Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz: aktuelle Konzepte und Perspektiven // Dementia with Lewy bodies and Parkinson disease-dementia: current ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Lewy-Körper-Demenz und
Homepage:
Parkinson-Demenz: aktuelle Konzepte
www.kup.at/
und Perspektiven // Dementia with JNeurolNeurochirPsychiatr
Lewy bodies and Parkinson Online-Datenbank
mit Autoren-
disease-dementia: current concepts
und Stichwortsuche
and perspectives
Jellinger KA
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2021; 22 (4), 167-174
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
DGfE 2022
60. Jahrestagung der DGfE
27.–30. APRIL 2022 l Leipzig © Jakob Fischer l shutterstock
www.epilepsie-tagung.de AbstrAct DEADlinE 09. DEzEmbEr 2021
73. Jahrestagung
Deutsche gesellschaft für neurochirurgie
abstract Deadline: 04. Januar 2022
Joint Meeting mit der griechischen gesellschaft für neurochirurgie
www.dgnc-kongress.de
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz:
aktuelle Konzepte und Perspektiven
K. A. Jellinger
Kurzfassung: Lewy-Körper-Demenz (DLB) und als eigenständige neurodegenerative Erkran- Clinically, both syndromes show disorders
Parkinson-Demenz (PDD) sind zwei verwand- kungen aufgefasst werden. Trotz validierter of cognitive and executive functions/dementia,
te kognitive Störungen ungeklärter Ätiologie Kriterien ist die klinische Diagnose schwierig, parkinsonism, visual hallucinations and fluctu-
aus dem Spektrum der Synukleinopathien, könnte aber durch Einsatz biologischer Marker ating attention, REM sleep behavioral disorder,
die zahlreiche gemeinsame klinische, geneti- verbessert werden. parkinsonism and memory disorders being
sche, neurochemische, pathophysiologische Derzeit ist keine kausale oder krankheits- more severe in PDD. Both are morphologically
und morphologische Merkmale aufweisen. modifizierende Therapie verfügbar. Die aktuelle characterized by widespread α-synuclein/Lewy
Ihre Diagnose beruht nach internationalem Behandlung beider Formen umfasst Cholines- body lesions associated with β-amyloid and
Konsens auf dem Zeitintervall zwischen dem terasehemmer, L-Dopa, atypische Antipsycho- tau pathologies, the latter being responsible
Beginn motorischer und kognitiver Symptome: tika und nicht-pharmakologische Therapien, for earlier onset and more severe cognitive
Bei DLB gehen letztere der Parkinsonsympto- allerdings mit begrenztem Erfolg. Aktive und deficits in DLB. Clinico-pathological and animal
matik mindestens 12 Monate voraus, während passive anti-Synuklein- oder Tau-Immuno- model studies have provided some insight into
sich bei PDD die Demenz erst im Verlauf der therapien könnten neue Behandlungsaspekte the pathophysiology of both DLB/PDD showing
ausgeprägten Parkinsonsymptome entwickelt bringen. some differences in the molecular biology and
(sog. Ein-Jahresregel). spreading pattern of α-synuclein strains lead-
Klinisch zeigen beide Formen kognitive und Schlüsselwörter: Lewy-Körper-Demenz; Par- ing to the heterogeneity of both syndromes that
exekutive Funktionsstörungen bis Demenz, kinson-Demenz; Synukleinopathien; klinische are currently considered either as the same
Parkinsonismus, visuelle Halluzinationen und Symptomatik; diagnostische Biomarker; Mor- illness in the spectrum of synucleinopathies,
fluktuierende Aufmerksamkeit, wobei REM- phologie; Therapieoptionen as phenotypes of a continuum of disorders or
Schlafverhaltensstörungen, Parkinsonismus as two separate neurodegenerative disorders.
und Merkfähigkeitsstörungen bei PDD stär- Despite validated criteria the clinical diagnosis
ker ausgeprägt sind. Morphologisch be- Abstract: Dementia with Lewy bodies and Par- is difficult, but the diagnostic accuracy could
stehen ausgedehnte kortikale und subkorti- kinson disease-dementia: current concepts be increased by use of biological markers.
kale α- Synuklein/Lewy-Körperläsionen sowie and perspectives. Dementia with Lewy bodies To date, no disease-modifying therapies are
β-Amyloid- und Taupathologien mit stärkerer (DLB) and Parkinson disease-dementia (PDD) available. Limited treatment options include
Intensität und Ausdehnung der Alzheimer-Pa- are two closely related major neurocogni- cholesterinase inhibitors, levodopa, atypi-
thologien bei DLB, was zu früherem Einsetzen tive disorders with Lewy bodies of unknown cal antipsychotics, and non-pharmacological
und größerer Intensität kognitiver Störungen etiology, showing notable overlap of clinical, methods, however with limited success. Ac-
beitragen dürfte. Klinisch-pathologische und genetic, neurochemical, pathophysiological tive and passive anti-synuclein or tau immu-
tierexperimentelle Studien gaben Einblicke in and morphological features. According to in- notherapies may open new aspects for future
die Pathophysiologie von DLB/PDD, mit Hin- ternational consensus, their diagnosis is based treatments. J Neurol Neurochir Psychiatr 2021;
weis auf Unterschiede in Struktur und Aus- on an arbitrary distinction between the time of 22 (4): 167–74.
breitungsmuster von α-Synuklein als Ursache onset of motor and cognitive symptoms; in DLB
der Heterogenität beider Syndrome, die ent- cognitive deterioration precedes parkinsonism Keywords: dementia with Lewy bodies; Par-
weder als eigenständige Erkrankungen in for at least 12 months, while in PDD, dementia kinson disease-dementia; synucleinopathies;
einem α-Synuklein-assoziierten Spektrum, als develops in the course of well-established par- clinical aspects; diagnostic biomarkers; mor-
Phänotypen eines Krankheitskontinuums oder kinsonism (the one-year rule). phology; treatment options
Einleitung begrenzt gültig, da bis zu 20 % autopsiegesicherter DLB-Fälle
keine manifesten extrapyramidalen Symptome entwickeln,
Die Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) und Parkinson-Demenz während PD-Patienten kognitive Defizite frühzeitig oder be-
(PDD) sind nach DSM-5 [1] zwei verwandte neurokognitive reits vor dem Auftreten motorischer Symptome entwickeln [9].
Erkrankungen unbekannter Ätiologie mit Lewy-Körpern aus
der Krankheitsgruppe der α-Synukleinopathien [2], deren Klinisch ähneln sich beide Formen mit Störungen exekutiver
nosologische Beziehungen trotz mannigfaltiger Ähnlichkei- und kognitiver Funktionen, Parkinsonismus, visuellen Hallu-
ten derzeit ungeklärt sind [3, 4]. Trotz umfassender Kriterien zinationen, fluktuierender Aufmerksamkeit sowie autonomen
des 4. Konsensusberichts des DLB-Konsortiums [5] ist ihre Störungen, doch geht die DLB mit geringerem Parkinsonis-
Diagnose oft schwierig, da DLB, PDD und Alzheimer-Demenz mus, stärkeren kognitiven Defiziten und häufigeren visuellen
(AD) zahlreiche Überlappungen aufweisen [6, 7]. Halluzinationen einher, während bei PDD REM-Schlaf-Ver-
haltensanomalien (RBD) und Merkfähigkeitsstörungen häu-
Ihre Differenzierung beruht auf dem Zeitintervall zwischen figer sind: Die kognitiven Störungen sind oft ähnlich, zeigen
dem Auftreten motorischer und kognitiver Symptome: Bei aber abweichende Verläufe [10, 11].
DLB tritt Demenz mindestens 12 Monate vor manifesten
Parkinsonsymptomen auf [5], während sich bei PDD die kog- Morphologisch sind beide Entitäten durch eine variable Kom-
nitiven Störungen im Verlauf eines manifesten Parkinsonsyn- bination von α-Syn/Lewy- und AD-typischen Pathologien
droms entwickeln [8]. Diese willkürlichen Kriterien sind nur (β-Amyloid- und Tau-Ablagerungen; Amyloidangiopathie
etc.) mit höhergradiger und ausgedehnterer AD-Pathologie
Eingelangt am 12.07.2021, angenommen am 29.07.2021 bei DLB gekennzeichnet, die gemeinsam mit multiplen patho-
Aus dem Institut für Klinische Neurobiologie Wien
Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. Kurt Jellinger, Institut für klinische Neu-
genen Mechanismen zu früherem Auftreten und stärkeren
robiologie, A-1150 Wien, Alberichgasse 5/13, E-mail: kurt.jellinger@univie.ac.at kognitiven Störungen führen dürften [12]. Klinisch-patho-
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Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz
Tabelle 1: Aktuelle diagnostische Kriterien für DLB und PDD (modifiziert nach [5])
DLB (fortschreitende Demenz) PDD (späte Demenz)
Klinische Fluktuierende Kognition und Aufmerksamkeit Ein oder mehrere Hauptsymptome von Parkinsonismus
Kernsymptome Rezidivierende visuelle Halluzinationen (Rigor, Bradykinesie, Tremor etc.)
REM-Schlafverhaltensstörung (RBD) Kognitive Defizite in mindestens 2 von 4 Domänen
Ein oder mehrere Hauptsymptome von Parkinsonismus (Aufmerksamkeit, verbales Gedächtnis etc.)
(Rigor, Bradykinesie, Burke-Tremor) Vorliegen mindestens eines Verhaltenssymptoms
(Depression, Apathie, Angst)
Biomarker Verminderte DAT-Bindung im Putamen Idem
Reduzierte kardiale MIBG-Bindung Idem
REM-Schlafstörung (Somnographischer Nachweis) Keine REM-Schlafstörung
Okzipitale Hypoperfusion im FDG-PET Keine okzipitale Hypoperfusion im FDG-PET
Legende: RBD – REM sleep behavior disorder; DAT – Dopamintransporter; MIBG – Metaiodbenzylguanidin (Szintigrafie)
logische, genetische und Tiermodellstudien ergaben wichtige DLB gilt derzeit als zweithäufigste Demenzursache nach Alz-
Hinweise auf die Pathophysiologie von DLB/PDD, zeigten heimer-Demenz; sie umfasst 4–5,2 % aller Demenzen mit einer
trotz mannigfaltiger Überlappungen auch Unterschiede in der Inzidenzrate von 3,5/100.000 Personen/Jahr, während PDD
biologischen Aktivität der α-Synuklein- (αSyn-) Arten und bis zu 75–95 % aller PD-Patienten mit einer Inzidenzrate von
ihres Ausbreitungsmodus [13]. Darüber hinaus weist DLB ein 3,5/100.000 Personen/Jahr und einer Prävalenz beider Syndro-
spezifisches genetisches Profil mit genetischen Risikofaktoren me von etwa 6 % betrifft [26].
gemeinsam mit PD und AD auf [14, 15].
Mittleres Alter bei Diagnose ist 68,6 ± 9,5 Jahre; die mittlere
Daraus ergab sich die Frage, ob es sich bei DLB und PDD um Krankheitsdauer etwa 5–8 Jahre [27]. Die klinische Diagno-
die gleiche Erkrankung [16], um Manifestationen eines αSyn- se der DLB hat nach einer Meta-Analyse eine Sensibilität von
assoziierten Krankheitskontinuums von inzidenteller Lewy- 60,2 %, 93,8 % Spezifität und eine Genauigkeit von 79,7 %,
Körper- (LK-) Krankheit über PD ohne oder mit Demenz zu wonach etwa 20 % der DLB-Diagnosen inkorrekt sind [28],
DLB und DLB/A [3] oder um verschiedene Erkrankungen mit während die klinische Diagnose der PD etwa 81 % Genauig-
gemeinsamen genetischen Faktoren für PD und AD [17] han- keit zeigt [29]. Die Aufnahme validierter Biomarker in die
delt. Sowohl DSM-5 als auch ICD-11 [18] empfehlen die Tren- revidierten DLB-Kriterien könnte die diagnostische Spezifität
nung von DLB und PDD aufgrund spezifischer Unterschiede erhöhen.
in ihrem Pathomechanismus, doch weisen neuere Untersu-
chungen auf regionale Überlappungen multipler Pathologien Genetik
und Verwandtschaft mit anderen Proteinopathien hin [19, 20].
DLB und PDD sind meist sporadische Erkrankungen, doch
Klinische Manifestationen und diagnosti- fanden verfügbare Studien Hinweise auf Beziehungen gene-
tischer Faktoren bei DLB sowie bei PD, etwa zu Varianten
sche Kriterien von APOE ε4, SNCA, LRRK2, GBA, MAPT, H-1 und CTSB
Klinisch ist die DLB nach den revidierten Diagnosekriterien (kodiert Cathepsin B) sowie AD-assoziierten Genen (PSEN1,
durch vier Kernsymptome gekennzeichnet: fluktuierende Auf- PSEN2, APP etc.) [7, 30], doch erscheint die DLB genetisch
merksamkeit, Parkinsonismus (Rigor, Bradykinesie, Tremor), heterogen mit seltenen kausalen Mutationen und gemeinsa-
rezidivierende visuelle Halluzinationen, sowie REM-Schlaf- men Risikofaktoren, während jüngste Genomsequenzanalysen
Verhaltensstörungen (RBD). Das Vorliegen von zumindest neue mit DLB assoziierte Genloci fanden [14]. Die genetischen
zwei oder mehreren dieser Symptome wird als ausreichend für Unterschiede zwischen DLB und PDD sind bisher nicht im
die Diagnose einer wahrscheinlichen DLB angesprochen [5, Detail abgeklärt.
21] (Tabelle 1).
Diagnostische Biomarker
Clusteranalysen ergaben drei Gruppen: kognitiv-dominante
(längerer Verlauf), neuropsychotische (späterer Krankheits- Multimodale bildgebende Verfahren haben die Ante-mortem-
beginn) und Parkinson-dominante Störungen (kürzeres Inter- Diagnose von DLB und PDD verbessert [31]. PF-CIT-SPECT
vall zwischen Parkinsonismus- und Demenzentwicklung) zeigte eine Reduktion der Bindung des Dopamintransporters
[22]. Kognitive Störungen bei PD-Patienten sind häufiger bei beiden Entitäten, mit geringerer 123I-FP-CIT-Bindung bei
beim akinetisch/rigiden Phänotyp und ähneln jenen bei DLB PDD entsprechend der Schwere des Parkinsonismus [32],
[10], doch zeigen sie bei DLB eine raschere Entwicklung mit doch wurde auch bei autoptisch gesicherten DLB-Fällen eine
stärkerer Ausprägung frontal bedingter Störungen [23, 24]. signifikant erniedrigte striäre Bindung erhoben [33], wobei
Optische Halluzinationen sind bei DLB häufiger als bei PDD eine inverse Relation zwischen striärer Dopaminverfügbar-
(54–70 % gegenüber 45–60 %); sie treten bei DLB spontan, bei keit und relativem Hypermetabolismus in Basalganglien und
PDD meist als Folgen der L-Dopatherapie auf. limbischen Regionen besteht [34]. Kardiale Untersuchung
mittels 123I-Metaiodobenzyl-Guanidin- (MIBG-) Szintigrafie
Die klinischen Überlappungen und Unterschiede zwischen als Marker postganglionärer sympathischer Innervation ergab
DLB und PDD wurden kürzlich zusammengefasst [4, 25]. eine reduzierte Aufnahme bei beiden Formen und hat damit
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Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz
nur begrenzte differentialdiagnostische Bedeutung [35]. Das
funktionelle MRI zeigte eine unterschiedliche Unterbrechung
kortikaler Verbindungen bei DLB (vorwiegend parietal und
okzipital) gegenüber PDD (vorwiegend frontal), wo auch ein
Zusammenbruch funktioneller Verbindungen des mediodor-
salen Thalamus zur Cingulumrinde besteht [36]. Das PDG-
PET zeigte eine okzipitale Hypoperfusion bei DLB und PDD
[37] sowie stärkeren Hypometabolismus im vorderen Cingu-
lumkortex bei DLB. Der vesikuläre Acetylcholintransporter
(VAChT) zeigt eine stärkere Reduktion in neokortikalen, lim-
bischen und Thalamusarealen bei DLB [38]. PET- und post-
mortale Studien ergaben bei beiden Formen ähnliche choli-
nerge Defizite und Neuronenverluste im NBM [39], jedoch
Unterschiede in der Netzwerkfunktion zwischen cholinergem a
Nucleus basalis Meynert (NBM), Pallidum (GP) und kortika-
len Regionen bzw. im Kortiko-NBM-Netzwerk [40].
11
C-PIB-PET und Tau-PET zeigten stärkere und ausgedehnte-
re Ablagerungen von β-Amyloid (besonders in der Amygdala)
und Tau bei DLB, die gemeinsam mit stärkerer Temporalatro-
phie auf die koexistente AD-Pathologie hinweisen [31, 41].
Das quantitative EEG zeigte Frequenzunterschiede zwischen
DLB, PDD und AD [42] und die transkranielle Sonografie
stärkere Hypoechogenizität der Substantia nigra bei DLB [43]. b
Untersuchungen von Biomarkern, etwa von αSyn, in Liquor
und Plasma bei DLB und PDD, ergaben unterschiedliche Er- Abbildung 1: (a) α-Synukleinhaltige Lewy-Körper und Lewy-Neu-
riten in der Frontalrinde. αSyn-Antikörper x 300. (b) Lewy-Körper
gebnisse, sodass sie von der American Academy of Neurology in Neuron der Substantia nigra mit α-Synuklein-Ring. αSyn-
bisher nicht zur Differentialdiagnose empfohlen wurden [44]. Antikörper x 300.
αSyn-Oligomere sind bei PDD, aber nicht bei DLB erhöht
[45, 46], Neurofilament-Leichtkettenproteine sind bei beiden
Formen erhöht. Neuere Liquoruntersuchungen wiesen AD-
bezogene Marker (Aβ42/40-Verhältnis, phosphoryliertes und
Gesamt-Tau) häufiger in der DLB-Gruppe gegenüber PDD
(40 % gegenüber 29 %) sowie niedrigere Aβ42/40-Relation bei
DLB nach [47]. Daneben sollen unterschiedliche Werte von
αSyn-Gen-Transkripten im Blut bei DLB und PD bestehen, in-
dem die Expression von SNCAtv3 bei früher DLB erniedrigt,
bei früher PD jedoch erhöht war und damit ein Biomarker für
frühzeitige DLB-Diagnose vorläge [48]. Neben Biopsien von
Haut, Gastrointestinaltrakt, Submandibulardrüse mit Nach-
weis von neuronalem p-αSyn wird der „Real-time quaking-
induced conversion“- (RT-QuIC-) Assay in Biopsiematerial
und Liquor zum Nachweis von krankheitsspezifischer αSyn Abbildung 2: Wesentliche histopathologische Veränderungen bei
im Nanobereich mit einer Sensibilität von 98 % und Spezifität M. Alzheimer. (A) Amyloidplaques in der oberflächlichen Hirnrin-
von 100 % zur In-vivo-Diagnose von Synukleinopathien ver- de und Amyloidangiopathie in meningealen und oberflächlichen
Hirngefäßen (Kongorot). (B) Neuritische Plaques und dystrophe
wendet [49–51]. Neurite (Bodian). (C) Neurofibrillenveränderungen (große Pfeile)
und Neuropilfäden (kleine Pfeile) in der Hirnrinde (Bodian).
Neuropathologie
und Amyloidangiopathie /CAA/) sowie Tau-positive Fibril-
Die Morphologie beider Syndrome ist gekennzeichnet durch lendegenerationen (NFTs) in weiten Hirngebieten (Abb. 2).
eine variable Kombination von Lewy- und Alzheimer-Patholo- Zusätzliche AD-Pathologie findet sich in 66–70 % von DLB
gien mit diffuser Hirnatrophie und Depigmentierung der Sub- und in 52 % der PDD-Fälle [52]. Braak-NFT-Stadien und CAA
stantia nigra (SN). Histologisch besteht eine ausgedehnte Ab- zeigen eine positive Korrelation zur LB-Pathologie und sind
lagerung von posttranslational verändertem phosphoryliertem bei DLB im allgemeinen stärker ausgeprägt [53]. Die Amyloid-
αSyn in Nervenzellen und Fortsätzen (Lewy-Körper und -Neu- pathologie ist bei DLB häufiger als bei PDD [15], mit stärkerem
riten) mit unterschiedlichem Aufbau in Hirnrinde und Hirn- Befall von Striatum und Amygdala [54, 55], aber auch häufige-
stamm. Hirnstamm-LK haben einen azido- und argyrophilen rem Taubefall des Striatums. Generell bestehen bei DLB höhe-
Kern und einen blassen Hof aus radiären Fasern; kortikale LK re Aβ-Phasen und neuritische Plaquescores im Kortex [29, 56],
sind runde oder nierenförmige Strukturen ohne Hof; beide wobei eine negative Korrelation zwischen Rindendicke und
sind mit αSyn-Immunhistochemie nachweisbar (Abb. 1a, b). Taupathologie, jedoch weniger mit Aβ- und αSyn-Läsionen
Daneben bestehen reichlich β-Amyloidablagerungen (Plaques besteht [57].
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Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz
Tabelle 2: Vorläufige neuropathologische Kriterien für DLB und PDD
Läsionstyp DLB PDD
LK/αSyn-Pathologie Beide zeigen eine Kombination fortgeschrittener LK (LB-Braak-Stadium 5–6) mit variabler Aus-
dehnung und Schweregrad von AD-Pathologie (Aβ-Stadien 3–4 und Braak-NFT-Stadien 5–6)
Aβ-Beladung Stärker und ausgedehnter im Kortex und Weniger schwer und ausgedehnt, selten Be-
Striatum (Pallidum) fall des Globus pallidus
Tau-Beladung Stärker und ausgedehnter (vorwiegend me- Geringer und weniger ausgedehnt in Kortex
dialer Temporalkortex) und Striatum
LK im Kortex Stärker in Temporal- u. Parietalrinde, Hippo- Geringer; diffus oder fokal
kampus
αSyn im Hippokampus CA1 u. CA2 stärker betroffen CA2 u. CA3 stärker betroffen
SN: Neuronenverlust Vorwiegend dorsolateral Schwerer vorwiegend in medioventraler SNc
Pedunculopontines: cholinerger Zellverlust Negativ Bei halluzinierenden Patienten positiv
5-HT1-Rezeptorbindungsdichte im Kortex Höher Niedriger
Legende: LK – Lewy-Körper; DLB (dementia with Lewy bodies) – Lewy Lewy-Körper-Demenz; PDD (Parkinson disease dementia) – Parkin-
son-Demenz; SNc – Substantia nigra pars compacta; RBD – REM sleep behavior disorder; DAT – Dopamintransporter; MIBG – Metaiodben-
zylguanidin (Szintigrafie); NFT – Neurofibrillendegeneration (neurofibrillary tangles)
Digitale Messungen ergaben bei DLB + AD höhere kortikale nen fanden sich bei 94 % von PDD-Patienten, CAA in 58 % von
Amyloidbelastung als bei DLB – AD und enge Beziehungen DLB ohne AD und in 85 % von DLB + AD, jedoch bei rund
zwischen regionaler Tau-Pathologie und kognitiven Störungen. 70 % von PDD [66]. Eine rezente Vergleichsuntersuchung von
Die Aβ-Pathologie ging mit kognitiver Beeinträchtigung, Tau- 68 Autopsiefällen ergab eine signifikant häufigere und stärkere
Pathologie mit seltenerem Parkinsonismus einher [58], während CAA bei DLB als bei PDD (p = 0,003 bzw. 0,009) mit schwers-
beide gemeinsam mit αSyn-Pathologie zum Fortschreiten der tem CAA-Befall von Okzipital- und Parietalrinde [67]. Dies
Demenz führen. Die gegenseitige Beeinflussung von Phospho- wies auf eine rasche Krankheitsprogression bei DLB sowie
αSyn, Tau und Aβ, die zur Anhäufung und Ablagerung dieser die enge Beziehung zwischen CAA und kognitivem Abbau als
pathologischen Proteine führt, stellt offenbar die Ursache der Ausdruck einer stärker ausgeprägten AD-Kopathologie hin
überlappenden Pathologien bei PDD, DLB und AD dar [59], [68]. Eine eigene Untersuchung von 110 PDD- und 60 DLB-
doch sind die dazu führenden Mechanismen noch unklar. Autopsiefällen mit annähernd gleichem Todesalter (80,2 bzs
83,9 Jahre) und ähnlichen terminalen MMSE-Werten (Mittel
Weitere Unterschiede zwischen DLB und PDD sind geringerer 11,2 bzw. 12,5) ergab eine signifikant kürzere Krankheitsdauer
Neuronenausfall mit unterschiedlicher Topografie in der SN bei DLB (Mittel 6,7 bzw. 9,2 Jahre). DLB-Patienten zeigten sig-
(stärkere Schädigung posterolateraler Teile bei DLB gegenüber nifikant höhere Braak-LB-Werte (Mittel 5,1 bzw. 4,2), Thal Aβ-
ventrolateralen bei PDD), stärkere und häufigere LK-Beladung Phasen (4,1 bzw. 3,0) sowie Braak-NFT-Stadien (5,1 bzw. 4,4)
von Temporal-, Parietalrinde und Hippokampus-Areal CA2/3 sowie signifikant häufigere (91 gegenüber 50 %) und schwerere
[4], während das Gedächtnis stark mit dem Sektor CA1 korre- Grade von CAA (Mittel 2,3 bzw. 0,72) mit Vorzugsbefall der
liert [60]. PDD zeigt erhebliche Schädigung des lateralen do- Okzipitallappen. Darüber hinaus unterschied stärkerer Aβ-
paminergen Systems in Frontal-, Parietal- und Temporalrinde Befall des Striatums DLB von PDD. Braak NFT-Stadien, CAA
[61], sowie signifikante Reduktion noradrenerger Marker in und niedrigere Thal Aβ-Phasen korrelierten positiv mit der
weiten Hirnregionen [62]. LK-Pathologie (p < 0,05). Die Überlebensanalyse zeigte eine
schlechtere Prognose der DLB in direktem Zusammenhang
Die Serotonin-1-Rezeptorbindungsdichte im Kortex ist bei mit erhöhten Tau-Stadien und stärker ausgeprägter CAA [69].
DLB signifikant höher als bei PDD [63], während die kompen- Allerdings ist die CAA bisher nicht in den revidierten Diagno-
satorische Hyperinnervation basaler cholinerger Vorderhirn- sekriterien der DLB enthalten.
kerne mit zunehmender AD-Pathologie abnimmt [39]. Dane-
ben finden sich bei DLB intrazelluläre Einschlüsse von TDP-43 Derzeit ist die neuropathologische Diagnose von PDD und
(transactive response DNA-binding protein 43), ein Merkmal DLB ohne Kenntnis klinischer Daten infolge der Heterogeni-
der Frontotemporallappendemenz (FTLD), die nicht nur häu- tät beider Entitäten schwierig, doch sind in Tabelle 2 vorläu-
fig bei AD sowie im alternden Gehirn, sondern auch bei DLB fige morphologische Kriterien enthalten, die eine Validierung
in einer Häufigkeit von 0–56 % auftritt, sich aber durch frühen durch umfassende klinisch-pathologische Untersuchungen
Befall limbischer Strukturen von der FTLD unterscheidet [64]. verlangen.
Die TDP-43-Pathologie bewirkt stärkere kognitive Einbußen
und Hippokampusatrophie gegenüber jenen ohne diese Zu- Pathogenetische Überlegungen
satzpathologie [65].
Die klinisch-pathologischen Merkmale von DLB, PDD und
Neuere Untersuchungen betrafen zerebrovaskuläre Läsionen, anderen Synukleinopathien sind höchst variabel und hetero-
insbesondere CAA bei DLB und PDD. Mikrovaskuläre Läsio- gen, obwohl bisher eine einheitliche kaudorostrale Ausbrei-
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Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz
tung der Lewy-Pathologie (LP) mit Beginn in Hirnstamm und Therapieoptionen
Olfaktoriussystem aufgefasst wurde, die allerdings nicht mit
der Ausbreitung der αSyn-Pathologie übereinstimmt [70]. Derzeit sind keine kausalen oder krankheitsmodifizierenden
Therapien für DLB oder PDD verfügbar; sie beschränken sich
Bisher standen fünf Stadiensysteme für Lewy-Syndrome in auf die Behandlung der wichtigsten Störungen [84]. Cholin-
Gebrauch, die auf einer semiquantitativen Erfassung beruhen: esterasehemmer (Rivastigmin, Donepezil) sowie der NDMA-
je eines für PD [71] und für DLB [5] sowie revidierte Richt- Rezeptorantagonist Memantin zur Behandlung kognitiver
linien [72–74]. Die McKeith-Kriterien unterscheiden: Störungen zeigen mäßigen Effekt, der jedoch etwas besser als
1. Hirnstamm-prädominanten Typ entsprechend der klassi- bei AD ist. Rivastigmin, weniger Donepezil und Memantin,
schen PD mit geringer Demenzentwicklung, zeigten höheres Risiko von Nebenwirkungen bei DLB. Für
2. limbischen oder Übergangstyp (DLB) kombiniert mit AD- motorische Symptome zeigt L-Dopa etwas stärkere Wirkung
Pathologie, bei PD gegenüber DLB (65–70 gegenüber 32–50 %); es wird
3. diffuse neokortikele DLB (Braak-Lewy-Stadien 5 & 6) mit allgemein gut vertragen [85]. Das Antikonvulsivum Zonisa-
schwerer Demenz. mid, ein Benzioxazolderivat, als Adjuvans zu L-Dopa führte
zu deutlicher Besserung motorischer Symptome [86], wäh-
Sie unterscheiden sich von den Braak-Kriterien, indem sie rend Dopaminagonisten, wie Pramipexol und Ropinirol, bei
nicht die kaudorostale Progression postulieren, da es Fälle mit DLB zu höheren Risiken neuropsychiatrischer Symptome und
schwerer kortikaler LP ohne oder mit nur minimalem Hirn- Schlafstörungen führen.
stammbefall gibt [75]. Ferner gibt es DLB-Fälle, bei denen
sich das Parkinsonsyndrom erst 2 Jahre nach dem Beginn Zur Behandlung neuropsychiatrischer Symptome sollen klas-
kognitiver Symptome entwickelt [76]. Eine Vergleichsunter- sische Antipsychotika wegen der Gefahr schwerer Neben-
suchung von je 200 Autopsiefällen von DLB und AD ergab wirkungen vermieden werden. Es empfehlen sich atypische
bei Übergangsformen und diffuser DLB ohne Taupathologie Antipsychotika wie Quetiapin sowie Clozapin, das weniger
eine diagnostische Sensibilität von 87 bzw. 96 %, bei DLB mit Parkinsonismus auslöst. Zur Behandlung der REM-Schlaf-
Taupathologie von nur 48 %. Die Demenzentwicklung bei verhaltensstörung wird Clozapin/Melatonin verwendet. Häu-
DLB ohne Taupathologie war länger (> 6 Jahre), bei DLB mit fig auftretende Depressionen werden mit SSRIs behandelt;
Taupathologie wesentlich kürzer (2–3,7 Jahre) [77]. Eine re- über Elektroschockbehandlung liegen kaum Erfahrungen
zente Multicenterstudie auf dichotomer Basis („vorhanden“/ vor. Zur Behandlung der orthostatischen Störungen werden
„fehlend“) unter Einbeziehung der Varianten mit ausschließ- Kortisonpräparate, Midodrin, ein α1-Rezeptoragonist, sowie
lichem Befall der Amygdala bzw. des Olfaktoriussystems pos- Doxidopa (das zu Noradrenalin konvertiert) empfohlen. Bei
tuliert neue LP-Konsensuskriterien (LPC), die gute Überein- gastrointestinalen Störungen empfiehlt sich Domperidon, ein
stimmung und die Klassifizierung aller Fälle in bestimmte peripherer Dopaminblocker, für urogenitale Störungen der
Kategorien ergab [78]. β3-Adrenozeptor-Agonist Mirabegron.
Die molekularen Mechanismen der LP sind heute weitgehend Nicht-pharmakologische Interventionen umfassen tiefe Hirn-
aufgeklärt: Die Aggregation des fehlgefalteten αSyn erfolgt stimulation (THS) bei refraktärem Parkinsonismus, Fluktua-
in zwei Phasen, beginnend mit der Ansammlung löslicher tionen oder Dyskinesie, während THS des cholinergen NBM
Monomere über intermediäre Oligomere und Übergang in keine wesentliche Besserung kognitiver Defizite erbrachte [87].
unlösliche Filamente, wobei sie – ähnlich anderen Proteinen Daneben wird die direkte transkranielle Elektrostimulation
(Tau, Aβ) – post-translationalen Vorgängen (Azetylierung, diskutiert [88, 89]. Vorläufige Phase-I-Studien spezifischer ak-
Nitrierung, Oxydation, Phosphorylierung usw.) unterliegen tiver anti-αSyn-Immunotherapie (etwa AFFITOPE, PRX002
[7, 79]. Die Induktion der Fibrillierung der αSyn-Aggregate u.a.) eröffnen neue Behandlungsmöglichkeiten, sind aber der-
dürfte durch einen „prionenähnlichen“ Prozess von Neuron zu zeit noch in klinischer Untersuchung [90–92], während αSyn-
Neuron erfolgen. Die transzelluläre Propagierung von Protein- reduzierende und neuroprotektive Substanzen (Ambroxol,
aggregaten als Motor der Progression der Neurodegeneration E2027) noch klinischer Erprobung bedürfen [93].
bei Proteinopathien wird heute als wesentlich für die Patho-
genese von PDD und DLB angenommen [80, 81]. Es wird Zusammenfassung und Ausblick
vermutet, dass bestimmte Formen („strains“) von αSyn für die
Propagierung und unterschiedliche regionale Verteilung der DLB und PDD sind zwei neurokognitive Erkrankungen un-
Läsionen verantwortlich sind, wonach verschiedene Typen geklärter Ätiologie mit ähnlichen genetischen, klinischen,
von αSyn-Aggregaten zu unterschiedlichen Erkrankungen morphologischen und pathogenetischen Merkmalen, für die
führen [13, 82]. Jüngste Untersuchungen ergaben verschiedene derzeit keine kausalen Therapien verfügbar sind. Bislang wur-
Funktionsveränderungen in zahlreichen Zelltypen bei LB-Er- de keine eindeutige Abgrenzung beider Syndrome außer dem
krankungen, wobei PDD und DLB unterschiedliche Störun- willkürlichen Zeitpunkt im Auftreten kognitiver und motori-
gen der RNA-Aufspaltungsmechanismen sowie verschiedene scher Störungen (Ein-Jahresregelung) erzielt und das jüngste
molekulare Signaturen im vorderen Cingulum aufwiesen. Die Movement Disorder Society- (MDS) Panel stufte DLB mit
wesentlichsten Unterschiede zwischen den LB-Erkrankungen Parkinsonismus als „DLB-Subtyp der PD“ ein [94], was auf
sind erhebliche Abwärtsregulierungen von Genen und mole- Kritik stieß.
kularen Verläufen, die auf eine Hierarchie zunehmender Stö-
rungen exzitatorischer Neurone und Glia entsprechend PD Trotz validierter Kriterien für DLB und PDD ist die Diagnose
< PDD < DLB hinweisen [83]. in 20–50 % der Fälle unkorrekt und die Spezifität liegt unter
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2021; 22 (4) 171
Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz
60 %. Die Abgrenzung beider Formen wurde durch neuere Funding
bildgebende Verfahren, Biomarker und postmortale Befunde
verbessert, die bei DLB neben der dominanten αSyn-/LK-Pa- Diese Arbeit wurde finanziell unterstützt vom Verein zur För-
thologie ausgeprägtere AD-typische Läsionen zeigten. Die derung der Forschung auf dem Gebiete der experimentellen
derzeit verfügbaren Daten zeigen, dass sich das topografische Neurologie, Wien.
Ausbreitungsmuster der LK- sowie der AD-Pathologie bei
DLB von dem der PDD unterscheidet, was neben divergieren-
Relevanz für die Praxis
den αSyn-Formen auf pathogenetische Unterschiede zwischen
beiden Phänotypen mit Nähe der DLB (DLB + AD) zur AD 1. Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Demenz sind zwei
neurokognitive Syndrome unklarer Ätiologie aus dem Krank-
hinweist. Somit dürften DLB und PDD zwei Phänotypen ent-
heitsspektrum der α-Synukleinopathien, die genetische, klini-
lang des LK-Kontinuums mit pathologischen und genetischen sche, morphologische und pathogenetische Gemeinsamkei-
Überlappungen darstellen, das von inzidenteller LK-Krankheit ten, aber auch Unterschiede aufweisen.
über PD ohne kognitive Störungen > PDD > DLB > DLB + AD 2. Klinisch sind beide durch eine Kombination von Parkinso-
bis zur AD reicht, obwohl DLB nicht immer mit Parkinsonis- nismus (Rigor, Hypokinese, Tremor), kognitive Störungen,
optische Halluzinationen und Schlafstörungen gekennzeich-
mus beginnt oder zu DLB/AD fortschreitet. Innerhalb dieses
net. Ihre Diagnose gründet sich derzeit auf der Zeit zwischen
Spektrums besteht eine hohe Variabilität der klinisch-morpho- Auftreten motorischer und kognitiver Störungen (Ein-Jah-
logischen Merkmale wie auch komplexe Interaktionen ver- resregel), doch könnte ihre diagnostische Genauigkeit durch
schiedener pathogenetischer Faktoren. Darüber hinaus teilen moderne Biomarker (bildgebende Verfahren, Liquor- und
beide genetische Risikofaktoren mit PD sowie AD. Plasmamarker) verbessert werden.
3. Morphologisch weisen beide Formen eine variable Kombi-
nation von LK- und AD-Pathologie mit deren stärkerer Ausprä-
Kausale Therapien sind derzeit nicht verfügbar; symptomati- gung bei DLB auf, die zu früherem Auftreten stärkerer kogni-
sche und Begleitmethoden können vorübergehende Besserung tiver Störungen und beschleunigtem Krankheitsverlauf führt.
bringen. Eine weitere Abklärung der Beziehungen zwischen 4. Eine kausale Therapie beider Formen, die als Phänotypen
DLB und PDD samt besserer Kenntnis gemeinsamer geneti- eines Erkrankungskontinuums (Lewy-Körperprozesse) aufge-
fasst werden, ist derzeit nicht verfügbar, doch können symp
scher und pathogenetischer molekularer Abläufe, die zur klini-
tomatische pharmakologische und nicht-medikamentöse Ver-
schen Manifestation beider Prozesse führen, ist als Grundlage fahren vorübergehende Besserung bringen.
für sichere Diagnostik, künftige präventive und künftige Be-
handlungsmöglichkeiten dringend erforderlich.
Univ.-Prof. Dr. med. Kurt A. Jellinger
Interessenkonflikt / Ethik Geboren 1931. Medizinstudium in Wien, 1957–1976
Neurologisches Institut der Universität Wien, 1976–
Das Manuskript steht bei keiner anderen Zeitschrift unter Re- 1997 Vorstand der Neurologischen Abteilung des
view. Es bestehen im Zusammenhang mit dieser Publikation KH Wien-Lainz, 1977–2002 Leiter des Ludwig-Boltz-
mann-Instituts für Klinische Neurobiologie; 1998–
keine Interessenkonflikte, insbesondere nicht mit einem der 2002 Gastprofessor an den Universitäten Innsbruck
genannten Präparate. Da diese Arbeit auf bereits veröffentlich- und Graz, seit 2002 Leiter des Instituts für Klinische
ter Literatur basiert, waren keine neuen Studien am Menschen Neurobiologie Wien.
1990–1992 Präsident der Österreichischen Gesell-
oder Tier notwendig. schaft für Neurologie & Psychiatrie, 1981–1984 Vice
President der International Society of Neuropatho-
logy; 1994–1998 Präsident der Österreichischen Ge-
Danksagung sellschaft für Neuropathologie; Ehrenmitglied zahlreicher in- und ausländi-
scher wissenschaftlicher Gesellschaften.
Der Autor dankt Herrn Dr. Erich Mitter-Ferstl für administra- Forschungsschwerpunkte: Neuropathologie, neurodegenerative und Alters-
tive und grafische Unterstützung. prozesse des ZNS, Mb. Parkinson, Mb. Alzheimer, vaskuläre Demenzen.
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