Pleiotrope Effekte von Vitamin D und Vitamin D-Analoga
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Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck/Mur Jahrgang 11, Ausgabe 2/09
Pleiotrope Effekte von Vitamin D
und Vitamin D-Analoga
Für ein gesundes Leben werden Se- Vitamin D-Supplementierung von
rumkonzentrationen an 25-Hydro- 1000 IE Ergocalciferol/Tag (oder
xyvitamin D3 (25(OH)D) von >32 mehr) blieben bei 37 Patienten die
ng/ml (>80 nmol/l) empfohlen (Hea- 25(OH)D-Spiegel ≤50 nmol/l (Chat-
ney RP, Clin J Am Soc Nephrol 3: field SM, Intern Med J 37:377-382,
1535-1541, 2008). Schätzungen ge- 2007). Andere Empfehlungen gehen
hen davon aus, dass etwa 30-50% der von einem Vitamin D-Bedarf von
gesunden Erwachsenen einen Vita- 2000-7000 IE/Tag aus, um über das
min D-Mangel aufweisen (Holick ganze Jahr Plasma-25(OH)D-Spie-
MF, Ann Epidemol 19:73-78, 2009). gel von 40-70 ng/ml sicherzustellen
Postmenopausale Frauen haben in (Canell JJ, Altern Med Rev 13:6-20,
etwa 2/3 der Fälle 25(OH)D-Spie- 2008). Das obere Limit in der Vita-
gel 65 Jahre beträchtlich: 26% der 2007). Von Giovannucci werden
Männer hatten einen Vitamin D- 1000-2000 IE Vitamin D pro Tag
Spiegel
Vor sprung
einfach
FERINJECT® (Wirkstoff: Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplex (Ferric Carboxymaltose)) Zusammensetzung:
Wirkstoff: Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplex (Ferric Carboxymaltose), ein Eisen-Kohlehydrat-Komplex (Konzentration: 50 mg
Eisentherapie
Eisen pro Milliliter Lösung); sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser für Injektions-
zwecke. Injektions- / Infusionslösung in Durchstechflaschen zu 2 ml Lösung, entspricht 100 mg Eisen, und Durchstechflaschen zu
10 ml Lösung, entspricht 500 mg Eisen. Anwendungsgebiete: FERINJECT® ist ein Antianämikum und wird für die Behandlung von
Patienten mit Eisenmangel angewendet, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Ziel
ist das Wiederauffüllen der Eisenspeicher des Körpers und die Beseitigung der Anämie. Gegenanzeigen, Warnungen, Vorsichts-
massnahmen, Überdosis: FERINJECT® darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Eisen(III)-hydroxid-Polymaltose-
Komplex (Ferric Carboxymaltose) oder einen der sonstigen Bestandteile von FERINJECT®, einer Anämie, die nicht durch Eisenmangel
einfach
bedingt ist, einer Eisenüberladung oder Eisenverwertungsstörung in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten. Besondere Vorsicht
bei der Einnahme von FERINJECT® ist erforderlich bei einer Infektion, Asthma, Ekzemen, Allergien oder Leberfunktionsstörungen.
FERINJECT® darf Kindern unter 14 Jahren nicht verabreicht werden. Wenn FERINJECT® zusammen mit oralen Eisenpräparaten
verabreicht wird, ist es möglich, dass diese oralen Präparate weniger wirksam sind. Nebenwirkungen: Häufig: Kopfschmerzen,
Schwindel, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Hautausschlag (Rash), Reaktionen am Verabreichungsort. Gelegent-
lich: Paraesthesie, Hypotension, Flushing, Geschmacksstörungen, Erbrechen, Dyspepsie, Blähungen, Juckreiz, Nesselsucht
(Urtikaria), Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Brustschmerzen, Muskelsteifigkeit (Rigor),
Unwohlsein, peripheres Ödem. Manche Blutparameter können vorübergehende Änderungen zeigen, was sich anhand von Laborana-
– Bis zu 200 mg als Push-Injektion
lysen nachweisen lässt. Häufig: vorübergehende Abnahme des Phosphorspiegels im Blut und Anstieg des Leberenzyms Alaninamino-
transferase. Gelegentlich: Anstieg bestimmter Leberenzyme (Aspartataminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase) und Anstieg
– Bis zu 1000 mg als 15-Minuten-Kurzinfusion
des Enzyms Laktatdehydrogenase. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Zulassungsinhaber Vifor France
SA, 7-13, Bd Paul Emile Victor, 92200 Neuilly-sur-Seine, Frankreich; Vertrieb durch Vifor Deutschland GmbH, Landsberger Strasse 302,
– Frei von Dextran
80687 München, Deutschland. Stand: Januar/2009
Editorial et al. eine Vitamin D-Zufuhr von 95 µg Anstieg des systolischen Blutdrucks zwischen dem 25(OH)D-Spiegel im (3800 IE) pro Tag bei einem 25(OH)D- (Weishaar RE, J Clin Invest 79:1706- Plasma und dem Risiko der Manifesta- Spiegel >55 nmol/l, aber von 125 µg 1712, 1987). Umgekehrt lässt sich durch tion einer Hypertonie herleiten (For- (5000 IE) Vitamin D pro Tag für Per- Supplementierung von Vitamin D3 bei man JP, Hypertension 49:1063-1069, sonen mit einem 25(OH)D-Spiegel 80 schritt (vorwiegend in der Niere) in des Herzens haben Rezeptoren für Vi- nmol/l im Vergleich zu Personen mit 1,25(OH)2D (Calcitriol) umgewandelt. tamin D. Daraus lässt sich die poten- 25(OH)D-Spiegeln
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für Dialyse- und Prädialysepatienten
Selektiv – Selektive Vitamin-D-
Rezeptor-Aktivierung für eine
gezielte Therapie1, 2
Effektiv – Senkt PTH ohne
Phosphat und Calcium klinisch
relevant zu beeinflussen2
Protektiv – Überlebensvorteil im
Vergleich zu Calcitriol3
1
Fachinformation Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung,
Stand Dezember 2006, Abbott GmbH & Co. KG Wiesbaden
2
Martin KJ et al., J Am Soc Nephrol 1998; 9:1427–1432
3
Teng M et al., New Engl J Med 2003; 349:446–456, retrospektive
Kohortenstudie mit 67.399 Patienten
Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung; Zemplar® 1 Mikrogramm, 2 Mikrogramm Weichkapseln.
Wirkstoff: Paricalcitol. Zusammensetzung: Jeweils 1 ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol; 1 Weichkapsel enthält 1 Mikrogramm / 2 Mikrogramm Paricalcitol. Sonstige Bestandteile: Injektionslösung: Ethanol (20 Vol.-%),
Propylenglykol, Wasser für Injektionszwecke; Weichkapseln: mittelkettige Triglyzeride, Ethanol, Butylhydroxytoluol, Gelatine, Glycerol, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E 171), Propylenglycol, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat), Macrogol 400,
Ammoniumhydroxid. 1 Mikrogramm zusätzlich: Eisen(II,III)oxid (E172). 2 Mikrogramm zusätzlich: Eisen(III)-oxid (E172), Eisenoxidhydrat (E172). Anwendungsgebiet: Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung ist indiziert zur Prävention
und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämodialysepflichtig sind. Zemplar® 1 Mikrogramm, 2 Mikrogramm Weichkapseln sind indiziert zur Prävention und Therapie eines
sekundären Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD), Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Vitamin D-Intoxikation, Hyperkalzämie. Nebenwirkungen: Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung: Nebenwirkungen aus klinischen
Studien mit möglichem, wahrscheinlichem oder sicherem Kausalzusammenhang mit Paricalcitol, aufgelistet nach Organsystem und Häufigkeit: Endokrine Erkrankungen: häufig: Störung der Nebenschilddrüse. Blut und lymphatisches
System: gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, verlängerte Blutungszeit. Störungen des Immunsystems: häufig: Pruritus; gelegentlich: allergische Reaktionen, Exanthem. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig:
Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie; gelegentlich: Ödeme, periphere Ödeme, erhöhte GOT, Gewichtsverlust. Nervensystem: gelegentlich: Verwirrtheit, Delirium, Schwindel, abnormaler Gang, Agitiertheit, Depersonalisation, Hypästhesie,
Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Parästhesie, Stupor. Sinnesorgane: häufig: Geschmacksstörungen; gelegentlich: Konjunktivitis, Ohrenerkrankungen, Glaukom. Herz-Kreislauf-System: gelegentlich: Hypotonie, Arrhythmie, Vorhofflattern,
zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Herzstillstand, Hypertonie, Synkope. Atemwege: gelegentlich: Asthma, verstärkter Husten, Dyspnoe, Nasenbluten, Lungenödem, Pharyngitis, Pneumonie. Verdauungstrakt: gelegentlich: Anorexie, Kolitis,
Verstopfung, Durchfall, trockener Mund, Schluckstörung, Verdauungsstörungen, Gastritis, rektale Blutungen, Durst, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie. Haut und Hautanhangsgebilde: gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus, Exanthem, Schwitzen,
Vesicula. Muskel- und Skelettsystem: gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Gelenkserkrankungen, Zucken. Urogenitalsystem: gelegentlich: Impotenz, Brustkrebs, Brustschmerzen, Vaginitis. Sonstige: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich:
Schmerzen an der Injektionsstelle, allgemeine Schmerzen, Schwäche, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Fieber, Influenza, Infektion, Unwohlsein, Sepsis. Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Erfahrungen: Störungen des Immunsystems,
Überempfindlichkeitsreaktionen: sehr selten: angioneurotisches Ödem, Kehlkopfödem, Urtikaria. Zemplar® 1 Mikrogramm, 2 Mikrogramm Weichkapseln: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit möglichem Kausalzusammenhang mit
Paricalcitol, aufgelistet nach Organsystem und Häufigkeit; CKD Stadium 3 und 4: Untersuchungen: gelegentlich: abnormale Leberenzyme. Nervensystem: gelegentlich: Schwindel,
Geschmacksstörung. Gastrointestinaltrakt: häufig: Magenbeschwerden. gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit. Haut und Unterhautzellgewebe: häufig: Hautausschlag. gelegentlich:
Pruritus, Urtikaria. Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen: gelegentlich: Muskelkrämpfe. Immunsystem: gelegentlich: Überempfindlichkeit. CKD-Stadium 5: Organsystem und
Häufigkeit: Nervensystem: häufig: Schwindel. Gastrointestinaltrakt: häufig: Diarrhoe, gastroösophageale Refluxkrankheit. Haut und Unterhautzellgewebe: häufig: Akne. Stoffwechsel und
Ernährung: häufig: Hyperkalzämie, Hypokalzämie, verringerter Appetit. Geschlechtsorgane und Brustdrüse: häufig: schmerzhaftes Spannungsgefühl in der Brust. Warnhinweise: Dieses
Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg/Kapsel. Stand der Information: Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung Dezember 2006; Zemplar®
1 Mikrogramm, 2 Mikrogramm Weichkapseln Februar 2008. Verschreibungspflichtig. Abbott GmbH & Co. KG, Max-Planck-Ring 2, 65205 Wiesbaden.
Editorial einer japanischen Studie reduzierte eine Therapie mit Calcitriol signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck und die Reninaktivität (Kimura Y, Intern Med 8:31-35, 1999). Bei 34 Typ 2-Dia- betikern mit niedrigen 25(OH)D-Spie- geln (im Mittel 38,3 nmol/l) kam es nach einer einzelnen Dosis von 100.000 IE Vitamin D2 zu einem Anstieg der 25(OH)D-Spiegel um 15,3 nmol/l und zum Abfall des systolischen Blutdrucks um 14 mmHg (Sudgen JA, Diabet Med 25: 320-325, 2008). Die Sonnenexposition ist die wesent- lichste Vitamin D-Quelle beim Men- schen, zumal in Nahrungsmitteln we- nig Vitamin D enthalten ist. Die Se- rum-25(OH)D-Spiegel halten unter Vitamin D-Synthese durch die Sonne länger an als durch die orale Zufuhr von Vitamin D (Holick MF, Clin J Am Soc Nephrol 3:1548-1554, 2008). Patienten mit milder Hypertonie wurden 3x/Wo- che für 6 Wochen entweder mit UVB (um die Vitamin D-Synthese zu indu- zieren) oder mit UVA (ohne die Vi- tamin D-Synthese) bestrahlt. Unter UVB-Bestrahlung, aber nicht unter UVA-Bestrahlung kam es zum Anstieg Wang AY, Am J Clin Nutr 87:1631-1638, 2008 der 25(OH)D-Spiegel und zur Senkung der systolischen und diastolischen Blut- Abb. 2: Überlebensrate ohne kardiovaskuläre Ereignisse in Abhängigkeit vom druckwerte (Krause R, Lancet 352:709- Serum-25(OH)D-Spiegel und der Ejektionsfraktion (EF) (A) sowie in Abhängigkeit 710, 1998). vom Serum-25(OH)D-Spiegel und der linksventrikulären Masse (LVMi) (B) Bei drei Kohortenstudien mit 209.313 Teilnehmern ergab sich dagegen kein Blutdruck keine primäre oder sekundä- 288:E125-E132, 2005). Eine enge in- Zusammenhang zwischen Vitamin D3 - re Zielgröße der WHI-Studie (Geleijnse verse Beziehung zwischen 1,25(OH)2D- Einnahme und dem Risiko einer indi- JM, Hypertension 52:803-804, 2008). Spiegel und Reninaktivität ist bei Pa- zenten Hypertonie (Forman JP, Hyper- Vitamin D ist ein bedeutender Regula- tienten mit essentieller Hypertonie seit tension 46:676-682, 2005). Bei den tor der Renin-Angiotensin-Achse, und langem bekannt (Resnick LM, Ann In- 36.282 postmenopausalen Frauen der damit nicht nur involviert in die Blut- tern Med 105:649-654, 1986). WHI(Women´s Health Initiative)-Stu- druckregulation, sondern auch in die Abbildung 1 zeigt die kumulative die ergab sich über einen Zeitraum von Elektrolyt- und Volumenhomöostase. Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Er- 7 Jahren kein Zusammenhang zwischen 1,25(OH)2D supprimiert die Renin- eignisse bei hypertensiven und normo- Vitamin D- und Kalziumzufuhr und Gen-Expression (Li YC, J Steroid Bio- tensiven Patienten in Abhängigkeit vom Hypertonie (Margolis KL, Hypertension chem Mol Biol 89/90:387-392, 2004). Serum-25(OH)D-Spiegel. 52:847-855, 2008). Eine Vitamin D3 - Die Ausschaltung des Gens für den Zufuhr von 400 IE/Tag (adäquat für Vitamin D-Rezeptor führt tierexperi- Renoprotektion durch Kinder) ist für eine 20-30-fach höhere mentell zur vermehrten Reninproduk- Vitamin D und Analoga Körpermasse unzureichend und beein- tion, zur kardialen Hypertrophie und flusst offensichtlich schon allein dadurch zur Entwicklung einer Hypertonie (Xi- Vitamin D ist offensichtlich von Be- den Blutdruck nicht. Außerdem war der ang W, Am J Physiol Endocrinol Metab deutung für die Intaktheit der Podozy- Nr. 2, 2009 5
Editorial ten, die Suppression der intrarenalen (Faktoren, die üblicherweise die Trans- D bei Podozytenschädigung (Matsui I, Renin-Genexpression und intrarenalen plantatfunktion negativ beeinflussen) zu Nephrol Dial Transplant March 18, 2009). Inflammation (Agarwal R, Clin J Am Soc verursachen (Courbebaisse M, Kidney Int Nephrol May 28, 2009). Durch eine 75:646-651, 2009; Levi R, Kidney Int Vitamin D und Mortalität Therapie mit Paricalcitol (0,5-2 µg/Tag) 75:576-578, 2009). bei chronischer Niereninsuffizienz konnten bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hypertonie nach Tierexperimentell lassen sich bei ver- Bei 140 Patienten in den Stadien 2-5 Vorbehandlung mit einem ACE-Hem- schiedenen Modellen der chronischen der chronischen Nierenerkrankung fand mer oder Angiotensin II-Blocker inner- Nierenerkrankung sowohl glomeruläre sich ein Vitamin-Mangel (25(OH)D halb eines Monats Albuminurie und als auch tubulointerstitielle Läsionen ≤15 ng/ml) bei 42% und eine Vitamin- erhöhte CRP-Werte dosisabhängig re- durch die Gabe von Calcitriol oder des- Insuffizienz (25(OH)D zwischen 16 duziert werden. Alle untersuchten Pa- sen Analoga positiv beeinflussen. Pari- und 30 ng/ml) bei 34% der Patienten- tienten hatten einen Vitamin D-Man- calcitol retardiert die Progression der population. Über einen Zeitraum von gel, die Werte für 25(OH)D lagen 16,7 ng/ml. In der multivaria- kung im Stadium 3 und 4 gezeigt, dass nephrektomierten Ratten vermindert ten Analyse der Daten war der unter Paricalcitoltherapie (9,5 µg pro die Gabe von Calcitriol den Verlust und 25(OH)D-Spiegel ein unabhängiger Woche) die Proteinurie bei 29/57 Pa- die Hypertrophie von Podozyten (Kuhl- Prädiktor der Gesamtmortalität (Bar- tienten (51%) abnahm, unter Plazebo- mann A, Am J Physiol Renal Physiol 286: reto DV, Clin J Am Soc Nephrol 4:1128- therapie dagegen nur bei 15/61 Patien- F526-F533, 2004). Bei Mäusen mit obs- 1135, 2009). Die Prävalenz eines Vita- ten (24%; P=0,004) (Agarwal R, Kidney truktiver Nephropathie reduziert Pari- min D-Mangels ist vor allem bei Hä- Int 68:2823-2828, 2005). Bei Patien- calcitol die Infiltration von T-Zellen und modialyse (HD)- oder Peritonealdialyse ten mit bioptisch gesicherter IgA-Ne- Makrophagen, ebenso die renale Ex- (PD)-Patienten außerordentlich hoch. phropathie und persistierender Protei- pression von RANTES und TNF-α. In einer Studie aus Pittsburgh hatten nurie trotz Therapie mit einem ACE- Die Gabe von Paricalcitol reduziert in 28/29 PD-Patienten (97%) 25(OH)D- Hemmer oder Angiotensin-II-Rezep- diesem Tiermodell auch das interstitiel- Spiegel < 15 ng/ml, bei 25/29 PD-Pa- torblocker nahm unter additiver Gabe le Volumen, die Ablagerung von Fibri- tienten (86%) lagen die 25(OH)D-Spie- von Calcitriol (0,5 µg 2x/Woche für 12 nogen sowie Typ I- und Typ III-Kolla- gel unter der Nachweisgrenze. Eine ora- Wochen) die Proteinurie signifikant von gen. Paricalcitol supprimiert bei obs- le Korrektur des Vitamin D-Mangels 1,98±0,74 auf 1,48±0,81 g/g Kreatinin truktiver Nephropathie intrarenal TGF- mit 50.000 IE Ergocalciferol (1x/Wo- ab. Die Nierenfunktion und der Blut- β1 und den korrespondierenden Rezep- che für 4 Wochen) korrigierte bis auf druck blieben unbeeinflusst. Der Rück- tor, Zellproliferation und Apoptose und einen Patienten (der einen zweiten Er- gang der Proteinurie war mit einer normalisiert die Konzentration des Vita- gocalciferol-Behandlungszyklus erhielt) Abnahme von TGF-β (transforming min D-Rezeptors (Tan X, J Am Soc Neph- nicht nur den Vitamin D-Mangel der growth factor β) korreliert (Szeto CC, rol 19:1741-1752, 2008). Patienten, sondern auch Muskelschwä- Am J Kidney Dis 51:724-731, 2008). Bei Am Modell der Puromycin-induzierten che und Knochenschmerzen. Die nierentransplantierten Patienten mit Nephrose der Ratte konnte gezeigt wer- 1,25(OH)2D-Spiegel stiegen allerdings chronischer Transplantatnephropathie den, dass mit der Proteinurie eine Be- nur gering an, Serum-Kalzium, -Phos- verbessert eine Therapie mit Calcitriol einträchtigung des Vitamin D-Systems phat und -Parathormon blieben unbe- die Transplantatfunktion und reduziert einhergeht und dass sich durch die täg- einflusst (Shah N, Perit Dial Int 25:362- den Transplantatverlust (O`Herrin JK, liche Gabe von Calcitriol oder 22-Oxa- 366, 2005). Am J Nephrol 22:515-520, 2002). Bei calcitriol durch Protektion der Podozy- Bei 230 PD-Patienten ließ sich ein nierentransplantierten Patienten kön- ten (verminderte Expression von Des- Überlebensvorteil bei Patienten mit ei- nen der Vitamin D-Mangel und erhöh- min, Hochregulierung von Nephrin und nem 25(OH)D-Spiegel >45,7 nmol/l te Parathormonwerte durch Cholecal- Podocin) eine erfolgreiche Therapie des aufzeigen im Vergleich zu PD-Patien- ciferol (100.000 IE alle 2 Wochen für 2 nephrotischen Syndroms erzielen lässt. ten mit einem 25(OH)D-Spiegel ≤45,7 Monate) korrigiert werden, ohne eine Die Autoren schlossen aus ihren Daten nmol/l, vor allem bei guter linksventri- Hyperkalziämie und Hyperkalziurie auf eine präventive Rolle von Vitamin kulärer Funktion und nur wenig ausge- 6 Nr. 2, 2009
Editorial prägter linksventrikulärer Hypertrophie Calcitriol (0,25-0,50 µg/Tag) behan- einleitung (Wolf M, Kidney Int 72:1004- (Abbildung 2). delt. Mortalität (als singulärer Endpunkt 1013, 2007). Bei 7203 Dialysepatienten Bei PD-Patienten mit schwerer links- der Studie) oder Dialysebeginn und aus 6 lateinamerikanischen Ländern war ventrikulärer Hypertrophie und links- Mortalität (als kombinierter Endpunkt unter Supplementierung mit aktivier- ventrikulärer Dysfunktion war der der Studie) waren unter Calcitriolthe- tem Vitamin D die Sterblichkeit (glo- 25(OH)D-Spiegel ohne Einfluss auf die rapie signifikant geringer. Diese positi- bal, kardiovaskulär, Infekt- und Malig- Prognose der Patienten (Wang AY, Am ven Daten für eine Behandlung mit nom-bedingt) um 45% niedriger ohne J Clin Nutr 87:1631-1637, 2008). Auch 1,25(OH)2D ergaben sich trotz eines Vitamin D-Therapie (Navez-Diaz M, bei inzidenten HD-Patienten ist die höheren Risikoprofils für eine ungüns- Kidney Int 74:1070-1078, 2008). In ei- Mortalität in den ersten Monaten nach tige Prognose in der Calitriolgruppe: ner Kohortenstudie mit 58.058 chroni- Einleitung der Dialysebehandlung mit Höheres Lebensalter, niedrigerer dias- schen Hämodialysepatienten führte die dem Vitamin D-Spiegel assoziiert (Wolf tolischer Blutdruck, höhere Parathor- Gabe von Paricalcitol zu einem verbes- M, Kidney Int 72:1004-1013, 2007). monwerte, niedrigere GFR und höhe- serten Überleben der so behandelten Pa- In der Allgemeinbevölkerung besteht re Phosphatwerte als in der Gruppe oh- tienten (Kalantar-Zadeh K, Kidney Int eine enge Beziehung zwischen myokar- ne Calcitriol (Kovesdy CP, Arch Intern 70:771-780, 2006). dialer Dysfunktion, Sterblichkeit durch Med 168:397-403, 2008). Bei 1370 Teilnehmern (394 mit einer Herzinsuffizienz und plötzlichem Herz- Tentori et al. verglichen 7731 HD-Pa- berechneten GFR
Editorial
Vitamin D und Statine in einer anderen Studie nicht nachwei- gung des Blutdrucks unter Statinthera-
sen: Unter UV-Bestrahlung stiegen die pie (was in einzelnen Publikationen be-
Für die Reduktion der Morbidität und Vitamin D-Spiegel vergleichbar an, obachtet wurde) sehen (Hiemstra TF,
Mortalität durch eine Therapie mit Sta- gleichgültig ob die Probanden eine The- Lancet 368:1233, 2006).
tinen wird – wenigstens teilweise – der rapie mit Pravastatin (10-40 mg 2x/Tag) Unter Vitamin D-Supplementierung
Anstieg der Vitamin D-Spiegel im Se- oder kein Statin hatten (Dobs AS, Me- (800 IE/Tag für 6 Wochen) wurde ei-
rum verantwortlich gemacht. Als Se- tabolism 40:524-528, 1991). ne signifikante Abnahme der Atorvas-
kundärprävention wurden Patienten mit Es ist gegenwärtig nicht wirklich klar, tatin-Spiegel und des aktiven Metabo-
akutem Koronarsyndrom, akutem Myo- wie es unter Behandlung mit Statinen liten beobachtet. Dennoch ließen sich
kardinfarkt oder instabiler Angina pec- zu einem Anstieg der Vitamin D-Spie- unter der Kombination von Vitamin D3
toris mit Atorvastatin behandelt. Inner- gel kommt. Statine hemmen die Cho- und Atorvastatin die Gesamtcholeste-
halb von 12 Monaten kam es nicht nur lesterinsynthese aus 7-Dehydrocholes- rin- und LDL-Cholesterin-Werte si-
zu einer signifikanten Reduktion der terin. Dieser Metabolit ist auch die Vor- gnifikant stärker senken als unter Ator-
Cholesterin- und Triglyzeridspiegel, stufe von Vitamin D. Denkbar wäre vastatin-Monotherapie (Schwarz JB,
sondern auch zu einem signifikanten unter Hemmung der HMG-CoA-Re- Clin Pharmacol Ther 85:198-203, 2009).
Anstieg der Vitamin D-Spiegel (Pérez- duktase ein Anstieg von 7-Dehydrocho- Dieser überraschende synergistische Ef-
Castrillón JL, Am J Cardiol 99:903-905, lesterin und nachfolgend eine vermehr- fekt von Statinen und Vitamin D3 bzw.
2007). Aloía et al. fanden ebenfalls ei- te Synthese von 25(OH)D (Guryev O, Vitamin D-Analoga bedarf weiterer
ne Assoziation zwischen Statinbehand- Proc Natl Acad Sci USA 100:14754- Untersuchungen.
lung und 25(OH)D-Spiegel. In dieser 14758, 2003).
Studie erhielten 208 Frauen entweder Sind Statine Vitamin D-Analoga (Gri- Zusammenfassung
eine Therapie mit Vitamin D (n=104) mes DS, Lancet 368: 83-86, 2006)? Un-
oder Plazebo (n=104), 51 Frauen dieser ter Verwendung von sogenannten Eine große Zahl von Beobachtungsstu-
Studie hatten zusätzlich Statine erhal- HEK-Zellen (mit Expression des Vita- dien spricht für eine Schlüsselrolle von
ten. Bereits zu Studienbeginn hatten die min D-Rezeptors und gutem Anspre- Vitamin D, aktiviertem Vitamin D und/
Patientinnen mit Statinen signifikant chen auf Vitamin D und Vitamin D- oder dessen Analoga bei einem breiten
höhere 25(OH)D-Spiegel. Erhöhte Analoga nach Inkubation über einen Spektrum chronischer Erkrankungen.
25(OH)D-Spiegel persistierten über Zeitraum bis zu 24 Stunden) ließ sich Randomisierte kontrollierte Studien feh-
den Behandlungszeitraum von 3 Jahren keine signifikante Vitamin D-Rezep- len bislang, allerdings sind die Daten der
auch bei den mit Statinen behandelten tor-Aktivierung durch Simvastatin, Pra- bisherigen Beobachtungsstudien konsis-
Frauen im Vergleich zu den Frauen oh- vastatin oder Lovastatin in vitro nach- tent und robust. Die Möglichkeit, eine
ne Statine, sowohl unter Vitamin D- als weisen (Wu-Wong JR, J Thromb Haemost lange Liste Skelettsystem-assoziierter
auch unter Plazebo-Therapie (Aloía JF, 5:415-416, 2007). Andere Studien fan- und nicht-Skelettsystem-assoziierter Pro-
Am J Cardiol 100:1329, 2007). den, dass diese drei Statine teilweise den bleme durch Vitamin D, aktiviertes Vita-
Bereits frühere (wenig beachtete Studi- Vitamin D-Rezeptor aktivieren (Mar- min D und/oder dessen Analoga verhin-
en) bei Heterozygoten mit familiärer shall TG, Lancet 368:1234, 2006). Es dern oder behandeln zu können, sollte
Hypercholesterinämie hatten unter könnte sein, dass Statine in vivo erst in die Forschungsaktivitäten auf diesem at-
Therapie mit Lovastatin (20-80 mg/ Metabolite umgewandelt werden müs- traktiven und klinisch hoch-relevanten
Tag) oder unter Therapie mit Simvasta- sen, die dann sekundär den Vitamin D- Gebiet weiter stimulieren. Nur ein Teil
tin (10-20 mg/Tag) über einen Anstieg Rezeptor aktivieren. Ähnliches kennen dieser Topics konnte in dem vorliegen-
der 25(OH)D- und 1,25(OH)2D-Spie- wir ja von den Vitamin D-Analoga Er- den Artikel abgehandelt werden.
gel berichtet (Wilczek H, Cas Lek Cesk gocalciferol, Calcidiol und Doxercalci-
128:1254-1256, 1989; Wilczek H, Cas ferol, die erst nach Metabolisierung in Dr. Matthias P. Hörl
Lek Cesk 133:727-729, 1994). Bei 91 hy- vivo Vitamin D-Rezeptor-Agonisten Klinik IV für Innere Medizin
Nephrologie u. All. Innere Medizin
perlipidämischen Patienten kam es un- werden (Wu-Wong JR, J Thromb Hae- Universitätsklinik Köln
ter Therapie mit Rosuvastatin ebenfalls most 5:415-416, 2007). Wären Statine matthias.hoerl@web.de
zu einem Anstieg der 25(OH)D- und Vitamin D-Rezeptor-Agonisten, so
1,25(OH)2D-Spiegel (Yavuz B, Cardio- sollte man eigentlich in vivo einen An- Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
vasc Drugs Ther, June 20, 2009). Ein der- stieg des Serum-Kalziums oder eine Klin. Abt. f. Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
artiger Zusammenhang zwischen Sta- Abnahme der Renin-Aktivität bzw. der
walter.hoerl@meduniwien.ac.at
tinen und Vitamin D ließ sich allerdings Renin-Expression oder eine Erniedri-
8 Nr. 2, 2009
Aktuelles aus der Transplantationsmedizin Nierenfunktion nach Transplantation nicht renaler Organe Störungen der Eigennierenfunktion einer Lebertransplantation an der zung 88±7 ml/min/1.73 m2 errechnet. treten nach einer Transplantation je Dialyse doppelt so hoch wie bei „kon- Die Korrelation zur tatsächlichen nach Definition, Beobachtungsdauer ventionellem“ Nierenversagen. Inter- GFR war bei beiden Methoden sehr und der Art des transplantierten Or- essanterweise war die Prognose bei- schwach (R= 0.52 bzw. 0.57) (Skluza- gans bei 10 bis > 80% der Patienten der Patientengruppen nach einer Nie- cek PA, Am J Kidney Dis 42:1169- auf. In einer amerikanischen Register- rentransplantation wieder vergleichbar 1176, 2003). 44 Patienten mit Leber- studie sank die glomeruläre Filtrati- (Al Riyami D, Transplantation 85: erkrankung (6 Child – Pugh Stadium onsrate (GFR) innerhalb der ersten 3 1277-1280, 2008). A, 20 Stadium B und 18 Stadium C) Jahre bei 16.5% der Empfänger soli- hatten in einer Studie von Pöge et al. der Organe (36.849 Leber-, 24.024 Niereninsuffizienz nach eine Inulinclearance von 35 ml/min/ Herz-, 7643 Lungen-, 576 Herz- Lebertransplantation 1.73m2. Die MDRD-Formel erbrach- Lungen- und 228 Darmtransplanta- te einen Wert von 84 (Korrelations- tionen) unter 30 ml/min/1.73m2, bei Bei einer signifikanten Lebererkran- koeffizient zum Goldstandard 0,52), 3297 Patienten musste eine Dialyse- kung ist die korrekte Beurteilung der die Cockcroft und Gault-Berechnung behandlung eingeleitet werden. Nierenfunktion aus mehreren Grün- 87 ml/min/1.73 m2 (Korrelationsko- Die Inzidenz war nach einer Darm- den schwierig. Die Kreatininmessung effizient 0.51) (Pöge U, Nephrol Dial transplantationen am höchsten (> 20%), wird bei der Jaffe-Methode durch Transplant 21:660-664, 2006). Die nach einer Herz-Lungentransplanta- Chromogene, zu denen auch Biliru- Kreatininclearance liefert wegen der, tion am niedrigsten (6.9%). Wichti- bin zählt, beeinflusst. Enzymatische auch bei Leberinsuffizienz mit abneh- ge Risikofaktoren für eine postopera- Methoden müssen an einem Gold- mender GFR zunehmenden tubulä- tive Niereninsuffizienz waren ein hö- standard (z. B. isotope dilution mass ren Sekretion von Kreatinin, zu hohe heres Lebensalter oder ein Diabetes spectrometry) evaluiert werden. Krea- Werte (Cholongitas E, Aliment Phar- mellitus des Empfängers, eine präope- tinin entsteht im Muskelgewebe aus macol Ther 26:969-978, 2007). rative GFR < 60 ml/min/ 1.73m2 und Kreatin, welches in der Leber synthe- Selbst Verfahren mit idealen Markern ein postoperatives akutes Nierenver- tisiert wird. Bei einer Leberinsuffi- der glomerulären Filtration sind feh- sagen. Auch Frauen waren häufiger zienz mit muskulärer Kachexie ist da- leranfällig. Wird z. B. nur der Abfall betroffen. Eine eingeschränkte Nie- her das Serumkreatinin selbst bei der Serumkonzentration der Substanz renfunktion nach der Transplanta- schwerer Niereninsuffizienz oft noch für die Berechnung der GFR heran- tion war auch mit einer deutlich er- im „Normalbereich“. Die massiven gezogen, kann bei Aszites, wenn die höhten Mortalität verbunden, vor al- Veränderungen des Kreatininpools Substanz auch in diesen diffundiert, lem, wenn eine Dialysebehandlung werden auch nicht durch Formeln, die die GFR um mehr als 30% über- eingeleitet werden musste. Wird bei „übliche“, also durch Alter oder Ge- schätzt werden (Skluzacek PA, Am J diesen Patienten nachfolgend eine schlecht verursachte Schwankungen Kidney Dis 42:1169-1176, 2003). Cys- Nierentransplantation durchgeführt, berücksichtigen (z. B. Cockcroft und tatin-C-basierte Berechnungen der ist das Risiko kurzfristig erhöht, nach Gault oder MDRD-Formel), besei- GFR sind ebenfalls nicht sehr genau. 506 Tagen erreicht die Mortalität aber tigt. In der oben bereits zitierten Studie wieder jene der Patienten, die an der Skluzacek et al. ermittelten bei 19 Pa- von Pöge et al. (tatsächliche GFR 44 Dialyse verbleiben, nach 5 Jahren ist tienten vor einer Lebertransplantati- ml/min/1.73m2) betrug die Cystatin- sie um 44% niederer (Ojo AO, N Engl on eine renale Clearance von Iothala- C-basierte GFR nach der Larsson, J Med 349:931-940, 2003). mat von 58±5 ml/min/1.73m2. Mittels wie auch nach der Hoek-Formel 69 Auch in einer anderen Untersuchung MDRD-Formel wurden 77±8 und ml/min/1.73m2, der Korrelationsko- war die Mortalität von Patienten nach durch die Cockcroft und Gault-Schät- effizient zur GFR lag jeweils bei 0.61 Nr. 2, 2009 9
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tor) once every 2 weeks or once monthly maintains stable Hb levels after converting directly from IV epoetin 1-3 times per week in patients with CKD on dialysis. Abstract SA-PO205, presented at ASN Annual Meeting, November
14–19, 2006, San Diego, California. J Am Soc Nephrol. 2006;17:618A. 3 Sulowicz W, Locatelli F, Ryckelynck J-P, et al. Once-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney
disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:637-646. 4 Levin NW, Imbasciati C, Combe M, et al. Adequate Hb levels are maintained with IV C.E.R.A. (con-
tinuous erythropoietin receptor activator) administered up to once monthly in dialysis patients irrespective of age, gender or diabetic status. Abstract SA-PO206, presented at ASN Annual Meeting, November 14–19, 2006, San
Diego, California. 5 Jarsch M, Haselbeck A, Brandt M. Consumption of C.E.R.A. and epoetin beta in a cellular assay: UT-7 consumption model. Presented at American Society of Hematology (ASH) 48th Meeting, December 9–12,
2006, Orlando, FL. 6 Saueressig et al. Staff Time and Costs for Anaemia Management with Erythropoietic Stimulating Agents in Patients on Haemodialysis, presented at ERA-EDTA Congress, June 21–24, 2007, Barcelona.
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(Pöge U, Nephrol Dial Transplant tion dialysepflichtig) kam es im Mit- (Davis CL, Am J Transplant 7:1702-
21:660-664, 2006). tel nach 21 (4 - 110) Tagen zu einer 1709, 2007).
Zusammenfassend ist derzeit die Be- deutlichen Verbesserung der Nieren-
stimmung der GFR mittels einer funktion. Es gelang den Autoren aber Chronisches Nierenversagen
Goldstandard-Clearance-Messung nicht, bereits präoperativ jene 12 Pa- nach einer Lebertransplantation
(vor allem bei Aszites inklusive Harn- tienten zu identifizieren, die von ei-
sammlung) die einzige Möglichkeit, ner sofortigen kombinierten Leber - 5 Jahre nach einer Lebertransplanta-
bei Patienten mit schwerer Leberer- Nierentransplantation profitiert hät- tion ist bei über 70% der Patienten die
krankung die tatsächliche exkretori- ten. Da eine sequentielle Transplan- GFR unter 60 ml/min/1.73m2 abge-
sche Nierenfunktion zu erfassen. Vie- tation (also Niere nach Leber im Fall fallen (O`Riordan AO, Nephrol Dial
le Studien haben jedoch die GFR nur einer persistierenden schweren rena- Transplant 21:2630-2636, 2006). Ri-
geschätzt und dabei auf Serumkrea- len Dysfunktion) die Prognose jedoch sikofaktoren sind neben dem Emp-
tininwerte zurückgegriffen. Da diese verschlechtert (Simpson N, Transplan- fängeralter und dem weiblichen Ge-
jedoch bei diesen Patienten meist tation 82:1298-1303, 2006), wird die schlecht eine Proteinurie vor der
durch nicht renale Faktoren ernied- Indikation für einen kombinierten Transplantation, eine bereits prä bzw.
rigt wird, kann davon ausgegangen Eingriff zunehmend liberal gestellt 6 oder 12 Monate post transplanta-
werden, dass die wahre Prävalenz der und die Zahl dieser Eingriffe nimmt tionem reduzierte Nierenfunktion
Niereninsuffizienz vor, aber auch nach deutlich zu (z. B. in den USA von 98 (Herlenius G, Scand J Gastroenterol
der Lebertransplantation wesentlich im Jahr 1998 auf 399 im Jahr 2006). 43:344-349, 2008) sowie ein Diabe-
höher ist, als derzeit angenommen Hier spielt allerdings auch eine Rol- tes mellitus oder eine Hypertonie.
wird. le, dass ein erhöhtes Serumkreatinin Auch eine Hepatitis C-Virusinfekti-
im MELD-Score, der seit einigen Jah- on ist mit einer chronischen Nieren-
Akutes Nierenversagen in der frühen ren die Reihung der Dringlichkeit zur insuffizienz in der Spätphase asso-
postoperativen Phase nach einer Transplantation beeinflusst, eine ent- ziiert, allerdings dürfte bei vielen die-
Lebertransplantation scheidende Rolle einnimmt (Dube ser Patienten bereits vor der Trans-
GK, Nephrol Dial Transplant 16:547- plantation eine Nephritis bestehen,
Ein postoperatives, akutes Nierenver- 553, 2007) und daher niereninsuffi- auch wenn diese, weil klinisch stumm,
sagen findet sich bei 20 - 90% der Pa- ziente Patienten auch präferentiell ein nur bioptisch nachgewiesen werden
tienten nach einer Lebertransplanta- Organangebot erhalten. Allerdings kann (McGuire BM, Ann Intern Med
tion, die große Schwankungsbreite er- hat durch diese Praxis die Mortalität 144:735-741, 2006). Darüber hinaus
klärt sich aus den unterschiedlichen der Patienten nach kombinierter fördert eine Hepatitis C-Infektion die
Definitionen in der Literatur. Ursa- Transplantation deutlich zugenom- Inzidenz eines de novo Diabetes mel-
chen bzw. Risikofaktoren sind eine men, während jene nach isolierter Le- litus nach der Transplantation (Kha-
Sepsis oder Hypotonie bei Volumen- bertransplantation stabil geblieben ist lili M, Liver Transplant 10:349-355,
mangel, die Toxizität von Medika- (Locke JE, Transplantation 85:935-942, 2004). Während eine Polyomavirus-
menten (Wilkinson A, Liver Trans- 2008). Derzeit wird eine simultane, infektion nach Nierentransplantation
plantation 11[S1]:S47-S51, 2005) und kombinierte Transplantation empfoh- die renale Prognose verschlechtert, ist
eine bereits präoperativ eingeschränk- len, wenn vor der Lebertransplanta- die Bedeutung bei anderen Organ-
te Nierenfunktion (Cabezuelo JB, Kid- tion mehr als 6 - 8 Wochen eine Dia- transplantationen noch nicht geklärt
ney Int 69:1073-1080, 2006). Marik lysepflichtigkeit bestand oder in der (Bloom RD, J Am Soc Nephrol 18:3031-
et al. beobachteten den postoperati- Anamnese eine langdauernde Ver- 3041, 2007).
ven Verlauf von 28 Patienten mit ei- schlechterung der Nierenfunktion auf Obwohl nach einer Lebertransplan-
nem Typ I hepatorenalen Syndrom eine GFR unter 30 ml/min/1.73m2 tation meist mit einer relativ geringen
(Abnahme der Kreatininclearance um dokumentiert wurde. Bei Patienten Dosis von Calcineurininhibitoren the-
mehr als 50% auf Werte unter 20 mit einer weniger stark ausgeprägten rapiert wird, ist die Nephrotoxizität
ml/min innerhalb von weniger als 2 chronischen Niereninsuffizienz, aber von Cyclosporin A und Tacrolimus
Wochen oder Anstieg des Serumkrea- einem zusätzlichen akuten Nierenver- gut beschrieben. Während frühe Stu-
tinins auf mehr als 2.5 mg%). Bei 16 sagen sollte zur Klärung der Situati- dien keinen Unterschied zwischen
(8 davon waren vor der Transplanta- on eine Biopsie durchgeführt werden beiden Substanzen nachweisen konn-
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www.baxter.deAktuelles aus der Transplantationsmedizin ten (Fisher NC, Transplantation 66:59- auf den systolischen und diastolischen ml/min/1.73 m2 vor der Transplanta- 66, 1998; Platz KP, Transplantation Blutdruck sowie die Harnsäure, aller- tion wird derzeit empfohlen, a priori ei- 58:170-178, 1994), war in der Unter- dings kam es auch zu 3 Abstoßungs- ne kombinierte Herz-Nierentransplan- suchung von Ojo et al. FK 506 weni- reaktionen (Schlitt HJ, Lancet 357:587- tation anzustreben (Mehra MR, J Heart ger nephrotoxisch (Ojo AO, N Engl J 591, 2001). Lung Transplant 25:1024-1042, 2006). Med 349:931-940, 2003). Derzeit geht Auch nach Herz- bzw. Lungentrans- man eher von einer besseren Verträg- Niereninsuffizienz nach Herz-, Lungen- plantation gibt es Berichte über eine lichkeit von Tacrolimus aus, obwohl und Herzlungentransplantation geringere Nephrotoxizität von Tacro- ein Vorteil gegenüber Cyclosporin limus im Vergleich zu Cyclosporin A Neoral noch nicht eindeutig gezeigt Patienten nach Herz-, Lungen- oder sowie über den Nutzen des Wechsels wurde. Herzlungentransplantation haben ein von Calcineurininhibitoren auf alter- Bei Patienten mit bereits reduzierter hohes Risiko für ein akutes postope- native Substanzen, allerdings muss das Nierenfunktion wird oft versucht, we- ratives Nierenversagen. In der Studie Risiko einer Abstoßung berücksich- niger nephrotoxische, immunosup- von Boyle et al. benötigten 6% der Pa- tigt werden (Soccal PM, Transplanta- pressive Medikamente einzusetzen. tienten eine Dialysebehandlung, die tion 68:164-165, 1999; Boyer O, Trans- Bei 15 Patienten stieg nach der Kon- Mortalität in dieser Gruppe lag bei plantation 79:1405-1410, 2005). version von Cyclosporin A auf Siro- 50% (Boyle JM, Am J Kidney Dis 48: limus die GFR innerhalb von 6 Mo- 787-796, 2006). Niereninsuffizienz nach Pankreas- naten von 27 auf 33 ml/min/1.73m2 Patienten mit einem postoperativen und Inselzelltransplantation (Bäckman L, Clin Transplant 20:336- akuten Nierenversagen entwickeln 339, 2006). Creput et al. untersuch- auch häufiger eine chronische Nieren- Es gibt nur wenige Daten über die ten 49 Patienten mit einer über 2 Jah- insuffizienz (Bloom RD, J Am Soc Ne- Nierenfunktion nach isolierter Pan- re progredienten Nierenfunktionsver- phrol 18:3031-3041, 2007). Insgesamt kreastransplantation. Der renale Vor- schlechterung unter Cyclosporin A tritt diese bei 25% der Patienten auf, teil der Normoglykämie dürfte aber oder Tacrolimus. Nach der Konver– wobei die GFR zunächst meist rasch durch die Calcineurininhibitortoxizi- sion auf Mycophenolat Mofetil stieg abnimmt, um sich nach 2 Jahren zu tät wieder aufgehoben werden (Fio- die Clearance im Mittel innerhalb von stabilisieren (Lindelow B, J Am Soc Ne- retto P, Kidney Int 48:489-495, 1995). 3 Jahren von 43 auf 58 ml/min an. Bei phrol 11:951-957, 2000; Ishani A, Kid- Offen bleibt freilich, ob diese Aussa- 10 Patienten kam es zu keiner Verbes- ney Int 61,2228-2234, 2002). ge auch gilt, wenn die Beobachtungs- serung. Diese wurden schon vor der Wie nach einer Lebertransplantation dauer lange genug (z. B > 10 Jahre) Umstellung mit sehr geringen Dosen ist eine bereits präoperativ einge- gewählt wird (Fioretto P, Curr Opini- der Calcineurininhibitoren behandelt schränkte Nierenfunktion ein wesent- on Nephrol Hypertens 7:489-495, und/oder wiesen eine rapide Verschlech- licher Risikofaktor für eine postope- 1998). Nach Inselzelltransplantation terung der Nierenfunktion vor der rative renale Insuffizienz. Leider ist scheint sich die Nierenfunktion eher Konversion auf (Creput C, Liver Trans- bei schwerer Linksinsuffizienz die re- günstig zu entwickeln. plantation 13:1004-1010, 2007). nale Differentialdiagnostik (prärena- In einer kleinen, prospektiven, kon- les Nierenversagen oder chronische Niereninsuffizienz nach trollierten Studie über 6 Monate wur- Nierenerkrankung) relativ schwierig. Knochenmarkstransplantation den von Schlitt et al. 14 Patienten mit Hier helfen Anamnese, Ultraschall- chronischer Niereninsuffizienz nach (inklusive Duplexsonographie mit der Je nach der Art der Transplantation Lebertransplantation weiter mit Cal- Frage Nierenarterienstenose) und La- kommt es bei 74 (myeloablativ auto- cineurininhibitoren behandelt, wäh- boruntersuchungen (Kreatininverlauf, log) bzw. 40% (myeloablativ allogen) rend 14 Patienten auf eine Mycophe- Proteinurie) und evt. auch eine biop- der Patienten, meist innerhalb der ers- nolatmonotherapie umgestellt wur- tische Abklärung, wobei manchmal ten 10-21 Tage, zu einem akuten Nie- den. In der zweiten Gruppe sank das auch diese nicht immer gültige Aus- renversagen. Bei nicht myeloablativer Serumkreatinin um 41 umol/l, unter sagen erlaubt (Haas M, Nephrol Dial Therapie liegt diese Zahl bei 20%, das persistierender Calcineurininhibitor- Transplant 14:1014-1015, 1999). Problem tritt meist auch erst später therapie nur um 3.1 umol/l. Die Kon- Bei Patienten mit einer prolongiert auf. 2-5% der Patienten werden dia- version hatte auch günstige Effekte dokumentierten GFR unter 30 - 40 lysepflichtig, die Mortalität steigt auf Nr. 2, 2009 13
Aktuelles aus der Transplantationsmedizin
das 2.2 bis 6.8 fache an (Parikh CR, xische Therapie (z. B. Calcineurinin- Hypertonie ACE-Hemmer zu verab-
Kidney Int 69:430-435, 2006; Parikh hibitoren) als thrombotische Mikro- reichen (Moulder JE, Int J Radiat On-
CR, Kidney Int 67:1999-2005, 2005). angiopathie verwendet wird (Borg M, col Biol Phys 20:333-337, 1991). Da
Neben einer Sepsis und einer medi- Radiat Oncol Biol Phys 54:1165-1173, Calcineurininhibitoren bei diesen Pa-
kamentösen Toxizität (Amphotericin 2002). Der Verlauf ist meist subakut tienten meist nur zeitlich sehr be-
B, Aminoglykoside oder Acyclovir) bis chronisch, die ersten Zeichen fin- grenzt eingesetzt werden müssen, gibt
ist die hepatische Venenverschlusser- den sich 20-100 Tage nach der Trans- es kaum Berichte über eine chroni-
krankung eine häufige Ursache. Die- plantation (Ruutu T, Br J Haematol sche Nephrotoxizität. Eine renale
ses Krankheitsbild wird vor allem bei 118:1112-1119, 2002). Spätkomplikation ist das Auftreten
allogener myeloablativer Therapie be- Präventiv sollten daher bei einer einer minimal change Nephritis bzw.
obachtet. Nach einem Anstieg des Se- Ganzkörperbestrahlung die Nieren einer membranösen Glomeruloneph-
rumbilirubins kommt es vor allem geschützt werden (Cohen EP, Semin ritis, letztere wohl als Ausdruck einer
nach Komplikationen wie einer Sep- Nephrol 23:486-499, 2003), obwohl graft versus host Erkrankung (bis zu
sis zu einem akuten Nierenversagen. auch eine hochdosierte Cyclophos- 4%, im Mittel nach 300 Tagen). Hier
Ätiologisch wird eine verringerte he- phamidtherapie (Herbert MJ, Am J empfiehlt sich die Gabe von Steroi-
patale Clearance von Endotoxinen Kidney Dis 23:882-883, 1994) oder den oder evt. Rituximab (Stevenson
vermutet, die fraktionelle Natriumex- Aspergilus- oder CMV-Infektionen WS, Clin Transplant 19:141-144,
kretion ist charakteristischerweise nie- mit einer Mikroangiopathie in Ver- 2005).
der (Zager RA, Kidney Int 46:1443- bindung gebracht wurden (Grigg A,
1458, 1994). Bei ABO inkompatibler Bone Marrow Transplantation 15:795- Prof. Dr. Gert Mayer
Transplantation muss auch an ein hä- 797, 1995). Universitätsklinik für
moglobinurisches Nierenversagen ge- Da eine Plasmaseparation meist oh- Innere Medizin IV
dacht werden. ne Erfolg bleibt (George JN, Transfu- (Nephrologie und Hypertensiologie)
Medizinische Universität Innsbruck
Eine Strahlennephritis manifestiert sion 44:294-304, 2004), wird empfoh-
gert.mayer@i-med.ac.at
sich vor allem, wenn eine endothelto- len, Cyclosporin A abzusetzen und bei
14 Nr. 2, 2009Neues aus der Hämodialyse
Neue Impfstudien bei Hämodialysepatienten
Die Hepatitis B-Virus (HBV)-Infek-
tion ist nach wie vor ein großes Pro-
blem bei Hämodialysepatienten, wo-
bei Inzidenz- und Prävalenzzahlen je
nach Land und Dialysezentrum weit
voneinander abweichen. Hämodialy-
sepatienten sind auf zellulärer Ebene
immunkompromitiert. Entsprechend
verläuft bei dieser Patientenpopulati-
on eine HBV-Infektion etwa 10 mal
häufiger chronisch als bei Patienten
mit normaler Nierenfunktion. Da-
rüber hinaus ist die Effektivität der
HBV-Impfung nach Angaben zu-
rückliegender Studien mit 50-80%
deutlich niedriger als in der Allge-
meinbevölkerung mit 90-100%.
In den letzten 20 Jahren wurden mul- Abb. 1: Modell der Hepatitis B-Impfung:
tiple Impfprotokolle getestet, um den Der Hepatitis B-Impstoff, bestehend aus dem rekombinantem HBsAG und dem Adjuvans (im
Falle des neuen Impfstoffes aus dem AS04-Aluminiumsalz und dem hochimmunogenen MPL
Erfolg der HBV-Imfpung bei Hämo- (monophosphorylipid A), stimuliert via dendritische Zellen und T-Zellen die Immunantwort
dialysepatienten zu steigern: (Unger JK, Kidney Int 73:799-801, 2008)
■ Multiple Dosen oder Verdoppe- Zielbereich angegeben wurde. Natür- Für ein unzureichendes Ansprechen
lung der Dosierung bei intramus- lich wurde und wird in nephrologi- auf eine HBV-Impfung werden in den
kulärer (IM) Injektion schen Zentren und Praxen eine früh- verschiedenen Studien eine Reihe von
■ Intradermale (ID) Injektion zeitige Impfung der Patienten in frü- Risikofaktoren angegeben, die in an-
■ Adjuvante Injektion von z. B. hen Stadien der chronischen Nie- deren Studien reproduziert werden
- Zink renerkrankung angestrebt, um die konnten oder nicht. Negativ wird die
- Gamma-Interferon Impfantwort zu verbessern, z. B. im Impfantwort wohl durch den zellulä-
- Levamisol Stadium 3 der chronischen Nierener- ren Immundefekt bei Urämie beein-
- Thymopentin krankung (Unger JK, Kidney Int 73: flusst, ebenso negativ durch eine in-
- Interleukin-2 799-801, 2008). In der täglichen Pra- adäquate (zu niedrige) Dialysedosis,
- GM-CSF (granulocyte macro- xis kommen jedoch nach wie vor vie- Inflammation, Mangelernährung, ei-
phage colony stimulating factor) le Patienten (zu) spät zum Nephrolo- nen bestehenden Diabetes (Ocak S,
gen und bedürfen dann sehr spät ei- Nephrology 13:487-491, 2008) oder
Dabei sollte möglichst ein Antikör- ner HBV-Impfung. Der Impferfolg ein höheres Lebensalter. Kontrovers
pertiter ≥100 mIU/ml (adäquat für ist schon alleine deswegen von großer diskutierte Risikofaktoren sind eine
Abwehr-geschwächte Patienten) er- Bedeutung, weil die gegenwärtigen begleitende Hepatitis C-Virusinfek-
zielt werden, wobei in manchen Stu- Therapiemöglichkeiten limitiert und tion oder intravenöse Eisentherapie
dien auch ein Antikörpertiter von ≥10 nebenwirkungsreich sind (Girndt M, (Liu JH, Clin Pract 63:387-393, 2009),
mIU/ml (Serokonversationsrate) als Drugs Aging 25:823-840, 2008). wobei in anderen Impfprotokollen ein
Nr. 2, 2009 15Neues aus der Hämodialyse
hoher Ferritinwert eher positiv mit der mit der Standard-Vaccine geimpf- lisierungsrate auch von einer Grippe-
der Impfantwort assoziiert war (Schar- ten Patienten, hatten nach 42 Mona- Impfung. Einen Monat nach Impfung
pé J, Am J Kidney Dis, March 31, 2009). ten einen Antikörpertiter ≥100 mIU/ lassen sich effektive Impftiter ≥1:40
Eine ägyptische Studie mit geringer ml (P=0,0502). bei etwa 80-94,7% der Patienten oh-
Patientenzahl fand bei Hämodialyse- ne Unterschied zu den Impferfolgen
patienten keinen Zusammenhang In einer prospektiven, randomisier- bei der Allgemeinbevölkerung erzie-
zwischen HBV-Impfantwort und Al- ten, kontrollierten Studie wurde bei len. Eine Booster-Vaccination steigert
ter, systemischer Inflammation oder Hämodialysepatienten, die Nonre- den Impferfolg nicht (Tanzi E, J Med
Malnutrition, wohl aber mit einer ef- sponder auf eine vorausgegangene Virol 79:1176-1179, 2007; Scharpé J,
fektiven Dialysetherapie (Ibrahim S, J HBV-Impfung waren, eine HBV-Re- Am J Kidney Dis, March 31, 2009).
Natl Med Assoc 98:1953-1957, 2006). vaccination ID (5 µg jede Woche für Diese Daten haben allerdings auch
8 Wochen) oder IM (40 µg in Woche die Rolle der gestörten zellulären Im-
In der Studie von Kong et al. (Kong 1 und Woche 8) geprüft. Zielgröße munität bei Urämie als Ursache für
NCT, Kidney Int 73:856-862, 2008) war ein HBV-Antikörpertiter ≥10 eine verminderte Impfantwort bei
erhielten 165 Prädialysepatienten oder mIU/ml innerhalb von zwei Mona- Dialysepatienten in Frage gestellt
Hämodialysepatienten entweder ei- ten nach Impfung. Die Serokonver- (Scharpé J, Am J Kidney Dis, March 31,
nen HBV-Impfstoff mit einem neu- sionsrate lag bei ID-Impfung bei 79%, 2009).
en Adjuvans (HBV-AS04) der Firma bei IM-Impfung mit der doppelten
GlaxoSmithKline Biologicals (n=82) der üblichen Einzel-Dosis bei 40%. Hämodialysepatienten und nieren-
oder den Standard HBV-Impfstoff Die Autoren schlossen aus ihrer Un- transplantierte Patienten können er-
Engerix B der gleichen Firma (n=83). tersuchung, dass die ID-HBV-Imp- folgreich gegen das Risiko von Pneu-
Geimpft wurden die Patienten in bei- fung Behandlungsstandard für Non- mokokken-Infektionen geimpft wer-
den Gruppen jeweils zum Zeitpunkt responder sein sollte, wobei in dieser den. Je nach Definition einer effek-
0 sowie nach 1, 2 und 6 Monaten (mit Studie allerdings nicht nur die Art der tiven Impfung liegt der Impferfolg bei
jeweils 20 µg rekombinantem HBsAG). Injektion (ID versus IM), sondern 100% (Antikörpertiter ≥0,35 µg/ml)
Folgende Serokonversionsraten wur- auch die Frequenz der Injektion (8 x oder bei 45,8% (Prädialysepatienten)
den ermittelt: versus 2 x innerhalb von 8 Wochen) bzw. bei 37,5% (Dialysepatienten),
variiert wurde (Barraclough KA, Am J wenn als Impferfolg ein Antikörper-
■ Nach 1 Monat: Kidney Dis, May 27, 2009). In der Anstieg um das Vierfache im Ver-
92,4% versus 87,1% (P=0,2335) Studie von Bock et al. (Bock M, Ne- gleich zum Ausgangswert bei wenigs-
■ Nach 12 Monaten: phrology 14:267-272, 2009) hatte bei tens 5 der 7 Antigene (Serotypen 4,
87,3% versus 78,8% (P=0,1466) IM-HBV-Impfung die Frequenz der 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) erzielt
■ Nach 24 Monaten: Injektionen per se allerdings keinen wird (Vieira S, Pediatr Nephrol 24:83-
89,6% versus 76,2% (P=0,1466) Einfluss auf die Effektivität der HBV- 89, 2009). Der Impfschutz geht je-
■ Nach 30 Monaten: Impfung. Während inzwischen die doch meist ein Jahr nach Impfung
84,8% versus 62,5% (P=0,0255) HBV-Impfung in den meisten ne- wieder verloren, sodass revacciniert
■ Nach 42 Monaten: phrologischen Zentren fester Bestand- werden muss (Pourfarziani V, Ann
78,4% versus 51,4% (P=0,0238) teil der Patientenversorgung ist, ist die Transplant 13:43-47, 2008).
Antikörper-Titerkontrolle und die
Diese Daten zeigen nicht nur eine hö- Revaccination (Boosterung) weit we-
here Effektivität, sondern auch einen niger standardisiert und deutlich ver-
länger anhaltenden Impfschutz mit besserungsfähig (Beaulieu M, Am J Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
dem neuen Impfstoff im Vergleich Kidney Dis 52:939-946, 2008). Klinische Abteilung für Nephrologie
zum Standard-Impfstoff. Mehr als die und Dialyse
Medizinische Universität Wien
Hälfte der mit HBV-AS04 geimpf- Dialysepatienten profitieren im Hin-
walter.hoerl@meduniwien.ac.at
ten Patienten (54,1%), aber nur 29% blick auf die Mortalität und Hospita-
16 Nr. 2, 2009Sie können auch lesen
