selbstvorwürfe bzw. unangemessene Schuldgefühle und wiederkehrende Gedanken an den Tod. Depressionen sind die häufigste Ursache für Selbstmorde. Es wird angenommen, dass ca. 50 % der Suizide auf depressive Erkrankungen zurückzuführen sind [7]. In diesem Bericht steht die unipolare Depression im Mittelpunkt, einschließlich der depressiven Episode und der rezidivierenden depressiven Störung, definiert gemäß den Kategorien F32 und F33 der ICD-10 (Internationale Klassifikation der Krankheiten, 10. Revision) [8]. Entsprechend definiert das amerikanische Klassifikationssystem DSM-IV (Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen; 4. Ausgabe) die „Major Depression“ als das Vorhandensein einer einzelnen Episode einer Depression (Major Depressive Episode) oder zweier bzw. mehrerer depressiver Episoden (Major Depression, rezidivierend) [9]. Für die Diagnose einer klinisch relevanten depressiven Episode nach dem Diagnosesystem des ICD-10 als auch des DSM-IV müssen eine bestimmte Anzahl und Ausprägung von Symptomen mindestens 2 Wochen lang vorhanden sein. Mindestens eines der Symptome ist entweder depressive Verstimmung oder Freude- / Interessenverlust. Die Symptome dürfen nicht die Kriterien einer gemischten Episode erfüllen; sie sollten aber in klinisch bedeutsamer Weise Beeinträchtigungen in wichtigen Funktionsbereichen verursachen und nicht auf die direkte körperliche Wirkung einer Substanz (z. B. Droge, Medikament) oder eines medizinischen Krankheitsfaktors (z. B. Hypothyreose) zurückgehen. Die Symptome sollten ebenfalls nicht durch „einfache Trauer“ erklärbar sein. Je nach Anzahl der Symptome, dem Schweregrad der einzelnen Symptome, dem Ausmaß der funktionalen Beeinträchtigungen und dem subjektiven Leidensgefühl wird sowohl gemäß ICD-10 als auch im DSM-IV der Schweregrad der Depression bzw. der depressiven Episode als leicht, mittelschwer oder schwer definiert [9,10]. Für die Beurteilung der Wirksamkeit von Antidepressiva ist es sinnvoll, einheitliche Bezeichnungen zur Definition und zum möglichen Verlauf der Depression festzulegen. In einem Konsensusverfahren US-amerikanischer Experten konnte eine Einigung auf folgende Begriffe erreicht werden, die gegenwärtig gebräuchlich sind [11]: Eine depressive Episode ist der Zeitraum, in dem der Patient die volle depressive Symptomatik zeigt, wie sie durch die Diagnosesysteme, z. B. ICD-10, definiert ist. Die Response, das Ansprechen auf eine Behandlung, beschreibt die Tatsache, dass eine partielle Remission beginnt, d. h. der Patient nicht mehr die volle Symptomatik zeigt. Das Ansprechen auf eine Behandlung wird häufig als eine Besserung der depressiven Symptomatik um mindestens 50 % auf einer Depressionsskala operationalisiert [12,13]. Von (voller) Remission wird gesprochen, wenn sich die Symptomatik so deutlich verringert, dass der Patient die Kriterien für eine Depression nicht mehr erfüllt [14]. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -2-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Ein Ansprechen unter Therapie wird in der Regel nach 4 Wochen, eine Remission nach 8 Wochen erwartet [14]. Es besteht Konsens, dass Studien in der Akutphase mindestens 6 Wochen dauern sollten, besser 8 bis 10 Wochen, um das volle Ausmaß der Symptom- besserung zu erfassen [15]. Hält die Remission, also die Symptomfreiheit, über einen bestimmten längeren Zeitraum (etwa 6 bis 12 Monate) an, so spricht man von Genesung (recovery) [11]. Der Begriff Rückfall (relapse) bezeichnet ein Wiederauftreten der vollen depressiven Symptomatik während der Phase der Remission, jedoch vor der Genesung [16]. Unter einem Rezidiv (Wiedererkrankung, recurrence) versteht man das Auftreten einer neuen depressiven Episode nach vorangegangener Genesung [16]. Folgende Abbildung veranschaulicht die zuvor beschriebenen Begriffe in grafischer Form. Abbildung 1: Schematischer Phasenverlauf der Depression (adaptiert nach [17]) Alle Daten, die in den folgenden Abschnitten zu Epidemiologie, Krankheitslast, Krankheits- verlauf sowie Versorgungspfaden und Versorgungsrealität genannt werden, wurden durch Vorabrecherchen im Rahmen der Erstellung dieses Berichtsplans ermittelt. Es ist zu berücksichtigen, dass die konkreten Daten, die Eingang in die Kosten-Nutzen-Bewertung finden, auf Basis systematischer Recherchen erhoben werden. Diese Recherchen werden in Kapitel 4 dieses Berichtsplans beschrieben. Die letztlich in die Kosten-Nutzen-Bewertung Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -3-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 eingehenden Daten können daher von den hier im Hintergrundkapitel dargestellten Daten abweichen. 1.5 Epidemiologie und Krankheitslast Der Bundes-Gesundheitssurvey 1998 berichtete für die „Major Depression“, erhoben entweder als Einzelepisode oder im Rahmen einer rezidivierenden depressiven Störung, eine 12-Monats-Prävalenz von 8,3 %, sowie für die Gesamtheit depressiver unipolarer Störungen von 10,9 % [18,19]. In einer Studie aus dem Jahr 2007 wird die 12-Monats-Prävalenz der Depression (ICD-Kodierungen F32 und F33) in einer nicht-repräsentativen deutschen Bevölkerungsstichprobe basierend auf Versichertendaten der Gmünder Ersatzkasse ähnlich hoch auf 8,7 % geschätzt [20]. Schätzungen für Europa berichten eine 12-Monats-Prävalenz zwischen 3 und 11 % [21-23]. Verschiedene weitere deutsche Studien schätzen die Punkt- prävalenz der „Major Depression“ in Hausarztpatienten zwischen 4 und 10 % [19,24,25]. Die Lebenszeitprävalenz der Depression wird international auf ca. 12 bis 16 % [22,26] geschätzt und liegt in Deutschland bei ca. 15 % [27]. Frauen erkranken deutlich häufiger als Männer an Depressionen (Lebenszeitprävalenz Depressionen: 20,7 % vs. 8,9 %, [27]; 12-Monats- Prävalenz Major Depression und / oder dysthyme Störung: 14,2 % versus 7,6 %; 12-Monats- Prävalenz Major Depression: 11,2 % versus 5,5 % [19,21]). Dieser Geschlechtsunterschied wird auch in mehreren europäischen Studien beschrieben [22,28]. Das gleichzeitige Vor- kommen depressiver Störungen mit weiteren psychischen oder körperlichen Erkrankungen ist häufig [29,30]. Laut Daten des Bundes-Gesundheitssurveys betrug die Komorbiditätsrate etwa 60 % [31]. Bei Vorliegen einer depressiven Erkrankung ist die durch kardiovaskuläre Erkrankungen verursachte Sterblichkeit erhöht [32]. Die Erkrankung bringt für die Betroffenen oft massive Beeinträchtigungen im alltäglichen Leben mit sich – dies gilt sowohl im Hinblick auf zwischenmenschliche Beziehungen als auch im Hinblick auf die Arbeitsfähigkeit [33,34]. Neben einer höheren Rate an Arbeits- losigkeit können krankheitsbedingte Kommunikationsprobleme u. a. zu einer Verschlechter- ung des sozialen Funktionsniveaus führen. Für die körperliche und soziale Beeinträchtigung durch die Depression liegt eine klare Beziehung zum Schweregrad der Erkrankung vor. Liegt eine Depression vor, nehmen die Erkrankten häufig sonstige medizinische Dienste verstärkt zu den psychiatrischen in Anspruch [35]. Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für eine Selbsttötung (Suizid) bzw. Suizidalität verbunden [36]. Nach Berechnungen der WHO steht die Depression derzeit weltweit an dritter Stelle der Erkrankungen, die schwere und schwerste Einschränkungen des täglichen Lebens verursachen (berechnet auf Basis von Disability-adjusted Life Years (DALYs), d. h. der Summe der Lebensjahre, die durch Behinderung oder vorzeitigen Tod aufgrund einer Erkrankung verloren gehen), und könnte nach Schätzung der WHO im Jahr 2020 auf die zweite Stelle aufrücken [37]. 1.6 Krankheitsverlauf Depressive Erkrankungen verlaufen häufig chronisch-intermittierend [29,38,39]. Eine US- amerikanische Verlaufsstudie zeigte beispielsweise, dass in einem Beobachtungszeitraum von 15 Jahren 85 % derjenigen, die einmal eine Major Depression hatten und zwischenzeitlich Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -4-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 gesundet waren, im weiteren Verlauf erneut eine Episode einer affektiven Störung erlebten [40]. In einigen älteren Studien zeigten sich allerdings geringere Wiedererkrankungsraten von ca. 50 % nach einer einzelnen depressiven Episode [16]. Das Risiko für das erneute Auftreten einer depressiven Episode steigt mit der Anzahl der vorherigen Erkrankungsepisoden [41]. Am häufigsten tritt die erste depressive Episode zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr auf, eine Ersterkrankung ist jedoch auch im höheren Lebensalter möglich. Bei einem bedeutenden Teil der Betroffenen findet sich eine depressive Episode schon in der Kindheit oder in der Adoleszenz [42]. 1.7 Versorgungspfade und Versorgungsrealität Die Hausärzte haben bei der Diagnose und Therapie depressiver Patienten eine Schlüsselrolle [43]. Häufig sucht ein depressiver Patient zunächst aufgrund somatischer und nicht aufgrund psychischer Symptome einen Hausarzt auf [44]. Die nationale Versorgungsleitlinie (NVL) aus dem Jahr 2009 empfiehlt daher mit dem höchsten Empfehlungsgrad (A), dass bei Patienten mit unspezifischen Beschwerden wie Schlafstörungen mit morgendlichem Früherwachen, Appetitminderung, allgemeine Kraftlosigkeit, anhaltende Schmerzen und / oder körperliche Beschwerden u. a. das Vorliegen einer depressiven Störung aktiv exploriert werden soll [45]. Neben dem Hausarzt spielen folgende Fachdisziplinen bei der Diagnose und Therapie depressiver Patienten eine wesentliche Rolle: Fachärzte für Psychiatrie und Psychotherapie bzw. Nervenheilkunde sowie für psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Ärzte mit der Zusatzbezeichnung Psychotherapie und Psychoanalyse sowie psychologische Psycho- therapeuten. Darüber hinaus sind weitere Berufsgruppen in die Behandlung depressiver Patienten eingebunden wie Ergotherapeuten, Sozialarbeiter / -pädagogen, Soziotherapeuten und die häuslichen sozialpsychiatrischen Dienste. Letztlich stehen für die Behandlung depressiver Patienten verschiedene stationäre Einrichtungen zur Verfügung, insbesondere die Fachkrankenhäuser für Psychiatrie / Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, die ent- sprechenden Fachabteilungen an Allgemeinkrankenhäusern und deren Ambulanzen sowie die psychosomatischen Rehabilitationskliniken [45]. Die Versorgungsrealität in Deutschland wird, was die Erkennung und Behandlung depressiver Erkrankungen anbelangt, vielfach als unzureichend beschrieben. Verschiedene Studien und Untersuchungen weisen auf eine mangelnde Erkennung bzw. fehlerhafte Diagnose depressiver Erkrankungen hin. Insbesondere die Unter- und Fehlversorgung im haus- und fachärztlichen Bereich wird wiederholt attestiert [45]. Neuere Modelle des Case- bzw. Disease-Managements bzw. der integrierten Versorgung wurden beschrieben und werden derzeit in verschiedenen Kontexten in Deutschland getestet [46]. 1.8 Therapieempfehlung in Deutschland Gemäß NVL 2009 [45] wird bei einer leichten oder mittelschweren Depression eine Psycho- oder eine Pharmakotherapie empfohlen. Jedoch wird von einer Erstbehandlung leichter depressiver Episoden mit Antidepressiva abgeraten (Empfehlungsgrad B). Bei den akuten mittelschweren depressiven Episoden wird mit höchstem Empfehlungsgrad (A) empfohlen, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -5-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
dem Patienten ein Antidepressivum anzubieten. Bei schweren Depressionen wird eine
Kombination von Psycho- und Pharmakotherapie empfohlen. Im Rahmen der konkreten
NVL-Empfehlungen zur Pharmakotherapie wird kein Antidepressivum als Therapie der ersten
Wahl empfohlen. Im Gegenteil, die Leitlinie stellt die Vor- und Nachteile und die
Einschränkungen bei der Verschreibung unterschiedlicher Antidepressiva heraus. Der
Schwerpunkt liegt dabei auf der Einschätzung des Nebenwirkungsprofils, welches sich für die
verschiedenen Antidepressiva teilweise stark unterscheidet. Über den Einsatz eines
bestimmten Antidepressivums wird unter Berücksichtigung der Charakteristika des Patienten
(z. B. Alter, Geschlecht, Komorbidität) und des Nebenwirkungsprofils des Medikamentes
entschieden.
Folgende Antidepressiva werden gemäß NVL [45] zur Pharmakotherapie in Deutschland
eingesetzt:
Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TZA) – nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-
Inhibitoren (NSMRI) (insbesondere Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin,
Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Nortriptylin, Trimipramin)
Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) (insbesondere Citalopram,
Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin)
Monoaminoxidase(MAO)-Inhibitoren (insbesondere Moclobemid, Tranylcypromin)
Selektive Serotonin-Noradrelanin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) (Venlafaxin,
Duloxetin)
Selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (Reboxetin) 1
Alpha2-Rezeptor-Antagonisten (Mirtazapin)
Selektiver Noradrenalin- und Dopamin-Rückaufnahme-Hemmer (Bupropion)
Melatonin-Rezeptor-Agonist und Serotonin-5-HT2C-Rezeptor-Antagonist (Agomelatin)
Darüber hinaus werden zur Behandlung der Depression nicht klassifizierte Antidepressiva
(Trazodon), Lithiumsalze und Phytopharmaka (Johanniskraut) eingesetzt.
1.9 Krankheitskosten
Die direkten Kosten für die Behandlung der unipolaren Depression (ICD-10-GM Diagnosen:
F32 bis F34) beliefen sich laut Statistischem Bundesamt in Deutschland im Jahr 2006 auf ca.
1
Nach der NVL ist Reboxetin „aufgrund der mangelnden Wirksamkeit gegenüber Placebo […] nicht mehr für
die klinische Praxis zu empfehlen“. [45,S. 95] Laut Beschluss des G-BA vom 16.09.2010 sind Arzneimittel mit
dem Wirkstoff Reboxetin nicht mehr zulasten der GKV verordnungsfähig. Dieser Beschluss tritt erst nach
erfolgter Nichtbeanstandung durch das Bundesministerium für Gesundheit und anschließender Veröffentlichung
im Bundesanzeiger in Kraft.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -6-Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 4,6 Mrd. Euro. Im Jahr 2008 sind die Gesamtkosten um weitere 600 Mio. Euro auf ca. 5,2 Mrd. Euro gestiegen, was einer Steigerung um ca. 13 % über 2 Jahre entspricht [47]. Die jährlichen direkten Behandlungskosten pro depressiven Patient werden entsprechend der Studienlage in Deutschland auf 686 bis 2073 Euro geschätzt [48,49]. Entsprechend den Angaben der Deutschen Angestellten Krankenkasse (DAK) waren im Jahr 2003 insgesamt 2,8 % aller Arbeitsunfähigkeitstage auf eine depressive Episode (F32) zurückzuführen [50]. Da für Deutschland keine Daten vorliegen, die eine exakte Berechnung zuließen, schätzen Luppa et al. [51] auf Basis der internationalen Studienlage die Produktivitätsverluste durch Arbeits- und Erwerbsunfähigkeit für das Jahr 2003 auf 1900 bis 3515 Euro pro depressiven Patient. Die Produktivitätsverluste aufgrund vorzeitiger Sterblichkeit schätzen Luppa et al. [51] für dasselbe Jahr auf 140 bis 285 Euro pro Patient und Jahr. Die indirekten Kosten pro Patient aufgrund von Morbidität und Mortalität belaufen sich somit auf 2040 bis 3800 Euro. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -7-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 2 Ziel der Untersuchung Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Bewertung der Kosten-Nutzen-Verhältnisse von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich zu weiteren verordnungs- fähigen medikamentösen Therapien zur Akutbehandlung sowie zur Rückfallprävention und Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -8-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 3 Projektbearbeitung 3.1 Zeitlicher Verlauf des Projekts Der G-BA hat am 17.12.2009 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) beauftragt, eine Kosten-Nutzen-Bewertung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich mit weiteren verordnungsfähigen medikamentösen Behandlungen bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression sowie bei der Rückfallprävention und Rezidivprophylaxe durchzuführen. In die Bearbeitung des Projekts werden externe Sachverständige eingebunden. Der vorliegende vorläufige Berichtsplan (Version 1.0) wird zur Anhörung gestellt. Hierzu können schriftlich Stellungnahmen eingereicht werden. Das Ende der Stellungnahmefrist wird auf der Website des IQWiG (www.iqwig.de) bekannt gegeben. Stellungnahmen können von allen interessierten Personen, Institutionen und Gesellschaften abgegeben werden. Die Stellungnahmen müssen bestimmten formalen Anforderungen genügen, die ebenfalls auf der Website des IQWiG in einem entsprechenden Leitfaden dargelegt sind. Gegebenenfalls wird eine wissenschaftliche Erörterung zur Klärung unklarer Aspekte aus den schriftlichen Stellungnahmen durchgeführt. Die Anhörung kann zu Änderungen und / oder Ergänzungen des Berichtsplans führen. Im Anschluss an diese Anhörung wird der dann gültige Berichtsplan publiziert. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) -9-
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
4 Methoden
4.1 Vorgehensweise und Rahmenbedingungen der Kosten-Nutzen-Bewertung
Grundlage der gesundheitsökonomischen Evaluation sind die Ergebnisse der vom IQWiG
bereits durchgeführten Nutzenbewertungen, die in den Abschlussberichten A05-20A [1] und
A05-20C [2] veröffentlicht wurden.
Für die hier vorliegende Kosten-Nutzen-Bewertung erfolgt:
eine Ergänzung der Ergebnisse der Nutzenbewertung in Abhängigkeit der aktuellen
Datenlage, um die Effizienzgrenze über alle versorgungsrelevanten medikamentösen
Behandlungsalternativen erstellen zu können,
eine Bestimmung der mit den verglichenen Interventionen verbundenen Kosten und
eine Zusammenführung der Daten zum Nutzen und zu den Kosten im Rahmen eines
entscheidungsanalytischen Modells sowie die Durchführung einer Ausgaben-Einfluss-
Analyse.
4.1.1 Population
Als Zielpopulation werden gemäß den vorgeschalteten Nutzenbewertungen Patienten mit
einer leichten, mittelschweren oder schweren Depression berücksichtigt. Die
Diagnosesicherung sollte dabei anhand allgemein akzeptierter Kriterien (z. B. nach ICD-,
DSM-IV- oder RDC[Research Diagnostic Criteria]-Kriterien) erfolgt sein (siehe Definition
des Krankheitsbildes in Abschnitt 1.4). In den in der Nutzenbewertung des IQWiG
eingeschlossenen Studien wurden auch Patienten berücksichtigt, die gleichzeitig noch andere
somatische oder psychiatrische Krankheiten hatten. Jedoch musste die Depression die
psychiatrische Hauptdiagnose sein. Außerdem mussten Antidepressiva in erster Linie zur
Behandlung der depressiven Symptome (und nicht z. B. zur Angstbehandlung) verordnet
worden sein. Im Rahmen der Kosten-Nutzen-Bewertung wird analog verfahren.
4.1.2 Prüf- und Vergleichsinterventionen
Die zu prüfenden Interventionen sind die Gabe von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und
Mirtazapin. Die Anwendung der in den Studien eingesetzten Prüf- und Vergleichsinter-
ventionen muss im Rahmen des für Deutschland gültigen Zulassungs- und für die Gesetzliche
Krankenversicherung (GKV) gültigen Erstattungsstatus erfolgen. Die Angemessenheit der
Dosierung der Interventionen wird analog zu den vorgeschalteten Nutzenbewertungen anhand
der in Deutschland empfohlenen Dosierungen bewertet.
Die für die Kosten-Nutzen-Bewertung relevanten Vergleichsinterventionen werden im
Folgenden beschrieben.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 10 -Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 4.1.2.1 Auswahl von Komparatoren Zur Auswahl von Komparatoren wird zunächst die Gesamtzahl aller in einem Indikationsbereich zulasten der GKV verordnungsfähigen Arzneimittel auf ihre Relevanz für das Versorgungsgeschehen geprüft. Dabei können Komparatoren beispielsweise aufgrund von geringen Verordnungszahlen insbesondere bei gleichzeitig hohem Alter des Wirkstoffs ausgeschlossen werden, wie z. B. MAO-Hemmer (Moclobemid). Weiterhin wird geprüft, ob die Substanz möglicherweise in den vorgeschalteten Nutzenbewertungen als häufiger Komparator genutzt wurde. Als Vergleichsintervention wird in dieser Kosten-Nutzen-Bewertung die Placebobehandlung verwendet. 4.1.2.2 Zusammenfassung von Komparatoren In den vorgeschalteten Nutzenbewertungen wurden endpunktspezifisch Wirkstoffe zu Wirkstoffklassen als Vergleichsinterventionen zusammengefasst, sofern keine durch einzelne Wirkstoffe bedingte bedeutsame Heterogenität in den Meta-Analysen vorlag. Die Ein- schätzung einer möglichen Heterogenität der Studienergebnisse erfolgt anhand des I2 Maßes und wird in der Regel im Fall p > 0,2 (im Heterogenitätstest) als nicht bedeutsam eingeschätzt (vergleiche Allgemeine Methoden 3.0, Abschnitt 6.4.7 [52]). Sofern im Rahmen der Ergänzung der Nutzenbewertung weitere relevante Studien identifiziert werden, erfolgen für diese zusammen mit den in der vorgeschalteten Nutzenbewertung berücksichtigten Studien Meta-Analysen. Sollte sich in diesen Meta- Analysen keine bedeutsame Heterogenität zeigen, werden entsprechende Wirkstoffklassen als Vergleichsinterventionen in den endpunktspezifischen Bewertungen berücksichtigt. Bedeutsame Heterogenität führt dazu, dass einzelne Substanzen separat in die Effizienzgrenzen eingehen. Folgende Wirkstoffklassen könnten auf Grundlage der vorgeschalteten Nutzenbewertungen endpunktspezifisch in der Kosten-Nutzen-Bewertung Berücksichtigung finden: SSRIs (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) TZAs (Amitriptylin, Clomipramin, Dosulepin, Imipramin, Maprolitin, Nortriptylin) Folgende Substanzen wurden identifiziert, die keiner Wirkstoffklasse zuzuordnen sind: Agomelatin Trazodon Obwohl Johanniskraut als Vergleichsintervention in den vorgeschalteten Nutzenbewertungen eingeschlossen wurde, konnten keine Studien zu dessen Bewertung identifiziert werden. Werden in der ergänzenden Nutzenbewertung entsprechende Studien identifiziert, kann Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 11 -
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 Johanniskraut als Komparator in die Bewertung eingehen. Lithiumsalze wurden in den vorgeschalteten Nutzenbewertungen nicht eingeschlossen, da sich für die untersuchte Zielerkrankung keine primäre Indikationsstellung ergab. Sie werden daher auch in dieser Kosten-Nutzen-Bewertung keine Berücksichtigung finden. 4.1.3 Endpunkte 4.1.3.1 Endpunktauswahl Folgende Endpunkte aus den Nutzenbewertungen werden für die Kosten-Nutzen-Bewertung berücksichtigt: Response Remission gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemessen anhand des QLDS) Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse Rückfall Rezidiv Zu diesen Endpunkten liegt aus den vorgeschalteten Nutzenbewertungen ausreichende Evidenz für den Einschluss in die Kosten-Nutzen-Bewertung vor. Die Lebensqualität wird anhand der QLDS (Quality of Life in Depression Scale) in die Kosten-Nutzen-Bewertung einbezogen, weil nur für dieses Erhebungsinstrument zur Lebensqualität für eine Prüfsubstanz ein Beleg für einen Nutzen vorlag. Sofern sich im Rahmen der Ergänzung der Nutzenbewertung Informationen zu weiteren relevanten Endpunkten ergeben, können diese, soweit sie den im SGB V festgelegten Kriterien für den Patientennutzen entsprechen, berücksichtigt werden. Für die Einbindung dieser Nutzenmaße in die angestrebte Kosten-Nutzen-Bewertung gelten die den Allgemeinen Methoden des IQWiG [52] zu entnehmenden Anforderungen an die Beurteilung von patientenrelevanten Endpunkten in Arzneimittelstudien. 4.1.3.2 Endpunktspezifische Netzwerke Da nicht für jeden der unter 4.1.3.1 identifizierten Endpunkte ein direkter Vergleich der Prüf- und Vergleichssubstanzen vorliegt, werden für die Nutzenbetrachtung adjustierte indirekte Vergleiche in Form von MTC(Mixed-Treatment-Comparison)-Analysen durchgeführt. Für jeden der Endpunkte wird im Rahmen der MTC-Analysen ein Netzwerk von direkt vergleichenden Studien erstellt, welches die Prüfsubstanzen (Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Mirtazapin) zu den gemäß Abschnitt 4.1.2.2 identifizierten Komparatoren in Verbindung setzt. Grundannahme einer solchen MTC-Analyse ist es, dass alle Effekte konsistent sind. Diese Konsistenzannahme lässt sich im Rahmen von MTC-Analysen nur in Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 12 -
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0 KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010 über direkte Vergleiche geschlossenen Schleifen überprüfen. Zudem sollte für wichtige Paarvergleiche direkte Evidenz vorhanden sein. Deshalb sind die folgenden Anforderungen an das Netzwerk wünschenswert. Zum einen sollen alle Prüfsubstanzen jeweils mit einem gemeinsamen Komparator (i. d. R. Placebo) direkt verbunden sein. Zum anderen sollte zwischen den einzelnen Wirkstoffklassen, sofern diese gebildet werden können, ebenfalls eine direkte Verbindung bestehen. Weiterhin sollte für jede der Prüfsubstanzen mit mindestens einer Substanz aus jeder Wirkstoffklasse ein Direktvergleich vorliegen. Schließlich sollten die Prüfsubstanzen miteinander über direkte Vergleiche verbunden sein. Für die jeweiligen Verbindungen wird eventuell ein zusätzlicher Informationsbedarf benötigt. Liegt keine direkt vergleichende Studie zwischen 2 Substanzen vor, kann gegebenenfalls der Vergleich dieser beiden Substanzen ausschließlich indirekt über eine dritte Intervention, einen sogenannten Brückenkomparator erfolgen. Brückenkomparatoren fließen nicht notwendigerweise direkt in die Kosten-Nutzen-Bewertung ein. Die folgende Abbildung 2 zeigt exemplarisch das Netzwerk auf Basis direkter Vergleiche, welches sich aus den vorgeschalteten Nutzenbewertungen für den Endpunkt Response ergeben hat (durchgezogene Linien). Bei diesem Netzwerk sollte zusätzlich eine direkte Verbindung zwischen den beiden Wirkstoffklassen SSRI und TZA, jeweils eine Verbindung zwischen Bupropion und einer Substanz aus den Wirkstoffklassen TZA und SSRI, eine Verbindung zwischen Duloxetin und einer Substanz aus der Wirkstoffklasse TZA sowie jeweils eine direkte Verbindung zwischen den Prüfsubstanzen Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin hergestellt werden (gestrichelte Linien). Als Vertreter der Wirkstoffklassen können dabei Leitsubstanzen benannt werden, welche häufig verordnet oder in den meisten vergleichenden Studien eingeschlossen worden sind. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 13 -
Vorläufiger Berichtsplan G09-01 Version 1.0
KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
Placebo
Venlafaxin
SSRI
Duloxetin
Bupropion
TZA
Mirtazapin
Trazodon
Agomelatin
Abbildung 2: Exemplarisches Netzwerk für den Endpunkt Response basierend auf der
Studienlage der Nutzenbewertungen A05-20A und A05-20C
4.1.4 Perspektive
Primär wird die Kosten-Nutzen-Bewertung gemäß der Beauftragung des G-BA aus der
Perspektive der Versichertengemeinschaft der GKV durchgeführt. Unter diese Perspektive
fallen alle Kosten für die GKV sowie bestimmte Ausgaben für Patienten (z. B. Zuzahlungen
zu verordneten Leistungen).
Bei der Depression sind zusätzlich zu den Kosten der GKV-Versichertengemeinschaft weitere
relevante Kosten aufgrund von Fehlzeiten (Arbeitsunfähigkeitstage) zu erwarten. Die Kosten-
Nutzen-Bewertung wird deshalb auch aus einer gesellschaftlichen Perspektive im engeren
Sinn durchgeführt, d. h., es werden zusätzlich noch Produktivitätsverluste (indirekte Kosten)
berücksichtigt.
Die jeweiligen Ergebnisse werden dem Entscheidungsträger gesondert ausgewiesen zur
Verfügung gestellt.
4.1.5 Zeithorizont
Die Kosten-Nutzen-Bewertung erfolgt in einem ersten Szenario zunächst über den durch
randomisierte kontrollierte Studien (Randomized Controlled Trials, RCTs) belegten Zeitraum.
Für die Behandlung der Akutphase der Depression ergeben sich aus der Studienlage im
Rahmen der vorgeschalteten Nutzenbewertung belegbare Effekte für einen Zeitraum von
mindestens 6 Wochen, wobei auch Langzeitakutstudien Zeiträume von bis zu 6 Monaten
abdecken, für die Rückfallprävention für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten und für
die Rezidivprophylaxe für einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten.
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KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
Im Rahmen eines zweiten Szenarios wird ein entscheidungsanalytisches Modell für einen
Zeitraum von 12 Monaten angelegt. Dieser Zeitraum kann in Abhängigkeit von den
Ergebnissen der ergänzenden Nutzenrecherche erweitert werden. Im zweiten Szenario wird
mithilfe eines entscheidungsanalytischen Modells, in welches Daten aus dem ersten Szenario
zur Nutzenbewertung mit einfließen, das Versorgungsgeschehen zusammen mit dem
anfallenden Ressourcenverbrauch modellhaft abgebildet.
4.1.6 Ausgaben-Einfluss-Analyse
Zusätzlich zur vergleichenden gesundheitsökonomischen Evaluation des Kosten-Nutzen-
Verhältnisses erfolgt eine Ausgaben-Einfluss-Analyse zur Bewertung der direkten
finanziellen Konsequenzen der Erstattung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und
Mirtazapin für das System der GKV.
Die Ausgaben-Einfluss-Analyse erfolgt aus der Perspektive des Kostenträgers, der GKV, und
unterscheidet sich damit von der Perspektive der vergleichenden gesundheitsökonomischen
Evaluation.
Folgende Szenarien werden berücksichtigt:
ein Referenzszenario, definiert durch die aktuelle Kombination der
Gesundheitstechnologien (d. h. derzeitige Antidepressiva-Verschreibungspraxis) für die
betrachtete Population (an Depression leidende Patienten wie in 4.1.1 definiert) unter
Berücksichtigung der aktuell geltenden Preise für diese Therapien, und
ein zweites Szenario berücksichtigt das Ausgabengeschehen unter der Annahme, dass
Arzneimittel in der bisherigen Verschreibungspraxis in unterschiedlichem Grad durch
Prüfsubstanzen substituiert werden. Hierfür werden verschiedene Unterszenarien
berechnet.
Die Annahmen für die Ausgaben-Einfluss-Analyse (insbesondere Population, Prüf- und
Vergleichsinterventionen) orientieren sich an den dargestellten Rahmenbedingungen der
Kosten-Nutzen-Bewertung.
Für jedes der beiden Szenarien wird die Anzahl der GKV-Versicherten ermittelt, die mit den
jeweiligen Antidepressiva behandelt werden.
Die GKV wird nach dem Umlageverfahren finanziert, d. h. die jährlichen Einnahmen müssen
die jährlichen Ausgaben finanzieren. Weiterhin gelten das Prinzip der Beitragssatzstabilität
gemäß § 71 SGB V und das Wirtschaftlichkeitsgebot gemäß § 12 SGB V. Der für die GKV
relevante Budgetzeitraum beträgt somit ein Jahr.
Dementsprechend wird in der Ausgaben-Einfluss-Analyse ein Zeitraum von einem Jahr
betrachtet. Zur Abschätzung längerfristiger Konsequenzen für den Kostenträger wird
zusätzlich ein Zeithorizont von bis zu 3 Jahren betrachtet.
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4.2 Ergänzung der Nutzenbewertung
4.2.1 Systematische Aktualisierungs- und Erweiterungsrecherche
In Anlehnung an die Vorgehensweise der Nutzenbewertungen erfolgt eine systematische
Recherche nach Studien zur Aktualisierung bzw. Erweiterung der Nutzenbewertung.
Bei der Aktualisierungsrecherche werden sowohl Primärstudien (ausschließlich RCTs) als
auch systematische Übersichten gesucht, die jedoch vornehmlich zur Identifikation von
Primärstudien ausgewertet werden. Die Aktualisierungsrecherche umfasst eine systematische
Recherche nach Primärstudien jeweils für die Vergleiche Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion
und Mirtazapin mit Placebo bzw. mit anderen aktiven Komparatoren (einschließlich von
Vergleichen der untersuchten Antidepressiva untereinander) sowie Johanniskraut. Mit
Aktualisierung ist eine Recherche nach Publikationen im Zeitraum ab der letzten
Nachrecherche der Nutzenbewertungen (d. h. für A05-20A ab Januar 2008 bzw. für A05-20C
Februar 2009) gemeint.
Darüber hinaus wird eine Erweiterungsrecherche durchgeführt, um im Rahmen der
Nutzenbewertung nicht recherchierte Studien zu identifizieren, mit deren Hilfe die Netzwerke
innerhalb von MTC-Analysen auf eine breitere Datenbasis gestellt werden. Bei der
Erweiterungsrecherche wird primär nach systematischen Übersichten gesucht. Sollten keine
solchen vorliegen, wird nach Primärstudien zu einzelnen Substanzen bzw. zu Leitsubstanzen
als Vertreter von Wirkstoffklassen recherchiert. Spezifisch für den Wirkstoff Agomelatin
werden die Daten aus dem entsprechenden Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht
(EPAR) der European Medicines Agency (EMA) herangezogen, da es sich um eine neue
Substanz handelt und der EPAR den Studienstatus zum Zeitpunkt der Zulassung wiedergibt.
Ein Vorteil beim allerdings auf einer geringen Studienzahl basierenden EPAR liegt darin, dass
er einem geringeren Publikationsbias im Vergleich zu nach der Zulassung publizierten
Studien unterliegen kann.
Gemäß den Methoden des Instituts [52] muss es sich bei den systematischen Übersichten um
aktuelle Arbeiten handeln, deren Studiendesign und Berichtsqualität dem aktuellen Stand der
biometrischen bzw. klinisch epidemiologischen Vorgaben entsprechen. Aus diesem Grunde
werden systematische Übersichten eingeschlossen, die nach dem Jahr 2000 publiziert wurden.
4.2.2 Tabellarische Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien in die
ergänzende Nutzenbewertung
Die folgenden Tabellen zeigen die Kriterien für den Ein- und Ausschluss von Studien im
Rahmen der Aktualisierungs- (Tabelle 1) bzw. Erweiterungsrecherche (Tabelle 2).
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KNB von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin 18.10.2010
Tabelle 1: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien (Aktualisierung der
Nutzenbewertung)
Einschlusskriterien
EAN1 Erwachsene Patienten mit einer Depression wie unter Abschnitt 4.1.1 definiert
EAN2 Studien, in denen auch Patienten mit Dysthymie aufgenommen wurden, wenn
mehr als 80 % der Teilnehmer die Hauptdiagnose einer Depression hatten, und
Studien, in denen auch Patienten mit bipolarer Störung aufgenommen wurden,
wenn mehr als 85 % der Teilnehmer die Hauptdiagnose einer Depression hatten
EAN3 Prüfinterventionen: Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion oder Mirtazapin wie in
Abschnitt 4.1.2 definiert
EAN4 Vergleichsinterventionen: Vergleichsbehandlung mit Placebo, anderen, chemisch
definierten Antidepressiva (inkl. der je anderen Prüfsubstanzen) wie in Abschnitt
4.1.2.1 bzw. 4.1.2.2 definiert und Johanniskraut
EAN5 Mindestens ein patientenrelevanter Endpunkt (wie in Abschnitt 4.1.3 beschrieben)
EAN6 RCTs mit Verblindung der Studienteilnehmer und der behandelnden Ärzte bzw.
systematische Übersichten auf Basis von RCTs (wie in Abschnitt 4.2.1
beschrieben)
EAN7 Erhaltungsstudien und Studien zur Rezidivprophylaxe bei Respondern mit
Randomisierung vor der Erhaltungs- bzw. Genesungsphase
EAN8 Studiendauer mindestens 6 Wochen bei Akutstudien
EAN9 Behandlungsdauer ≥ 6 Monate bei Rückfallpräventionsstudien
EAN10 Behandlungsdauer ≥ 12 Monate in der Genesungsphase bei Studien zur
Rezidivprophylaxe
EAN11 Publikationsjahr ab 2008 / 2009 (wie in Abschnitt 4.2.1 beschrieben)
EAN12 Vollpublikation verfügbar
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Tabelle 2: Übersicht der Kriterien für den Einschluss von Studien (Erweiterung der
Nutzenbewertung)
Einschlusskriterien
EEN1 Erwachsene Patienten mit einer Depression wie unter Abschnitt 4.1.1 definiert
EEN2 Studien, in denen auch Patienten mit Dysthymie aufgenommen wurden, wenn
mehr als 80 % der Teilnehmer die Hauptdiagnose einer Depression hatten, und
Studien, in denen auch Patienten mit bipolarer Störung aufgenommen wurden,
wenn mehr als 85 % der Teilnehmer die Hauptdiagnose einer Depression hatten
EEN3 Prüfinterventionen wie in Tabelle 2 bzw. Vergleichsinterventionen, die zur
Verbindung der endpunktspezifischen Netzwerke benötigt werden
(Direktvergleiche), bzw. eine als Brückenkomparator identifizierte Einzelsubstanz
(wie in Abschnitt 4.1.3.2 definiert)
EEN4 Mindestens ein patientenrelevanter Endpunkt (wie in Abschnitt 4.1.3 beschrieben)
EEN5 Systematische Übersichten von RCTs, ggf. Primärstudien (RCTs) mit Verblindung
der Studienteilnehmer und der behandelnden Ärzte (wie in Abschnitt 4.2.1
beschrieben)
EEN6 Erhaltungsstudien und Studien zur Rezidivprophylaxe bei Respondern mit
Randomisierung vor der Erhaltungs- bzw. Genesungsphase
EEN7 Studiendauer mindestens 6 Wochen bei Akutstudien
EEN8 Behandlungsdauer ≥ 6 Monate bei Rückfallpräventionsstudien
EEN9 Behandlungsdauer ≥ 12 Monate in der Genesungsphase bei Studien zur
Rezidivprophylaxe
EEN10 Publikationsjahr ab 2000 (wie in Abschnitt 4.2.1 beschrieben)
EEN11 Vollpublikation verfügbar
4.2.2.1 Informationsbeschaffung
4.2.2.1.1 Bibliografische Literaturrecherche
Die systematische Literaturrecherche nach relevanten Studien soll in folgenden Quellen
durchgeführt werden:
Suche nach Primärstudien in den bibliografischen Datenbanken: MEDLINE, EMBASE,
PsycINFO, Cochrane Central Register of Controlled Trials (Clinical Trials), BIOSIS
Suche nach systematischen Übersichten: Identifizierung mittels Suche in den
Datenbanken MEDLINE und EMBASE parallel zur Suche nach relevanter Primärliteratur
sowie mittels Suche in den Datenbanken Cochrane Database of Systematic Reviews
(CDSR) (Cochrane Reviews), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE)
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