Patienten Informationen für - Glatiramer acetat Copaxone / Clift - DMSG
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Glatirameracetat Copaxone® / Clift®
Informationen für
Patienten
Stand: Juli 2019Vorwort 2 Das Medikament 4 Wirkung 6 Nebenwirkungen 11 Einnahme und Therapiekontrolle 14 Häufige Fragen 17 Autoren und Interessenkonflikte 19 Impressum 20 Anhang Glossar 22 Weitere Informationen 36 Schlüsselpublikationen 37 Das Wesentliche in Kürze Kleiner Entscheidungsleitfaden 38 Managementmöglichkeiten der schubförmigen Multiplen Sklerose 40 Faktenbox Glatirameracetat 41
Glatirameracetat
(Copaxone®, Copaxone Pen®, Clift®)
Informationen für Patienten
Stand: Juli 2019
1Vorwort Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, diese Patienteninformation fasst das Wissen zu Wirkungen, Neben wirkungen und Risiken einer Therapie mit Glatirameracetat bei Multipler Sklerose (MS) zusammen. Mit Glatirameracetat werden in diesem Hand buch verschiedene Varianten, sogenannte Formulierungen, zusammen gefasst und mit „GA“ abgekürzt. Die Daten zur Wirksamkeit und zu den Nebenwirkungen beruhen auf den Studien, die zur Zulassung von GA in Deutschland geführt haben. Dabei orientiert sich diese Information an den Leitlinien zur Erstellung von Gesundheitsinformationen*. Das bedeutet, sie ist verständlich geschrieben und stützt sich auf den aktuellen Stand der Wissenschaft. Was ist das Ziel dieser Information? Die Broschüre soll ein Baustein in Ihrem Entscheidungsprozess über eine MS-Immuntherapie* sein. Dabei gibt es meistens verschiedene Behand lungsalternativen. Das Gespräch mit einem behandelnden Neurologen kann diese Information in keinem Fall ersetzen. Vielmehr kann Ihnen diese Broschüre dabei helfen, sich auf ein Arztgespräch vorzubereiten, in dem eine Entscheidung über eine Therapie getroffen wird. Wie ist das Handbuch aufgebaut? Im Hauptteil der Broschüre finden Sie Angaben zur Wirkweise, zur Ein nahme und zu notwendigen Kontrolluntersuchungen. Daten zur Wirksam keit des Medikaments und zu den Nebenwirkungen werden ausführlich dargestellt. Es folgt der Anhang mit Hintergrundinformationen und einem Glossar der wichtigsten Begriffe. Ein kleiner Entscheidungsleitfaden mit ei ner Übersicht über alle zugelassenen Medikamente sowie eine Faktenbox, die alle Schlüsselinformationen aus den Studien auf einer Seite zusammen fasst, befinden sich auf den letzten Seiten dieser Broschüre. 2
Zum besseren Verständnis haben wir folgende Erläuterungen zum Text
bereitgestellt:
Fußnoten = hochgestellte Ziffern wie 1
Wichtige Begriffe, wie Fachausdrücke, werden mit Fußnoten
(hochgestellte Ziffern) erklärt.
Zum Beispiel: Gesichtsrötung (Flush1)
Glossarverweise = hochgestelltes Sternchen wie *
Wenn es ergänzende oder weiterführende Informationen gibt,
sind diese mit einem hochgestellten Sternchen gekennzeichnet.
Im alphabetisch sortierten Glossar werden diese erläutert.
Zum Beispiel: Laut der Metaanalyse*
Wenn dies das erste Patientenhandbuch ist, das Sie zur Hand nehmen,
kann es hilfreich sein, zuerst im Glossar den Abschnitt „Allgemeines
zu Wirkungen und Nebenwirkungen von MS-Medikamenten“ (Seite 22)
zu lesen.
3Das Medikament
Glatirameracetat – kurzgefasst
Glatirameracetat-Formulierungen (GA) sind in Deutschland seit 2001 für
Erwachsene mit schubförmiger MS* zugelassen. Sie werden als Injektion
je nach Dosierung 1 x täglich 20 mg oder 3 x pro Woche 40 mg ins
Unterhautfettgewebe gespritzt. Bei einem Teil der Patienten reduziert
GA die Schubrate und hält die Zunahme der Behinderung* auf. An
wichtigen Nebenwirkungen treten Einstichreaktionen und systemische
Reaktionen (Herzrasen, Schwitzen, Brustschmerz, Flush1) auf. Das Medi
kament wird in der Apotheke unter dem Namen Copaxone® vertrieben,
ein vergleichbares Präparat, ein sogenanntes Nachahmerpräparat*, gibt
es unter dem Namen Clift®.
Was ist Glatirameracetat?
GA ist ein künstlich hergestelltes Eiweißgemisch und besteht aus den
4 Aminosäuren Alanin, Glutamat, Lysin und Tyrosin. In seinem Aufbau
ähnelt es einem Baustein der Isolierschicht im zentralen Nervensystem,
dem Myelin (siehe Glossar unter „Myelinscheiden“, Seite 29).
Wie wirkt Glatirameracetat?
Der genaue Wirkmechanismus von GA ist noch nicht komplett verstanden.
Vermutet wird, dass durch die Konfrontation mit einer Myelin-ähnlichen
Substanz das Immunsystem wieder lernen kann, Myelin zu tolerieren und
nicht anzugreifen.
1
Flush: Ungefährliche, anfallsartige Rötung des Gesichts, Dauer normalerweise 10 Minuten.
4Für wen ist Glatirameracetat zugelassen?
GA 20 mg ist in Europa seit 2001 zur Behandlung von erwachsenen Pa
tienten mit schubförmiger Multipler Sklerose* zugelassen. 2008 erfolgte
die Erweiterung der Zulassung von Copaxone® 20 mg um die Behandlung
von Kindern mit MS ab 12 Jahren. Seit 2015 ist GA auch mit einer Dosie
rung von 40 mg zugelassen. Unter dem Namen Clift® wurde in Europa
2016 ein Nachahmerpräparat* von Copaxone® in einer Dosierung von 20
mg zugelassen. 2017 folgte die Zulassung für Clift® 40 mg, das gegenwär
tig in Deutschland nicht verfügbar ist.
Wie wird Glatirameracetat verabreicht?
GA wird mit Fertigspritzen ins Unterhautfettgewebe gespritzt. Diese gibt
es in Dosierungen von 20 mg (Verabreichung täglich) und 40 mg (Verab
reichung 3 x wöchentlich). Von Copaxone® gibt es in der Dosierung von
40 mg außerdem Spritzen in Form eines Fertigpens2.
2
Spritze in Form eines dicken Kugelschreibers; ein Federmechanismus erleichtert das Spritzen.
5Wirkung Wie wirksam ist Glatirameracetat bei schubförmiger MS? Die Wirkung von GA auf die Schubrate und die Zunahme der Behinderung* wurde in mehreren Zulassungsstudien* (Bornstein 1987, Johnson 1995) geprüft und veröffentlicht. Insgesamt wurden in den beiden Studien 301 Patienten mit schubförmiger Multiple Sklerose* über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die in den 2 Jahren vor Studienbeginn mindestens 2 dokumentierte Schübe hatten und einen EDSS*-Wert von < 6. GA wurde in der PreCISe-Studie auch bei sogenanntem klinisch isoliertem Syndrom* (KIS / CIS) untersucht, ist aber für dieses in Deutschland nicht mehr zugelassen. Details zur Studie finden Sie im Glossar unter „Klinisch isoliertes Syndrom (KIS)“, Seite 26. Im Glossar finden Sie unter „Allgemeines zu Wirkungen und Nebenwir kungen von MS-Medikamenten“ (Seite 22) eine allgemeine Einführung in die Thematik, welche Ihnen helfen kann, die nachfolgenden Informa tionen zur Wirkung von Glatirameracetat besser zu verstehen. 1. Wirkung auf die Schubfreiheit Die Grafik 1 zeigt, wie viele Patienten nach 2 Jahren Therapie mit GA oder Gabe von Placebo noch schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion*) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion*) berechnen. 6
Grafik 1: Wirkung auf die Schubfreiheit
Zur Veranschaulichung werden die Ergebnisse auf 100 Patienten bezogen.
Absoluter Nutzen
Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten
mit Schüben in der Glatirameracetat-Gruppe (63) von denen mit Schüben
in der Placebo-Gruppe (73) abzieht. Tatsächlich profitieren 73 - 63, also 10
von 100 Patienten von der Therapie. Das entspricht dem absoluten Nutzen
(oder auch der absoluten Risikoreduktion).
100 Patienten
Placebo
73 27
Glatiramer-
acetat
63 37
Absoluter
Nutzen
63 10 27
100 %
Relativer
Nutzen
86 14
Relativer Nutzen
Man kann die Wirkung aber auch nur bezogen auf die Patienten mit Schüben
darstellen. In der Placebo-Gruppe haben 73 Patienten einen Schub, in der
Glatirameracetat-Gruppe sind es nur 63, also 10 weniger. 10 von 73 sind in
Prozent umgerechnet 14 %. Das entspricht dem relativen Nutzen (oder auch
der relativen Risikoreduktion).
Schübe Nutzen Keine Schübe
72. Wirkung auf die Anzahl der Schübe pro Jahr Die jährliche Schubrate zeigt, wie viele Schübe durchschnittlich pro Jahr pro Patient auftraten. Daten für die jährliche Schubrate wurden nicht in allen Studien ermittelt. In der Zulassungsstudie* von Johnson lag sie in der Placebo-Gruppe bei 0,84 Schüben gegenüber 0,59 Schüben in der GA-Gruppe. Etwas verständlicher ausgedrückt: Die Patienten in der Placebo-Gruppe hatten im Durchschnitt alle 14 Monate einen Schub, die Patienten in der GA-Gruppe nur alle 20 Monate. 3. Wirkung auf die Behinderung Die Zunahme der Behinderung* (Behinderungsprogression*) wurde in den Zulassungsstudien* mit Hilfe des EDSS* gemessen, einer Behin derungsskala von 0 bis 10 (wobei 0 keiner Behinderung entspricht). Grafik 2 zeigt, wie viele Patienten nach 2 Jahren Therapie mit GA oder Gabe von Placebo keine Zunahme der Behinderung hatten. Dargestellt sind wieder der absolute Nutzen (absolute Risikoreduktion*) und der relative Nutzen (relative Risikoreduktion*). Im Glossar sind auch einige Angaben zum Nutzen von Medikamenten bei anderen Erkrankungen zu finden, damit Sie einen Eindruck bekom men, wie groß die Therapiee ffekte bei MS im Vergleich zu anderen Therapien sind (unter „Therapieeffekte“, Seite 33). 8
Grafik 2: Wirkung auf die Behinderung
Zur Veranschaulichung werden die Ergebnisse auf 100 Patienten bezogen.
Absoluter Nutzen
Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten
mit einer Behinderungszunahme in der Glatirameratcetat-Gruppe (21) von
denen mit einer Behinderungszunahme in der Placebo-Gruppe (28) abzieht.
Tatsächlich profitieren 28 - 21, also 7 von 100 Patienten von der Therapie.
Das entspricht dem absoluten Nutzen (oder auch der absoluten
Risikoreduktion).
100 Patienten
Placebo
28 72
Glatiramer-
acetat
21 79
Absoluter
Nutzen
21 7 72
100 %
Relativer Nutzen
Man kann die Wirkung aber auch nur bezo-
Relativer gen auf die Patienten mit einer Zunahme
Nutzen der Behinderung darstellen. In der Placebo-
75 25 Gruppe haben 28 Patienten eine Zunahme
der Behinderung, in der Glatirameracetat-
Gruppe sind es nur 21, also 7 weniger. 7
von 28 sind in Prozent umgerechnet 25 %.
Das entspricht dem relativen Nutzen (oder
auch der relativen Risikoreduktion).
Zunahme der Keine Zunahme der
Behinderung Nutzen Beeinträchtigung
9Glatirameracetat in 40 mg-Dosierung
GA ist in der 40 mg-Dosierung mit Spritzengabe 3x / Woche seit 2015
und als Pen seit 2019 auch in Europa zugelassen. In einer Studie wurde
die Wirkung an 1.524 Patienten untersucht, denen entweder Placebo
oder 40 mg GA über 12 Monate verabreicht wurde. Das Ergebnis
zeigte, dass mit GA 40 mg 12 von 100 Patienten im Vergleich zu Pla
cebo zusätzlich schubfrei blieben. An Nebenwirkungen trat am häufigs
ten die Injektionsreaktion, die auch bei GA 20 mg beobachtet wurde,
auf. Mit 40 mg GA-Gabe traten im Vergleich zu den 20 mg GA-Gabe
in den Zulassungsstudien* nicht mehr Nebenwirkungen auf.
4. Wirkung auf die MRT in zwei Jahren
In der MRT* treten Kontrastmittelanreicherungen3* und sogenannte
T2-Herde 4* auf, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet
werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.
Die Wirkung von GA auf die MRT wurde in der Studie von Comi 2001
betrachtet, jedoch nicht über den gesamten Zeitraum, sondern nur
über 9 Monate hinweg. Sie ist deshalb nur begrenzt interpretierbar. In
der Studie wurde 239 Personen mit schubförmiger MS* über 9 Monate
entweder 20 mg GA oder Placebo täglich gespritzt, mit dem Ergebnis,
dass GA signifikant* die Krankheitsaktivität im MRT senkte.
3
Kontrastmittelanreicherung: Kontrastmittel kann bei einer MRT-Untersuchung gespritzt
werden und lagert sich bei verschiedenen Krankheiten im Gehirn ein. Bei MS können
diese Einlagerungen frische Entzündungen anzeigen.
4
T 2-Herde: In der sogenannten T2-MRT-Sequenz sind frische und alte Entzündungsherde
(Läsionen) gleichermaßen als helle Flecken im Gehirn oder Rückenmark sichtbar.
10Nebenwirkungen
Welche Nebenwirkungen hat Glatirameracetat?
In den Zulassungsstudien* wurde nicht angegeben, wie viele der Patienten
insgesamt mindestens eine Nebenwirkung hatten. Auch die Studienab
brecher wurden nicht in allen Studien erwähnt. In den Studien von John
son 1995 mit 250 Patienten und Comi 2001 mit 239 Patienten führten die
Nebenwirkungen bei insgesamt 3 Patienten (1 %) in der Placebo-Gruppe
und bei 7 in der GA -Gruppe (3 %) zum Abbruch der Behandlung. Dieser
Unterschied war nicht signifikant*.
Die Darstellung der Nebenwirkungen erfolgt nach einer Metaanalyse* der
Cochrane Kollaboration. Hier konnten 1.244 Patienten analysiert werden.
Zusammenfassende Daten für die systemische Reaktion finden sich nur bei
Bornstein 1987 und Johnson 1995 mit 301 Patienten.
Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht
nur bei den Patienten auftreten, die ein neues Medikament erhalten, son
dern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder
Placebo (siehe Glossar „Allgemeines zu Wirkungen und Nebenwirkungen
von MS-Medikamenten“, Seite 22).
11Grafik 3: Nebenwirkungen
Zur Veranschaulichung werden die Ergebnisse auf 100 Patienten bezogen.
100 Patienten
13 45 42
Rötung der Einstichstelle
18 28 54
Schmerzen der Einstichstelle
3 22 75
Jucken der Einstichstelle
5 14 81
Schwellung der Einstichstelle
3 11 86
Systemische Reaktion
Nebenwirkung Nebenwirkung durch Keine Nebenwirkung
Glatirameracetat
Was bedeuten die Zahlen in Balken?
Beispiel Jucken an der Einstichstelle: In der Placebo-Gruppe hatten 3 von
100 Patienten Jucken an der Einstichstelle, in der Glatirameracetat-Gruppe
waren es hingegen 25 von 100. Das bedeutet, dass in der Glatirameracetat-
Gruppe 22 Patienten mehr ein Jucken an der Einstichstelle hatten als in der
Placebo-Gruppe. Die Zahlen in den roten Balken stellen also den Unterschied
in der Nebenwirkungshäufigkeit zwischen der Glatirameracetat- und der
Placebo-Gruppe dar.
12Die genaue Verteilung von Nebenwirkungen in der Placebo-Gruppe und
in der GA-Gruppe können Sie in der Faktenbox auf Seite 41 nachsehen.
Die systemische Reaktion (oder auch systemische Postinjektionsreak
tion) ist eine Kombination aus verschiedenen Symptomen (Gesichtsrötung,
Brustenge, Schwitzen, Herzklopfen und Angstgefühle). Die Reaktion ist
ungefährlich. Sie erscheint wenige Minuten nach der Injektion und klingt
innerhalb von 30 Minuten wieder ab. Schwere allergische Reaktionen*
oder Anaphylaxie* wurden in den Studien nicht berichtet, aber in Einzel
fällen nach der Zulassung. In Einzelfällen kann es zu Lymphknotenschwel
lungen an verschiedene Stellen im Körper kommen, die unbedenklich sind.
Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle
Durch GA bedingte schwere Nebenwirkungen und Todesfälle traten
in den Studien nicht gehäuft auf.
Krebserkrankungen
Krebserkrankungen traten in der Studie nicht auf – weder in der GA-
Gruppe noch in der Placebo-Gruppe.
Infektionen
Infekte traten bei der Therapie mit GA nicht gehäuft auf.
Welche neuen Nebenwirkungen wurden nach Abschluss
der Zulassungsstudien berichtet?
In verschiedenen Langzeituntersuchungen hat sich gezeigt, dass 34 – 50 %
der Patienten Veränderungen des Unterhautfettgewebes an den Einstich
stellen entwickeln, die zu Unregelmäßigkeiten der Haut führen (sogenannte
Lipodystrophie). Manchmal ist der Auslöser hier eine deutliche Entzündung
des Fettgewebes. Selten kann es zum Verschluss eines Hautblutgefäßes mit
Absterben eines Stück Hautgewebes und möglicher Narbenbildung kommen.
13Einnahme und Therapiekontrolle Wann sollte Glatirameracetat nicht verabreicht werden? Glatirameracetat sollte nicht verabreicht werden bei Einnahme anderer Medikamente, die das Immunsystem beeinträchtigen können. Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Medikaments Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt? GA ist verfügbar als Einmalspritzen in 20 mg- oder 40 mg-Dosierung. Copaxone® ist außerdem in der 40 mg-Dosierung als Fertigpen erhältlich. Entweder werden 20 mg 1 x täglich ins Unterhautfettgewebe gespritzt oder 40 mg 3 x pro Woche. Die Einleitung der Therapie sollte von einem Neurologen überwacht werden. Worauf ist bei Therapiebeginn zu achten? Vor Beginn einer Immuntherapie* sollten die Standardimpfungen durch geführt werden, die die STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen empfiehlt, deren Immunsystem teilweise blockiert werden soll. Auch wenn bei GA die Beeinflussung des Immunsystems nur gering ist, sollten alle Impfungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immun system beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände* eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente, siehe Glossar Seite 32, „Sicherheitsabstände“. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z. B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich. 14
Was muss bei der Therapie kontrolliert werden?
Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS)
empfiehlt:
Grafik 4: Therapiekontrolle
15Wie lange wird behandelt? Es liegen bisher keine Daten über die notwendige Mindest- oder Maxi malbehandlung vor. Es existieren Studien, in denen die Behandlung mit GA über 20 Jahre weitergeführt und beobachtet wird. Außer den bisher bekannten Nebenwirkungen (siehe Seite 11) wurden keine weiteren unerwünschten Wirkungen und Langzeitfolgen beobachtet. Nutzen und Risiko der Therapie müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde im MRT* angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT und anschließend eine MRT nach 12 und 24 Monaten, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen. 16
Häufige Fragen
Schwangerschaft und Stillzeit
Die bisherigen Daten zur Verabreichung von 20 mg GA an schwangere
Frauen deuten nicht auf einen Schaden für das Kind hin. Bislang liegen
aber keine relevanten Studien vor.
In den USA wird GA auch in der Schwangerschaft verordnet. Die Zu
lassung erfolgte auf der Basis von Daten, die Teva, die Herstellerfirma
von Copaxone®, vorlegte. Sie zeigen, dass über 20 Jahre bei über 7.000
Schwangeren, die Copaxone® nahmen, keine erhöhten Risiken für Kind
oder Mutter beobachtet werden konnten. Auch in Großbritannien gilt be
reits, dass Copaxone® in der Schwangerschaft erlaubt ist. In der EU wurde
eine Zulassung für Copaxone® während der Schwangerschaft beantragt.
In Deutschland gilt bis dahin weiterhin, dass aus Vorsichtsgründen eine
Anwendung von Glatirameracetat während der Schwangerschaft vermie
den werden sollte, es sei denn, dass der Nutzen für die Mutter das Risiko
für den Fötus überwiegt.
In Tierstudien wurden keine schädlichen Konsequenzen für die Nachkom
men beobachtet. Es kann auch sein, dass GA in die Muttermilch übergeht,
die Gabe sollte also, wenn möglich, in der Stillzeit nicht erfolgen.
Impfungen
Bisher sind keine negativen Effekte auf Impferfolge bekannt. Einige wenige
Daten sprechen dafür, dass Standardimpfungen unter GA wirks am bleiben.
Sogenannte Lebendimpfstoffe*, bei denen lebende, aber unschädlich ge
machte Erreger verwendet werden, müssen möglichst vermieden werden.
GA-Patienten haben möglicherweise eine veränderte Abwehr und könnten
durch die eigentlich harmlosen Impferreger krank werden. Empfohlen wird
deshalb auch eine (jährliche) Grippeschutzimpfung.
17Infektionen Grundsätzlich muss GA beim Auftreten üblicher Infekte nicht abgesetzt werden. Bei schweren Infekten oder gehäuften Infekten muss im Einzelfall jedoch ein Absetzen erwogen werden. Welche Alternativen bestehen zu Glatirameracetat? GA ist nur eine von verschiedenen zugelassenen MS-Therapien. Eine Übersicht finden Sie am Ende der Broschüre auf Seite 40. Eine weitere Möglichkeit ist auch, (noch) keine Immuntherapie* durchzuführen. Ohne Therapie folgt die MS dem natürlichen Verlauf. Wie dieser aussieht, kann man aus den Daten der Placebo-Gruppe in den Zulassungsstudien* abschätzen: Über 2 Jahre blieben in der Placebo-Gruppe 27 von 100 Patienten schubfrei und 72 von 100 ohne Zunahme der Behinderung*. Es gibt Studien, in denen GA direkt mit Interferon-beta-Präparaten verglichen wurde. Ein Cochrane* Review von La Mantia et al. (2016) fasst verschiedene Studienergebnisse zusammen. Er stellt fest, dass die zwei Medikamente einen ähnlichen Effekt auf die Schubrate und die Behinde rung haben. Sie sind vergleichbar bezüglich der Therapieeffekte* und der Schwere der Nebenwirkungen. Details zum Cochrane* Review finden Sie im Glossar unter „Vergleich mit anderen Medikamenten“ (Seite 34). Im Kleinen Entscheidungsleitfaden finden Sie einige Fragen, die helfen können, gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt zu entscheiden, welcher Weg für Sie der richtige ist (Seite 38). 18
Autoren und Interessenkonflikte
Wer hat das Handbuch erstellt?
Dieses Patientenhandbuch wurde unter der Federführung folgender
Autoren erstellt:
Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen
Dr. phil. Anne Rahn, Dr. med. Insa Schiffmann,
Dr. med. Klarissa Stürner und Marie Toussaint, Cand. Med.
INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Prof. Dr. Uwe K. Zettl
Sektion Neuroimmunologie, Klinik und Poliklinik für Neurologie,
Universitätsmedizin Rostock
Die vorliegenden Informationen sind mit dem Vorstand des Krankheits
bezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS) und den
Autoren des Qualitätshandbuchs für Ärzte des KKNMS sowie mit dem
Vorstand des Ärztlichen Beirats der Deutschen Multiple Sklerose
Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e. V. und den Betroffenenver
tretern Dr. Edeltraud Faßhauer und Dr. Jutta Scheiderbauer sowie Vertre
tern des Bundesbeirats MS-Erkrankter der DMSG abgestimmt.
Die Firmen Teva (Copaxone® und Copaxone Pen®) und Mylan (Clift®)
hatten Gelegenheit, das Handbuch zu kommentieren.
Gibt es Interessenkonflikte der Autoren?
U. K. Zettl erhielt Forschungsunterstützung und/oder Honorare für Vor
träge von Almirall, Bayer, Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi Genzyme
und Teva.
C. Heesen erhielt Forschungsförderungen sowie Honorare für Vorträge
von Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi Genzyme und Teva. A. Rahn,
I. Schiffmann, M. Toussaint und K. Stürner sowie E. Faßhauer und J. Schei
derbauer haben keine Interessenkonflikte.
19Impressum 1. Auflage Juli 2019 Stand der Empfehlung: 30.07.2019 (Gültig bis: 30.07.2021) Herausgeber: Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e. V. Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) e. V. Redaktion: Geschäftsstelle des KKNMS, DMSG-Bundesverband Layout: www.dietrabanten.de Grafiken: www.idm-didaktik.com Druck: www.walchdruck.de Wichtiger Hinweis: Die Informationen basieren auf dem Wissensstand und der Datenlage vom Juli 2019. Die Autoren haben die Inhalte mit größter Sorgfalt erarbeitet. Änderungen und Abweichungen sind in Abhängigkeit von der Entwicklung der weiteren Datenlage bzw. bei Entscheidungsänderungen der Behörden möglich. Für eventuell auftretende Druckfehler übernehmen die Heraus geber keine Gewähr. Die Anwender sind daher darauf hingewiesen, dass jede Applikation oder Dosierung in ihrer eigenen Verantwortung liegt. Sie sind angehalten, alle hier getroffenen Angaben anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate zu überprüfen. Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Ver wendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichwohl für beiderlei Geschlecht. 20
Gefördert von:
Gefördert aus der Selbsthilfeförderung nach § 20h SGB V durch die KKH Kaufmännische
Krankenkasse. Für die Inhalte dieser Veröffentlichung übernimmt die KKH keine Gewähr.
21Anhang
Glossar
A
Allgemeines zu Wirkungen und Nebenwirkungen
von MS-Medikamenten:
a) Wirkungen
Die Wirksamkeit von Medikamenten wird in Zulassungsstudien ermit
telt. Der Behandlungseffekt wird bestimmt, indem man die Ergebnisse
(z. B. die Anzahl der Schübe oder die Zunahme der Behinderung* unter
der Therapie) der Patienten, die das Studienmedikament erhalten, zum
Beispiel mit denen einer Placebo-Gruppe vergleicht. Placebo ist dabei
ein Scheinmedikament. Die Patienten, die an der Studie teilnehmen,
wissen nicht, ob sie das Medikament oder das Placebo bekommen.
Echte Wirkungen und Nebenwirkungen eines Medikaments sind nur
die, die im Vergleich zu der Placebo-Gruppe häufiger auftreten. Bei
neueren MS-Therapiestudien wird ein neues Medikament meist mit
einem bereits zugelassenen MS-Medikament und nicht mit einem
Placebo verglichen.
Die MS verläuft auch ohne Therapie bei einem Teil der Patienten (ca.
70 %) über einen Zeitraum von 2 – 3 Jahren stabil, d. h. die Patienten
haben keine Zunahme der Behinderung*. Um überhaupt einen Behand
lungseffekt gegenüber der Placebo-Gruppe nachzuweisen, müssen
an den Zulassungsstudien* meist mehr als 500 Patienten teilnehmen.
Außerdem fallen die Therapieeffekte* meist nicht sehr groß aus. Sie
könnten eventuell größer werden, wenn die Medikamente länger als
2 Jahre eingenommen werden. Denn mit zunehmender Dauer der
Erkrankung nimmt auch die Zahl der ohne Therapie stabilen Patienten
ab. Da die Zulassungsstudien* für MS-Medikamente jedoch üblicher
weise auf 2 Jahre begrenzt sind, liegen hierzu keine aussagekräftigen
22Anhang
Daten vor. Langfristige Effekte – vor allem zu Nebenwirkungen und de
ren Kontrolle – werden in weiterführenden Studien untersucht. Da hier
meist alle Patienten mit dem neuen Medikament behandelt werden
und auch ein Teil der Patienten aus der Zulassungsstudie nicht mehr
weiter mitmacht, ist die Aussagekraft dieser Studien sehr begrenzt.
Studienergebnisse können berichtet werden, indem die Senkung des
Risikos (z. B. für Schübe oder Fortschreiten der Behinderung) durch das
Medikament dargestellt wird. Dies bezeichnet man als Risikoreduktion*.
b) Nebenwirkungen
Grundsätzlich spricht man in Studien nicht von Nebenwirkungen, son
dern von „unerwünschten Ereignissen“, weil man den Zusammenhang
zum Medikament nicht sicher kennt. Ein gutes Beispiel sind die selte
nen Krebserkrankungen.
In Studien werden grundsätzlich alle Arten von Nebenwirkungen er
fasst, weil man im Vorhinein nicht sagen kann, ob es sich um durch ein
Medikament bedingte Nebenwirkungen handelt oder zufällige Ereig
nisse, die auch ohne Therapie aufgetreten wären.
Auch bei Placebo-Gabe treten solche Nebenwirkungen auf, denn schon
der Glaube daran, ein Medikament zu erhalten, kann sowohl eine Wir
kung, als auch Nebenwirkungen hervorrufen. Bei den Nebenwirkungen
spricht man dann von einem Nocebo-Effekt.
Bei Studien, die zwei Medikamente vergleichen, kann die Häufigkeit
typischer Nebenwirkungen für jede der Substanzen ermittelt werden.
Nebenwirkungen, die bei allen Studiensubstanzen auftreten, können
in der Häufigkeit nicht gut abgeschätzt werden, weil es keine Kontroll
gruppe ohne Therapie gibt.
23Folgende einheitliche Definitionen gelten für die Häufigkeiten:
Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10 ( > 10 %)
Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100 ( 1 – 10 %)
Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000 ( 0,1 – 1 %)
Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000 ( 0,01 – 0,1 %)
Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000 ( < 0,01 %)
In diesen Patientenhandbüchern werden vor allem die Nebenwir
kungen berichtet, die bei einem Medikament häufiger auftraten als
bei Placebo. Darüber hinaus gibt es aber seltene schwere Neben
wirkungen, die bedeutsam sein können, obwohl sie nicht statistisch
signifikant* häufiger oder erst nach der Zulassung gehäuft auftreten.
Manchmal führen solche seltenen, aber schweren Nebenwirkungen
dazu, dass ein Medikament nicht zugelassen oder wieder vom Markt
genommen wird.
Allergische Reaktion:
Bei allergischen Reaktionen handelt es sich um eine überschießende
Abwehrreaktion des eigenen Immunsystems gegen eine körperfremde
Substanz. Es gibt unterschiedliche Schweregrade. Typische Beschwerden
sind ein an weiten Teilen des Körpers einsetzender Juckreiz, Haut
rötungen oder Schwellungen mit oder ohne Blasenbildung, Nasen
laufen oder Heiserkeit. In wenigen Einzelfällen kann ein allergischer
Schock* mit Herzrhythmusstörungen, Atemnot, Bauchkrämpfen inkl.
Erbrechen und Durchfall sowie Blutdruckabfall mit lebensbedrohlichem
Atem- und Kreislaufstillstand auftreten.
24Anhang
Allergischer Schock:
Überreaktion des körpereigenen Abwehrsystems auf eine Fremd
substanz mit Störung des Herz-Kreislaufsystems bis hin zum Kreislauf
versagen und Tod.
Anaphylaxie: s. allergischer Schock
B
Behinderung: s. EDSS
Behinderungsprogression:
Die Zunahme der Behinderung über die Zeit zu messen ist nicht
einfach, da bei der MS auch im fortgeschritteneren Stadium immer
noch Schübe oder Schwankungen der Behinderung auftreten können.
Deshalb ist man in Studien dazu übergegangen, dass eine Zunahme der
Behinderung nach 3 oder auch 6 Monaten bestätigt werden muss. Je
später dieser Bestätigungszeitpunkt ist, desto sicherer kann man sein,
dass wirklich eine Progression vorliegt.
Cochrane Kollaboration:
C
Die Cochrane Kollaboration ist ein Zusammenschluss von Wissenschaft
lern, die versucht mit sehr strikten, transparenten Methoden Studien
daten kritisch aufzuarbeiten und Metaanalysen* zu erstellen. Der Name
geht zurück auf den Wissenschaftler Archie Cochrane.
EDSS (Expanded Disability Status Scale):
E
Der EDSS ist die Skala, die bei MS den Grad der Behinderung anzeigt.
Seine Werte liegen zwischen 0 (keine Behinderung) und 10 (Tod durch
MS). Er wird bestimmt, indem für verschiedene Einschränkungen (z. B.
Gefühls-, Seh- oder Blasenstörungen) durch einen Arzt Punkte verge
ben werden. Ab einem Wert von 4.0 richtet sich die Skala sehr stark
nach der Gehstrecke des Patienten. Wie gut andere Funktionen (z. B.
Sehen, Stimmung oder Gehirnleistung) sind, macht dann kaum einen
25Unterschied. Nicht immer bildet der EDSS deshalb ab, wie gut oder
schlecht es einem Patienten wirklich geht. Er ist eine arztbasierte Be
hinderungsbeurteilung und keine patientenbasierte Beeinträchtigungs
messung.
Immuntherapie:
I
Das Konzept Immuntherapie wurde unter der Vorstellung entwickelt,
dass es sich bei der MS vor allem um eine Erkrankung des Immun
systems handelt. Die Immuntherapie zielt darauf ab, Immunreaktionen
teilweise zu unterdrücken und so das Fortschreiten der MS zu ver
hindern. Eine Therapie soll vor neuen Schüben und der Zunahme der
Behinderung schützen.
Unter dem Ansatz, dass man eine Therapie mit einem mäßig wirk
samen aber auch risikoärmeren Medikament anfängt und nur bei
„Nicht-Ansprechen“ zu einem stärkeren Medikament übergeht, ent
stand ein zweistufiges Behandlungskonzept mit einer Unterteilung in
Therapien für milde / moderate Verläufe und für hochaktive MS. Die
Übersicht „Managementmöglichkeiten der schubförmigen Multiplen
Sklerose“ (Seite 40) gibt Ihnen einen Überblick über die zugelasse
nen Immuntherapien.
K K
linisch isoliertes Syndrom (KIS):
Als KIS bezeichnet man die ersten Beschwerden, die auf eine MS
hindeuten, also einen ersten Schub. Zusatzuntersuchungen liegen
noch nicht vor oder die Ergebnisse lassen noch keine sichere MS-
Diagnose zu.
In der PRECISE Studie von Comi et al. (2009) wurden 481 Patienten
mit KIS in 2 Gruppen aufgeteilt, die über bis zu 3 Jahre entweder
Copaxone® oder ein Placebo erhielten. Patienten, die einen zweiten
Schub hatten, wurden aus der Studie entfernt und nahmen nicht volle
3 Jahre teil. Die teilnehmenden Patienten mussten für die Studie einen
26Anhang
Schub und mindestens 2 T2-Läsionen* in der MRT haben. Untersucht
wurde dabei der Übergang zu einer klinisch sicheren MS durch einen
zweiten Schub, die Zeit bis zu einem zweiten Schub und Nebenwir
kungen. Es ergab sich, dass 18 von 100 Patienten durch Copaxone®
zusätzlich ohne 2. Schub blieben. Außerdem ergab sich eine Verlänge
rung der Zeit bis zum zweiten Schub von durchschnittlich 336 Tagen
bei Placebo-Gabe zu 722 Tagen bei Copaxone®-Gabe. Die beobachte
ten Nebenwirkungen waren die Injektionsreaktion und die systemische
Reaktion, die auch in anderen Studien beobachtet wurden.
Copaxone® wurde nach der Studie 2009 in Deutschland für KIS zu
gelassen, die Zulassung wurde aber 2018 wieder zurückgezogen.
Kontrastmittel / Kontrastmittelanreicherung:
Mit Kontrastmittel können Störungen der sogenannten Blut-Hirn-
Schranke nachgewiesen werden. Man geht davon aus, dass so aktive
Entzündungsherde im Gehirn dargestellt werden können. Grundsätz
lich ist das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke vor Bestandteilen aus
dem Blut, wie Bakterien, geschützt. Bei MS ist diese Barriere teilweise
durchlässig, so dass Blutbestandteile einer bestimmten Größe ins
Hirngewebe eindringen können. Kontrastmittel enthält Partikel dieser
Größe. Wenn MS-Läsionen* Kontrastmittel aufnehmen, die Blut-Hirn-
Schranke also gestört ist, spricht man von einem „aktiven“ Herd. Wahr
scheinlich ist dies Zeichen einer aktiven Entzündungsreaktion.
L
Läsion:
Abgrenzbare Veränderung bzw. Schädigung von Hirngewebe, die man
in der MRT* sichtbar machen kann.
Lebendimpfstoff:
Als Lebendimpfstoff bezeichnet man Impfstoffe mit einem in seiner
Aktivität geschwächten Bakterium oder Virus, das noch lebt. Sie kom
men zum Beispiel gegen Masern, Mumps, Röteln oder Windpocken
27zum Einsatz. Im Gegensatz dazu ist bei einem Totimpfstoff der Erreger
abgetötet. Lebendimpfstoffe können für Patienten mit geschwächtem
Abwehrsystem theoretisch gefährlich sein, weil es nicht ausgeschlossen
ist, dass hier doch eine Erkrankung auftritt.
Leberwerte:
Hier sind vor allem die Blutspiegel sogenannter Transaminasen ALAT
(auch ALT) und ASAT (auch AST) sowie die sogenannte Gamma-Gluta-
myltransferase (GGT) gemeint. Sie geben Aufschluss über einen mögli
chen Leberzellschaden.
Leitlinie:
Eine Leitlinie ist eine Behandlungsrichtlinie von medizinischen
Fachgesellschaften.
Die „Leitlinie evidenzbasierte Gesundheitsinformation“ gibt Empfeh
lungen für die Erstellung von Informationsmaterialien für Patienten
vor. Dazu gehört, dass zu allen Fragen, die beantwortet werden, die
gesamte wissenschaftliche Literatur systematisch gesichtet wird und
die Ergebnisse patientenverständlich aufbereitet werden. Das ist viel
Arbeit und wird oft nicht ordentlich durchgeführt. Auch die Patienten
handbücher für MS genügen diesen Kriterien nur teilweise.
Die „Leitlinie evidenzbasierte Gesundheitsinformation“ wurde von
einer Arbeitsgruppe der Fachrichtung Gesundheit der Universität Ham
burg entwickelt und vom „Netzwerk Evidenzbasierte Medizin“ heraus
gegeben. Verschiedene Fachgesellschaften waren an der Entwicklung
beteiligt, wie die „Arbeitsgemeinschaft für Leitlinien in der Medizin“
und das „Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheits
wesen (IQWiG)“. Die Leitlinie findet sich hier:
www.leitlinie-gesundheitsinformation.de
28Anhang
Metaanalyse:
M
Eine Metaanalyse ist eine systematische Übersichtsarbeit. Sie versucht,
nach transparenten Kriterien alle Daten zu einer Therapie oder Diagno
semaßnahme aus verschiedenen Studien zusammenzufassen. Im besten
Fall kann auch eine rechnerische Zusammenfassung zu den verschiede
nen Ergebnissen (Nutzen und Nebenwirkungen) erfolgen. Der höchste
wissenschaftliche Wirksamkeitsnachweis einer Therapie sind mehrere
hochwertige randomisierte kontrollierte Studien* , die in einer Meta
analyse einen klaren Nutzen zeigen.
MRT bei MS (Kontrastmittelanreicherungen, T1- und T2-Sequenz):
Bildgebendes Verfahren, das mithilfe einer Magnetisierung von Mo
lekülen Strukturen im Körper sichtbar machen kann. Die MRT (oder
Kernspintomographie/Kernspin oder Magnetresonanztomographie)
zeigt bei MS verschiedene Arten von Herden und Veränderungen des
Hirnvolumens, die als Zeichen der Entzündungsaktivität und auch als
Abbau von Hirngewebe angesehen werden. Zwei verschiedenartige
MRT-Bilder, die Sequenzen genannt werden, kommen dabei häufig zum
Einsatz:
1. In der T2-Sequenz sind frische und alte Entzündungsherde (Läsionen*)
gleichermaßen als helle Flecken im Gehirn oder Rückenmark sichtbar.
2. In der T1-Sequenz sind Entzündungsherde grau oder schwarz. Um
nur frische Entzündungen anzuzeigen, kann ein Kontrastmittel über
die Vene gespritzt werden. Es lagert sich nur in aktiven Herden ein,
welche dann in der T1-Sequenz hell leuchten.
Myelinscheiden:
Myelinscheiden, auch Markscheiden genannt, umgeben die Nerven
fortsätze. Sie bestehen vor allem aus Eiweißen und Fetten. Sie sind
in mehreren Lagen um die Nervenfasern gewickelt. Die Myelinschicht
29ermöglicht eine besonders rasche Übertragung von Nervenimpulsen.
Wird die Myelinschicht geschädigt, wird dadurch die Weiterleitung der
Nervenimpulse gestört oder verhindert.
Nachahmerpräparat:
N
Wird ein Arzneimittel neu entwickelt und zugelassen, so kommt der
Originalwirkstoff auf den Markt. Wenn der Patentschutz abgelaufen
ist, können andere Firmen Nachahmerpräparate entwickeln, die je nach
Herstellungsprozess Generika oder Biosimilars genannt werden. Bei GA
sind sie den Originalen extrem ähnlich, jedoch nie exakt gleich, da der
Herstellungsprozess sehr komplex ist. Die Wirkung entspricht aber im
Wesentlichen denen der Originalprodukte.
NEDA – no evidence of disease activity
NEDA kann als Therapieziel herangezogen werden. Es heißt Freiheit
von Krankheitsaktivität, d. h. keine Schübe, keine Zunahme der Behin
derung, keine neuen oder vergrößerten T2-Herde und keine Kontrast
mittelanreicherungen. Dadurch misst NEDA alles, was man an Krank
heitsaktivität bei MS bestimmen kann. Da aber vor allem die T2-Herde
im Verlauf mehr werden, auch unter allen Therapien, bestimmt der
MRT-Befund maßgeblich, ob NEDA erreicht wird. NEDA zu erreichen ist
sehr schwierig. Und ob das Vorliegen von NEDA über 1 bis 2 Jahre eine
Stabilität in der Zukunft voraussagen kann, ist unklar.
In den Zulassungsstudien* von Glatirameracetat wurde NEDA nicht
als Therapieziel verwendet und deshalb nicht angegeben.
R
Randomisierte kontrollierte Studie (RCT):
Randomisierte kontrollierte Studien bieten die beste Möglichkeit
für die Überprüfung des Nutzens und Schadens eines Medikaments.
Deshalb müssen alle Zulassungsstudien* nach dieser Methode durchge
führt werden. Patienten werden dabei zufällig mindestens 2 Gruppen
30Anhang
zugeteilt, von denen eine Gruppe ein Scheinmedikament (= Placebo)
oder ein anderes MS-Medikament, die andere das echte bzw. zu tes
tende Medikament erhält. Nur im Vergleich mit einer Placebo-Gruppe
oder einem anderen MS-Medikament kann die wahre Wirkung eines
neuen Medikaments bestimmt werden.
Risikoreduktion, absolute und relative:
Diese beiden Kennzahlen sind nicht ganz einfach zu verstehen, aber
für die Bewertung von Studienergebnissen wichtig. Dabei erscheint die
relative Risikoreduktion meist deutlich höher als die absolute und wird
bevorzugt eingesetzt, um Patienten und Ärzte von Medikamenten zu
überzeugen. Beide beschreiben aber den gleichen Sachverhalt.
Die absolute Risikoreduktion (ARR) gibt an, wie viele Patienten einen
tatsächlichen Nutzen von der Therapie haben. Hierbei werden alle
Studienteilnehmer in die Berechnung einbezogen, ob mit Ereignis (z. B.
Schub) oder ohne Ereignis (z. B. schubfreie Patienten). Wenn zum Bei
spiel 5 von 100 Patienten in der Kontrollgruppe (z. B. Placebo) Schübe
haben, aber unter einem Medikament nur 4 von 100, dann ist die
absolute Risikoreduktion bzw. der absolute Nutzen 5 - 4 von 100, also
1 von 100 (1 %).
Die relative Risikoreduktion (RRR) gibt den Nutzen von Studienteil
nehmern mit einer Therapie, bei denen das untersuchte Ereignis (z. B.
Schübe) auftrat, im Vergleich zur Kontrollgruppe (z. B. Placebo) an. Zum
Beispiel haben 5 von 100 Patienten in der Kontrollgruppe Schübe, aber
unter einem Medikament nur 4 von 100. Dann entspricht die relative
Risikoreduktion der Differenz, also 5 - 4 = 1, aber nicht bezogen auf
100, sondern auf die 5 Patienten mit Schüben in der Kontrollgruppe.
Damit ist die relative Risikoreduktion bzw. der relative Nutzen 1 von 5,
oder auf 100 umgerechnet: 20 von 100, also 20 %.
31Auf das Verhältnis kommt es an: Je seltener bestimmte Ereignisse
auftreten und dann durch eine Therapie noch seltener werden, desto
höher wird die RRR. Wären zum Beispiel in der Placebo-Gruppe nur 2
von 100 Patienten, die eine Zunahme der Behinderung* haben und in
einer Therapiegruppe dann nur noch 1 von 100 Patienten mit Behinde
rungszunahme, dann wäre die absolute Risikoreduktion 1, die relative
aber 50 %. Noch deutlicher wird das, wenn Ereignisse noch seltener
sind: Bei 2 von 10.000 Patienten mit Behinderungszunahme gegenüber
1 von 10.000 ist die ARR 0,01, die RRR bleibt 50 %. Deshalb ist die
alleinige Angabe der RRR irreführend.
Was nützt mir das als Patient? Wenn in einer Studie nur sehr selten
Ereignisse auftreten, die dann aber von einem Medikament verhindert
werden können, ist die relative Risikoreduktion groß. Das gilt für die
Schubratenreduktion in neuen MS-Studien. Die absolute Risikoreduk
tion wird dann aber immer kleiner.
Nur beide Zahlen zusammen liefern ein realistisches Bild über die Wirkung.
Pharmafirmen werben oft mit der Angabe der relativen Risikoreduktion.
Schubförmig-remittierende MS s. Verlaufsformen der MS
S
Sicherheitsabstände:
Bei Patienten, die bereits eine Therapie erhalten haben, die das
Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände
vor Umstellung auf Glatirameracetat eingehalten werden. Diese richten
sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Die Wartezeit beträgt
nach der Behandlung mit …
Fingolimod und Teriflunomid (nach Auswaschung!)
mindestens 4 Wochen.
Natalizumab mindestens 6 – 8 Wochen.
Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Methotrexat
und Mitoxantron mindestens 3 Monate.
32Anhang
Cladribin mindestens 6 Monate.
Alemtuzumab, Ocrelizumab und Rituximab
mindestens 6 – 12 Monate.
Bei der vorherigen Verwendung von Interferonen oder Dimethylfuma
rat müssen, sofern sich etwaige Blutbildveränderungen normalisiert
haben, keine Sicherheitsabstände eingehalten werden.
Signifikant:
Der Begriff bedeutet, dass mit statistischen Rechenmethoden über
prüft wurde, ob ein Effekt zufällig ist oder nicht. Signifikante Ergeb
nisse beruhen mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf einem Zufall.
T2-Läsion: s. MRT bei MS
T
Therapieeffekte:
Wie groß sind die Therapieeffekte bei MS im Vergleich zu anderen
Therapien? Ein solcher Vergleich ist schwierig, weil Krankheiten und
Therapien, Wirkungen und Nebenwirkungen nur sehr begrenzt ver
gleichbar sind. Wenn durch eine Therapie bei einer Krankheit bei 100
Behandelten 2 Todesfälle verhindert werden, ist das sicher anders zu
bewerten, als wenn von 100 behandelten MS-Patienten 2 schubfrei
bleiben. Auch müssen die Art und die Häufigkeit von Nebenwirkungen
mit betrachtet werden. Im Folgenden sind einige Beispiele aufgeführt,
die einen Anhalt dafür geben, wie groß Therapieeffekte bei verschie
denen Erkrankungen sind. Zwei Bespiele:
M orbus Crohn: Morbus Crohn ist eine entzündliche Darmerkrankung,
die ähnlich wie die MS in Schüben verläuft. Eine Immuntherapie* mit
Azathioprin wird zur Verhinderung von Schüben bei Morbus Crohn-
Patienten ohne aktuelle Krankheitsaktivität angewendet. Hier haben
14 von 100 Patienten einen Nutzen von der Therapie, da bei ihnen
über 1 Jahr keine Schübe aufgetreten sind.
33
Herzinfarkt: Eine große Studie zur Gabe von Blutfettsenkern (Statinen)
zeigte, dass durch die Therapie bei weniger als 1 von 100 (0,6 auf 100)
behandelten Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren ein Tod durch
Herzinfarkt verhindert wurde.
Vergleich mit anderen Medikamenten:
V
In einem Cochrane* Review (La Mantia et al. 2016) wurden die Ergeb
nisse von verschiedenen Studien, in denen Glatirameracetat mit Inter
feron-beta-Präparaten verglichen wird, analysiert. Zusammengefasst
und analysiert wurden 6 Studien mit insgesamt 2.904 Patienten. Die
Dauer der Studien betrug 1, 2 oder 3 Jahre. Beobachtet wurde die
Schubfreiheit, die Zunahme der Behinderung*, aber auch die Häufigkeit
von Nebenwirkungen. Dem Review nach sind die beiden Medikamente
vergleichbar in Bezug auf die Schubfreiheit und Zunahme der Behin
derung.
Verlaufsformen der MS:
1. Klinisch isoliertes Syndrom (KIS): (siehe KIS)
2. Schubförmig-remittierende MS:
Hier treten Beschwerden auf und klingen wieder ab (remittieren).
Dies ist die häufigste MS-Verlaufsform. Manchmal schon früh aber
oft erst spät kann es sein, dass Beschwerden aus Schüben bestehen
bleiben. Dieser Verlauf nennt sich dann schubförmig mit Residuen
(Restsymptomen).
3. Sekundär progrediente und schubförmig progrediente MS:
Zwei Drittel der schubförmigen Verläufe münden in einen sekundär
progredienten Verlauf. Schübe treten nicht mehr auf, die Beeinträch
tigungen werden mal langsamer, mal schneller schleichend größer
(= progredient). Es können dabei auch noch zusätzlich Schübe auf
treten, dann spricht man von sekundär progredienter MS (SPMS) mit
aufgesetzten Schüben oder von schubförmig progredienter MS.
34Anhang
4. Primär progrediente MS
Hier ist der Verlauf von Beginn an schleichend.
Oft trifft diese Form Männer um das 50. Lebensjahr.
Z
Zulassungsstudien:
Eine Vorstudie zur Therapie mit Glatirameracetat wurde von Bornstein
et.al. bereits 1987 veröffentlicht. Die 51 daran teilnehmenden Patien
ten wurden dabei zufällig in 2 Gruppen eingeteilt und bekamen über
2 Jahre entweder täglich 20 mg GA oder ein Placebo. Beobachtet
wurden die Schubfreiheit und die Zunahme der Behinderung* sowie
Nebenwirkungen.
1995 folgte eine größere Studie von Johnson et. al., in der 250 Pa
tienten zufällig verteilt über 2 Jahre entweder Placebo oder 20 mg
GA bekamen. Untersucht wurden auch hier die Schubfreiheit und die
Zunahme der Behinderung*. Die Ergebnisse waren eine signifikant*
niedrigere Zunahme der Behinderung und weniger Schübe bei Gabe
von GA (siehe Seite 6 – Seite 8).
Eine dritte Studie von Comi et al. wurde 2001 veröffentlicht. Sie hatte
das Ziel, die Auswirkungen von Placebo im Vergleich zu GA bei Pati
enten mit schubförmiger MS in der MRT darzustellen. Hierbei wurden
239 Patienten der GA-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeteilt und
bekamen über 9 Monate eine monatliche MRT. Es konnte beobachtet
werden, dass mit GA signifikant* weniger Krankheitsaktivität als mit
Placebo auftritt.
35Weitere Informationen
1. Website des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS)
www.kompetenznetz-multiplesklerose.de
2. Website der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG),
Bundesverband e. V.
www.dmsg.de/multiple-sklerose-infos/was-ist-ms
D GN-Leitlinie zur MS
3.
www.dgn.org/leitlinien
DECIMS-Wiki:
4.
Informationsplattform zu allen MS-Medikamenten
des KKNMS-Projektes DECIMS (DEcision Coaching In MS)
http://wiki2.kkn-ms.de/index.php/log-in
(Zugänglich nach Beantragung von Logindaten)
36Anhang
Schlüsselpublikationen
Bornstein MB et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting
multiple sclerosis. N Engl J Med. 1987.
Zulassungsstudie mit Placebo und Glatirameracetat als Vergleich.
Comi G et al. European/Canadian multicenter, double-blind, randomi
zed, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on
magnetic resonance imaging—measured disease activity and burden in
patients with relapsing multiple sclerosis. European / Canadian Glatiramer
Acetate Study Group. Ann Neurol 2001.
MRT Studie über 9 Monate von Placebo und Glatirameracetat als Vergleich.
Johnson KP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves
disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase
III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1
Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995.
Zulassungsstudie von 1995 mit Placebo und Glatirameracetat als Vergleich.
Khan O et al. Three Times Weekly Glatiramer Acetate in Relapsing–
Remitting Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2013 Jun; 73(6):705-13.
Zulassungsstudie von Glatirameracetat mit 40 mg 3 x wöchentlich im
Vergleich zu Placebo über 12 Monate.
La Mantia L, Munari, Lovati R. Glatiramer acetate for multiple sclerosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 May 12;(5):CD004678.
Zusammenfassung und Überblick der Zulassungsstudien.
La Mantia L et al. Interferons-beta versus glatiramer acetate for
relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009333. DOI: 10.1002/ 14651858.
CD009333. pub3.
Zusammenfassung und Analyse von Glatirameracetat im Vergleich zu
Interferon-beta.
37Kleiner Entscheidungsleitfaden Diese Broschüre stellt nur eine der vielen möglichen Immuntherapien* bei MS vor. Alle weiteren zugelassenen Medikamente finden Sie in der Über sicht auf der nächsten Seite. Alle Medikamente können MS weder heilen noch sicher zum Stillstand bringen. Die Entscheidung ob, wann und mit welchem Medikament eine Therapie begonnen wird, muss deshalb sehr individuell getroffen werden. Der Nutzen kann dabei am besten für Pati enten abgeschätzt werden, die den Patienten in den jeweiligen Medika mentenstudien ähneln, also ähnliche Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität und Behinderung* haben. Vier Schlüsselfragen sollten Sie bei der Entscheidung immer im Hinterkopf haben: Welche Therapieoptionen stehen zur Auswahl? Was ist der mögliche Nutzen und Schaden der Therapieoptionen? W ie wahrscheinlich sind Nutzen und Schaden der Therapieoptionen? Was passiert, wenn ich nichts tue? Diese Fragen sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen, um gemeinsam eine Therapieentscheidung zu treffen. 38
Das Wesentliche in Kürze
Die Entscheidung hängt aber auch von vielen
anderen Aspekten ab, wie:
Habe ich eine gesicherte MS-Diagnose?
W ie sieht meine persönliche Prognose aus?
W ieviel Angst macht mir die MS?
W ieviel Angst machen mir Nebenwirkungen?
W ie sehr belastet es mich, durch die Therapie und
Überwachung regelmäßig an die MS erinnert zu werden?
Was erwarte ich und woran erkenne ich, dass die Therapie wirkt?
Wer hilft mir bei der Entscheidung?
W ie setze ich die Therapie praktisch um (Rezept, Lagerung,
Einnahme, Reisen, Kontrolluntersuchungen)?
Was kann ich tun, außer Medikamente zu nehmen?
Wichtig ist:
Nehmen Sie sich Zeit für die Entscheidung und überlegen Sie, welche
Informationsquellen und welche Personen Ihnen helfen könnten!
39Managementmöglichkeiten
der schubförmigen Multiplen Sklerose
Schubförmige MS
Abwarten
mit regelmäßigen Milde / moderate MS (Hoch-)aktive MS
Kontrolluntersuchungen
Azathioprin1: Alemtuzumab:
z. B. Imurek® Lemtrada®
Cladribin:
Dimethylfumarat: Mavenclad®
Tecfidera®
Fingolimod:
Glatirameracetat: Gilenya®
Clift®, Clift 40®,
Copaxone®, Copaxone 40® Mitoxantron1:
z. B. Novantron®
Interferone:
Infusion Avonex®, Betaferon®,
Natalizumab:
Extavia®, Plegridy®, Rebif®
Tysabri®
Spritze
Teriflunomid:
Ocrelizumab:
Aubagio®
Ocrevus®
Tablette
Die Unterteilung in Medikamente für milde und hochaktive MS folgt dem
Konzept der Therapieleitlinie von 2014, die derzeit überarbeitet wird. Wis
senschaftlich geprüft sind die Substanzen nicht nach dieser Unterteilung.
Eine neue Empfehlung zur Einteilung der Medikamente wird derzeit von den
Leitlinien-Autoren erarbeitet. Dennoch hilft die Unterteilung für die Über
sicht. Die Medikamente sind in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt, das
heißt, es ist keine Rangliste in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit.
1
Trotz bestehender Zulassung werden Azathioprin und Mitoxantron aufgrund ihrer Risi
ken und begrenzten Studienlage vom KKNMS nur als Reservemedikamente empfohlen.
40Faktenbox Glatirameracetat
Das Wesentliche in Kürze
zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose
Glatirameracetat (Copaxone®, Copaxone Pen®, Clift®) ist ein künstliches Eiweiß, das
2001 zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver schubförmiger MS zugelassen
wurde. Es ähnelt in seinem Aufbau einem Baustein im zentralen Nervensystem und
wirkt vermutlich über eine Art Desensibilisierung. Es wird täglich oder 3 x wöchent-
lich ins Unterhautfettgewebe gespritzt. Die Wirkung von Glatirameracetat auf die
MS wurde in 2 Studien mit insgesamt 301 Patienten über 2 Jahre untersucht.
Stellen Sie sich 2 Gruppen mit jeweils 100 Personen mit einer schubförmigen MS vor:
E ine Gruppe hat über 2 Jahre täglich 20 mg Glatirameracetat gespritzt.
D ie andere Gruppe hat 2 Jahre täglich Placebo gespritzt.
Wie viele Personen hatten:
Nutzen Placebo Glatirameracetat
Zunahme der Behinderung* 28 von 100 21 von 100
mindestens einen Schub 73 von 100 63 von 100
neue oder vergrößerte T2-Herde* keine Angabe keine Angabe
Nebenwirkungen 1
Placebo Glatirameracetat
Nebenwirkungen insgesamt keine Angabe keine Angabe
Studienabbruch aufgrund Nebenwirkungen2 1 von 100 3 von 100
Jucken der Einstichstelle 3 von 100 25 von 100
Schwellung der Einstichstelle 5 von 100 19 von 100
Rötung der Einstichstelle 13 von 100 58 von 100
Schmerzen der Einstichstelle 18 von 100 46 von 100
Systemische Reaktion
3 von 100 14 von 100
(Herzklopfen, Schwitzen, Brustenge, Flush)
Hinweis: Schwere Nebenwirkungen wurden nicht berichtet.
Was gilt es zu beachten? Alle 3 Monate wird zur Kontrolle Blut abgenommen.
1
ie Nebenwirkungen werden nach der Metaanalyse von La Mantia mit insgesamt 1.244 Patienten
D
dargestellt. Nur bei Bornstein 1987 und Johnson 1995 werden systemische Reaktionen zusammen-
fassend berichtet. Die Daten beziehen sich hier auf 301 Patienten.
2
Zusammengefasst aus Johnson 1995 und Comi 2001.Sie können auch lesen
