Mikrobiom und chronische Erkrankungen - Von der Sequenzierung zur Funktion - TUM
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Technische Universität München
Mikrobiom und chronische Erkrankungen
Von der Sequenzierung zur Funktion
Prof. Dr. Dirk Haller
Lehrstuhl für Ernährung und Immunologie
ZIEL – Institute for Food & Health (Director)
www.nutrition-immunology.de
Chair of Nutrition and Immunology ZIEL – Institute for Food & Health
Gesucht wird die Bedeutung des …
… Jeder Mikrobiologe nimmt
sachdienliche Hinweise entgegen
… Intestinales Mikrobiom beschreibt das komplexe mikrobielle Ökosystem des
Intestinaltraktes (Intestinale Mikrobiota) einschließlich seines kollektiven Genoms
(Intestinales Metagenom)
Wir scheiden Teile davon aus …
Magen
101 – 103 CFU/ml
Jejunum
104 – 105 CFU/ml
Ileum
< 108 CFU/ml
Colon ~ 120g/Tag
1012 CFU/ml ~40% Bakterien
~ 2 kg Gewicht
~1500 Spezies
~ 9 Mio Gene (450-mal mehr als sein Wirt)
Anzahl
Hochdurchsatzsequenzierung als Platform
Komposition
o OTU
NCBI 2552 genomes
Funktion
o Gene
Phylum – Class – Order – Family – Genus – Species (OTU) – Strain
Cox, …, Moffatt 2013 Human Mol. Genetics
Beschreibung mikrobieller Ökosysteme …
Richness
a-Diversität
Yatsunenko et al. 2012 Nature
PC2
b-Diversität
PC1 Huttenhower et al. 2012 Nature
Saccharin (E 954) o Fahlberg und Remsen 1879 o Entdeckung als Süßstoff o 1894 erste Fabrik mit 33t pro Jahr o Max. Tagesdosis 5 mg/kg KG o Metanalyse zu Krebsrisiko negativ o Einsatz speziell bei Diabetikern
… Mikroben als Umweltfaktor bei chronischen Erkrankungen
Inflammatory Bowel Diseases
Irritable Bowel Syndrome, Colorectal Cancer
Immune-mediated
diseases
Multiple Sclerosis Asthma
Autism Atopic Disease
Metabolically-driven
diseases
Type 1 diabetes
Cardiovascular Disease, Type 2 diabetes, Obesity
Renz, …, Haller 2011 Nature Immunology
… und die ersten Schritte hin zur biologischen Interpretation
“Gut microbiota or microbiome“
1400 in PubMed
349 Reviews
1200 200 Infections
177 Obesity and Metabolic Disease
1000 147 Inflammatory Bowel Disease
101 Cancer
96 Diabetes
800 42 Cardiovascular disease
38 Type 2 diabetes
600 37 Brain Disorders
29 Autoimmune Disease
400 27 Irritable Bowel Syndrome
200 142 Immunity
20-fold 112 Liver
0 63 Brain
2005 2013
Entwicklung der Mikrobiota nach Geburt
Cilieborg et al, 2012
Mikrobielle Kolonisierung in den ersten 200 Tagen Palmer, …, Brown 2007 PLoS Biol.
Welchen Einfluss hat die Mikrobiota in Lebensphasen? Spor, …, Ley 2011 Nat. Rev. Microbiol.
Mikrobiota und chronische Entzündung
Ananthakrishnan 2015 Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.Umwelt-Gen-Interaktionen bei komplexen Erkrankungen
Umwelt
Crohn‘s disease
Incidence (%)
Microbiom Multiple Type 1
Sclerosis Diabetes
Darm
Asthma
Immunsystem
Gene
Hörmannsperger, …, Haller 2011 JACI Bach 2002 N. Engl. J. Med.Bakterien und Entzündungslokalisation
Crohn׳s disease (CD) Stomach
101 – 103 CFU/ml
Duodenum
102 – 103 CFU/ml
Jejunum
104 – 105 CFU/ml
Ileum
< 108 CFU/ml
Colon
1012 CFU/ml
Ulcerative colitis (UC) DensityMikrobiota und chronische Darmentzündung
Diversity Phylum Class Order Family Genus Species Strain
Proteobacteria Clostridiales Faecalibacterium prausnitzii
lBD subset
Normal
Frank, …, Pace 2007 PNAS Gevers, …, Xavier 2014 Cell Host MicrobeWie lässt sich eine krankheitsassoziierte
Mikrobiota charakterisieren?
Dysbiose = krankheitsassoziierte Änderung der Mikrobiota
Mikrobielle Diversität
Gesund
Krank
Dysbiose
Genetische Prädisposition… und was soll das jetzt heißen?
N=11 +
N=11 +Von der Sequenzierung zur Funktion … Mikrobiota und Kausalität der Erkrankung
Mausmodell für Morbus Crohn
WT TNFDAREUnterschiede in der Mikrobiota entlang der Pathogenese Schaubeck, …, Haller 2015 Gut
Transfer einer dysbiotischen Mikrobiota als kausaler Faktor
time
Schaubeck, …, Haller 2015 GutIdentifizierung krankheitsrelevanter Bakterien
Analysis of Operational Taxonomic Units:
Sequencial abundance
Schaubeck, …, Haller 2015 GutIdentifizierung bakterieller Strukturen
Partial inhibition of colitis
Enterococcal polysaccharide antigen
Reduced mucus penetration
Inhibition of colitis
Cell surface lipoproteins
Loss of innate immune activation
Steck 2012 Gastroenterology; Schillde 2012 Cell Host Microbe, Öcvirk 2015 PLOS PathogensStuhltransplantation als neue Therapieform
Moayyedi et al. 2015
Gastroenterology
UC patients in remission
o 24 % (FMT)
o 5% (Placebo)
But no mucosal healing
Rossen et al. 2015
Gastroenterology
UC with active disease
o No significance
Smits etal. 2013 GastroenterologyBeschreibung mikrobieller Ökosysteme …
Lebensstil
Richness
o Ernährung
o Antibiotika
a-Diversität o …
Blaser 2011 Nature
PC2
Mikrobiota
Funktionalität
Resilienz
Alternative
e
states
o Therapie Dysbiosis
b-Diversität
o Diagnostic
o …
Suszeptibilität
PC1Mikrobiom
Ernährung Struktur - Funktion Darmepithel
Wirt
Entzündung Tumorgenese
ErkrankungForschungsstrukturen an der TUM
Forschungsstrukturen in Deutschland
Technische Universität München
Cleveland University Nutrition and Immunology, TUM
Fabio Cominelli
Thomas Clavel, Ilias Lagkouvardos, Ingrid
U Alberta Schmöller, Sigrid Kisling, Gabriele
Richard Fedorak Hörmannsperger, Ludovica Butto, Irina
Chapel Hill Sava-Piroddi, Eva Rath, Olivia Kober,
R. Balfour Sartor Emanuel Berger, Elena Lobner, Soo Ham,
Sevana Khaloian, Monika Schaubeck,
Barcelona
Valentina Schüppel, Monika Bazanella,
Julian Panes
Isabella Lengfelder, Jelena Calasan, Amira
Norwich and Wageningen Metwaly, Hongsup Yoon, Sarah Just, Nico
Michael Müller, Mark v. Boekshoten Gebhardt, Silvia Pitariu, Melanie Klein,
Paris Sandra Hennig, Thomas Korbica, Eda
Matthieu Allez Öztürk, Simone Daxauer, Alexandra Buse,
Caroline Ziegler
Munich
Hannelore Daniel, Klaus-Peter Janssen,
Mathias Heikenwälder, Philippe Schmitt-Kopplin
www.intestinal-microbiota.de DFG
Chair of Nutrition and Immunology ZIEL – Institute for Food & HealthSie können auch lesen
