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Potenzial der
99m
Tc-MIP-1404-PSMA-Szintigrafie zum
Primärstaging bei Patienten mit
Prostatakarzinom
Nuklearmedizinische Klinik der Universität
Erlangen-Nürnberg
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Alexandra Birgel (geborene Horn)
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Torsten Kuwert
Gutachter: Prof. Dr. Raimund Forst
Tag der mündlichen Prüfung: 1. Februar 2022
ii
iii
Inhaltsverzeichnis
Abstract 1
Zusammenfassung 3
1 Einleitung 5
1.1 Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1.2 Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1.3 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.1.4 Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.5 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.1.6 Klinik und Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.1.7 Klassifikation, Staging und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.1.8 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.2 PSMA-Szintigrafie mit SPECT/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.1 Gammakamera und Einzelphotonen-Emissionscomputer-
tomographie (SPECT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.2 Prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) . . . . . . . . . . . . . 24
2 Fragestellung 26
3 Material und Methoden 27
3.1 Patientenselektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.2 Datenerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.3 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie plus SPECT/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4 Statistische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
v
4 Ergebnisse 34
4.1 Beurteilung des Primarius . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.1.1 Detektionsrate in der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie . . . . . . . . . . 34
4.1.2 Vergleich der Detektionsrate zwischen 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
versus MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.1.3 Beurteilung der Seitenzuordnung in der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie 35
4.1.4 Vergleich der Seitenzuordnung zwischen 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
versus MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.1.5 Beurteilung der Samenblaseninfiltration in der
99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.1.6 Vergleich der Samenblaseninfiltration zwischen der 99m Tc-MIP-1404-
Szintigrafie versus MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.2 Beurteilung der Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.2.1 Detektionsrate in der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie . . . . . . . . . . 37
4.2.2 Vergleich der Detektionsrate zwischen 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
versus MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.3 Q-Prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.3.1 Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4.4 Eine interessante Kasuistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
5 Diskussion 44
5.1 Staging Prostatakarzinom - Fokus Prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
5.2 Staging Prostatakarzinom - Fokus Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5.3 Quantifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.4 Active Surveillance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
5.5 Einfluss der PSMA-Bildgebung auf das Patientenmanagement . . . . . . . . . 51
5.6 Limitationen dieser Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
5.7 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Literaturverzeichnis I
Appendix XIII
Übersicht Patientendaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIV
vi
Gleason-Score prä- und postoperativ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV
Q-Prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVI
Daten der ROC-Kurve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVII
Abkürzungsverzeichnis XIX
vii
Abstract
Context and Objectives
Prostate cancer is the most common cancer among men. The disease incidence is rising due
to demographic changes [1][2].
The new 99m Tc-MIP-1404-PSMA scintigraphy with SPECT/CT combines functional and
morphological imaging. Prostate specific membrane antigen (PSMA), a transmembrane pro-
tein, is overexpressed on prostate cancer cells [3][4][5][6]. PSMA is a target for small mo-
lecules, for example the radiotracer 99m Tc-MIP-1404. Most PSMA ligands are for imaging
with PET/CT [7][8][9].
Primary staging is recommended for newly diagnosed high risk prostate cancer. The useful-
ness of imaging in patients with intermediate risk for lymph node metastasis is controversial
due to a lack of data. The primary staging of prostate cancer with PSMA imaging is not
established yet [2].
The purpose of this study was to investigate the role of PSMA scintigraphy with SPECT/CT
in primary staging of patients with intermediate and high-risk prostate cancer.
Methods (Patients, Material and Research Methods)
The data of 35 patients were selected in retrospect after being diagnosed with localized or
locally advanced prostate cancer without metastases. All patients underwent primary staging
with a full body PSMA scintigraphy and SPECT/CT from thorax, abdomen and pelvis prior
to planned prostatectomy with local lymph node dissection.
Histopathological results served as gold standard.
The detection rate of the primary focus in prostate was evaluated. Sensitivity, specificity, po-
sitive and negative predictive value for the detection of lymph node metastases were calcula-
ted. In a subanalysis of 18 patients, who also underwent multiparametric MRI of the prostate
1prior to surgery, our results were compared to those of MRI. Furthermore, the overall PSMA expression of the prostate gland (Q-prostate) was calculated. Q-prostate was then correlated with the Gleason Score, the PSA value and the frequency of lymph node involvement. Results and Observations The primary tumour was detected in 88.6% of the patients. Q-prostate was higher in these patients. Q-prostate was positively correlated (p=0,01) with the post-surgery Gleason score and the PSA value. Sensitivity and specificity for the detection of lymph node metastases were 25.0% and 96.7%, respectively. The positive and negative predictive values were 50% and 85%. There was no correlation between Q-prostate and lymph node involvement. In a subgroup analysis, PSMA scintigraphy and multiparametric MRI showed comparable detection rates for the primary tumor (88.6% vs. 81.2% ) and lymph node metastases (25% vs. 25%), respectively. Conclusion and Discussion 99m Tc-MIP-1404-PSMA scintigraphy is a promising tool for the primary staging of patients with intermediate and high-risk prostate cancer. Due to the higher availability of SPECT ca- mera systems in Germany, 99m Tc-MIP-1404 might contribute to further establishing PSMA imaging in clinical routine. 2
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele
Das Prostatakarzinom ist das häufigste Malignom des Mannes und zeigt, auch im Hinblick
auf die demographische Entwicklung, eine zunehmende Inzidenz [1][2].
Prostatakarzinomzellen zeigen eine vermehrte Expression des prostataspezifischen Mem-
branantigens (PSMA) [3][4][5][6]. Radionuklid-markierte PSMA-Liganden, welche an das
Transmembranprotein PSMA binden, werden zunehmend klinisch eingesetzt, wobei PET-
fähige Radiopharmaka aktuell dominieren [7][8][9].
Bei Erstdiagnose eines Hochrisikokarzinoms wird vor Therapieeinleitung ein bildgebendes
Staging empfohlen. Die PSMA-Bildgebung ist in der Primärdiagnostik des Prostatakarzi-
noms bisher noch nicht endgültig etabliert. Die Notwendigkeit bzw. der Zusatznutzen einer
erweiterten, prätherapeutischen bildgebenden Diagnostik bei Patienten mit einem mittleren
Risiko für lymphogene Filiae ist aufgrund der eingeschränkten Datenlage umstritten [2].
Der PSMA-Ligand 99m Tc-MIP-1404 kann als Gammastrahler mittels konventioneller szin-
tigraphischer Verfahren einschließlich SPECT/CT, die im niedergelassenen nuklearmedizi-
nischen Sektor sehr verbreitet sind, detektiert werden. Diese Studie soll die Aussagekraft
der PSMA-Szintigrafie im Rahmen des Primärstagings bei Prostatakarzinompatienten vor
geplanter Prostatektomie beurteilen.
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden)
Retrospektiv wurden Daten von insgesamt 35 Patienten mit stanzbioptisch gesichertem Pro-
statakarzinom im lokal begrenzten und fortgeschrittenen Stadium ohne vorherigen Metasta-
sennachweis ausgewertet. Bei diesen Patienten erfolgte eine PSMA-Ganzkörperszintigrafie
mit SPECT/CT des Thorax, Abdomens und Beckens vor einer geplanten Prostatatektomie
mit lokaler Lymphknotendissektion.
3Die histopathologischen Ergebnisse dienten als Goldstandard. Untersucht wurden die Detektionsrate des Primarius sowie die Sensitivität, Spezifität, der positive und der negative Vorhersagewert für die Detektion von Lymphknotenfiliae. In einer Subanalyse erfolgte ein Vergleich mit einer prätherapeutischen multiparametrischen MRT hinsichtlich oben genannter Parameter. Die intraprostatische Gesamt-PSMA-Expression (Q- Prostata) wurde berechnet und mit dem Gleason-Score, dem PSA-Wert sowie dem Auftreten von Lymphknotenfiliae korreliert. Ergebnisse und Beobachtungen Der Primarius wurde mit einer Sensitivität von 88,6% detektiert. Es wurde eine positive Kor- relation (p = 0,01) zwischen dem Q-Prostata und dem postoperativen Gleason-Score sowie dem PSA-Wert festgestellt. Lymphknotenmetastasen wurden mit einer Sensitivität von 25% und einer Spezifität von 96,7% detektiert. Der positive und der negative Vorhersagewert lagen bei 50% und 85%. Es konnte keine Korrelation zwischen dem Q-Prostata und dem Auftreten von Lymphknotenfi- lae festgestellt werden. Im Vergleich zu den MRT-Vorbefunden zeigten sich für die PSMA-Szinitgrafie eine ver- gleichbare Detektionsrate für den Primarius (88,6% vs. 81,2%) als auch für die Detektion von Lymphknotenfiliae (25% vs. 25%). Schlussfolgerung und Diskussion Die 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie ist eine vielversprechende Methode zum Primärstaging des Prostatakarzinoms bei Patienten mit einem intermediären und hohen Risiko. Aufgrund der größeren Verbreitung von SPECT-fähigen Gammakameras im niedergelassenen nukle- armedizinischen Sektor könnte 99m Tc-MIP-1404 zu einer weiteren Etablierung der PSMA- Bildgebung in der klinischen Routine beitragen. 4
1 Einleitung
1.1 Prostatakarzinom
1.1.1 Epidemiologie
Das Prostatakarzinom ist das häufigste Malignom des Mannes und macht rund ein Vier-
tel aller bösartigen Tumore aus, gefolgt von Karzinomen der Lunge und des Darmes. Das
Krebsregister aus dem Jahr 2019 gibt 58.780 Neuerkrankungen pro Jahr an [1][2].
Pro Jahr sterben rund 14.500 Männer in Deutschland an den Folgen eines Prostatakarzinoms.
Damit liegt das Prostatakarzinom hinter dem Lungenkarzinom an zweiter Stelle der tödlich
verlaufenden Tumorerkankungen bei Männern [1]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei
72 Jahren [1][2].
Die Zahl der Neuerkrankungen stieg aufgrund verbesserter Diagnostik in den letzten Jahr-
zehnten stark an, stagniert mittlerweile aber auf einem hohem Niveau [1]. Aufgrund des
demografischen Wandels und der damit verbunden ansteigenden Anzahl der Prostatakrebs-
diagnosen wird diese Erkrankung auch in Zukunft eine große Bedeutung in der Medizin
haben [2].
1.1.2 Ätiologie
Risikofaktoren
Risikofaktor für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms ist insbesondere ein hohes Le-
bensalter. Das Risiko für einen 75-jährigen Mann zu erkranken liegt bei 5% und damit 50
Mal höher als das Risiko eines 35-jährigen Mannes [1]. Des Weiteren spielen genetische
5Faktoren, insbesondere Mutationen des BRCA-2-Gens, chronische Entzündungen sowie die ethnische Zugehörigkeit eine wichtige Rolle [2][10]. So findet man in den USA bei Afro- amerikanern eine erhöhte, bei Männern mit asiatischer Abstammung eine niedrigere Inzi- denz [1][2][11]. In Europa zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle mit erhöhter Inzidenz in den skandinavischen Ländern [1][2]. Zudem wird der Einfluss eines erhöhten Testosteronspiegels auf die Entwicklung eines Pro- statakarzinoms diskutiert [2][12]. Protektive Faktoren Wie auch zur Vorbeugung anderer Krebserkrankungen soll ein gesunder Lebensstil mit aus- gewogener Ernährung, wenig Alkohol und viel Bewegung der Entstehung eines Prostatakar- zinoms entgegenwirken. Ein protektiver Effekt wurde auch für Phytoöstrogene und Lycopin festgestellt [2][13]. Weiterhin gibt es Hinweise auf einen Rückgang der Prostatakarzinomer- krankungen durch die Einnahme von 5-a-Reduktasehemmern [2][14][15]. 1.1.3 Pathologie Prostata Die Prostata, auch Vorsteherdrüse genannt, ist ein unpaariges Organ, welches nur bei Män- nern vorkommt. Sie ist kastanienförmig und wiegt circa 30g [16]. Sie umschließt die Harn- röhre und liegt im kleinen Becken zwischen Harnblase, Beckenboden und Rektum, weshalb sie bei der digital-rektalen Untersuchung gut getastet werden kann [17]. Sie produziert das saure Prostatasekret, welches 30% des Ejakulats ausmacht. Es besteht aus saurer Phosphata- se, prostataspezifischem Antigen (PSA), Zitronensäure und anderen Proteinen [17][18]. Die Prostata kann in drei Zonen eingeteilt werden. Abhängig von der Prostatazone ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Prostatakarzinoms [2][19]: 6
• periphere oder posterolaterale Zone ! 75% der Karzinome
• Transitional-/Übergangszone ! 20% der Karzinome
• zentrale Zone ! 5% der Karzionome
Abbildung 1.1: Anatomischer Aufbau der Prostata (erstellt von M. Häggström auf Wikimedia Commons)
[18]
Pathohistologie
Prostatakarzinome können histologisch in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Nach-
folgend eine Übersicht der Einteilung nach Moch et al. 2016 [20]:
• glanduläre Neoplasien
– azinäres Adenokarzinom
– duktales Adenokarzinom
– prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)
• urotheliale Tumore
• plattenepitheliale Tumore
7• Basalzelltumore
• neuroendokrine Tumore
• mesenchymale Tumore
– Rhabdomyo-, Leiomyosarkom
• hämatologische Tumore, Lymphome
• metastatische Tumore
• sonstige Tumore
Der häufigste Karzinomtyp in der Prostata ist das azinäre Adenokarzinom, welches seinen
Ursprung in den Drüsenzellen der Prostata hat [19]. Es tritt überwiegend in der periphe-
ren Prostatazone auf, seltener in der Übergangszone. Zu 60-90% kommt es multifokal vor
[2][21].
Die histologischen Haupkriterien für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms sind: Architek-
turstörungen, Kernatypien, fehlende Basalzellen sowie der Ausschluss benigner Läsionen[2][20].
Des Weiteren helfen immunhistochemische Marker, die Diagnose zu bestätigen. Zu den
wichtigsten gehören neben Basalzellkeratinen (34b E12, CK5/6) und p63 auch die a-Methylacyl-
CoA Racemase (AMACR) [2][19][22].
Gleason-Score
Der Gleason-Score wurde 1966 vom amerikanischen Pathologen Donald F. Gleason ent-
wickelt und seitdem mehrfach modifiziert [20][22]. Er dient der Beurteilung der Drüsenar-
chitektur der Prostatazellen, insbesondere bei azinären Prostatakarzinomen. Er kann aus dem
Material der Prostatastanzbiopsie, nach transurethraler Resektion der Prostata oder aus dem
Prostatektomiepräparat bestimmt werden [20][22].
Der Gleason-Score ergibt sich aus dem Gleason-Grading, welches durch das Drüsenmuster
8bestimmt wird. Beim Grading sind theoretisch Abstufungen von 1 bis 5 möglich. Grad 1 zeigt
ein differenziertes Drüsenmuster, welches den gesunden Prostatazellen sehr ähnlich ist. Mit
dem Anstieg des Gleason-Grads verändert sich das Gewebe zu schlechter differenzierbaren
Drüsen. Grad 5 beschreibt den am schlechtesten differenzierten Zustand (siehe Abbildung
1.2) [19][23].
Abbildung 1.2: Veränderung des Gleason-Gradings von Grad 1 („gut differenziert“) zu Grad 5
(„schlecht differenziert“) (erstellt vom National Institute of Health verfügbar auf Wikimedia Commons) [24]
Der Gleason-Score wird aus dem vorherrschenden (primären) und dem am schlechtesten
differenzierten (sekundären) Grading errechnet [20]. Niedrige Gleason-Grade sollten vom
Pathologen nicht vergeben werden, sodass der errechnete Gleason-Score zwischen 6-10 lie-
gen kann (siehe Tabelle 1.1) [20][25].
Abbildung 1.3 zeigt, dass mit höherem Gleason-Score die tumorspezifische Mortalität und
auch die Rezidivwahrscheinlichkeit steigen [25].
Der Gleason-Score ist entscheidend für die weitere Diagnostik, Prognose und Therapie des
Prostatakarzinoms [2][25][19].
9Gleason-Score primärer + sekundärer
Gleason-Grad
6 3+3
7a 3+4
7b 4+3
8 4+4
9 4+5
10 5+5
Tabelle 1.1: Gleason-Score, ermittelt aus primärem und sekundärem Gleason-Grad [20][23]
Rezidivwahrscheinlichkeit tumorspezifische 15-Jahres-Mortalität
100%
90% 93%
80%
76%
70%
66%
60%
50% 50%
44%
40%
30%
20% 19%
10%
0%
6 7 8-10
Gleason-Score
Abbildung 1.3: Abhängigkeit der tumorspezifischen 15-Jahres Mortalität und der
Rezidivwahrscheinlichkeit vom Gleason-Score (basierend auf Daten des „Facharztwissens Urologie“)
[25]
1.1.4 Früherkennung
Laut der in Deutschland verbindlich geltenden S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom wird eine
Früherkennung für Männer ab dem 45. Lebensjahr empfohlen. Frühere Untersuchungen sind
bei entsprechender Veranlagung oder Warnsymptomen sinnvoll [2]. Ziel ist es, das Prosta-
takarzinom frühzeitig zu erkennen, um eine kurative Therapie einzuleiten. Außerdem soll die
Anzahl fortgeschrittener und metastasierter Karzinome und deren hohe Sterblichkeit gesenkt
werden [2][19].
Die Vorsorge beinhaltet eine ausführliche Aufklärung, insbesondere bezüglich der Aussage-
kraft des PSA-Wertes, sowie eine digital-rektale Untersuchung der Prostata [2][26].
10Insgesamt ist die Früherkennung des Prostatakarzinoms umstritten. Durch die Vorsorge wer-
den mehr Karzinome frühzeitig entdeckt. Aufgrund des meist fortgeschrittenen Patientenal-
ters würde das Karzinom selbst in vielen Fällen nicht zum Tod des Patienten führen. Jedoch
senken die Diagnose, Diagnostik, (Über-)Therapie und die damit verbundenen physischen
und psychischen Nebenwirkungen die Lebensqualität der Betroffenen [2][19][25][27].
Prostataspezifisches Antigen (PSA)
Das prostataspezifische Antigen ist eine Serinprotease [19][28]. PSA wird größtenteils in
Prostatazellen gebildet und ist somit ein prostataspezifischer Marker, welcher in der Dia-
gnostik und insbesondere nach Prostatektomie in der Nachsorge eine wichtige Rolle spielt
[2][28].
Die korrekte Interpretation des PSA-Wertes ist oft problematisch, da die Bestimmung des
PSA-Wertes im Labor nicht standardisiert erfolgt. Somit variiert der PSA-Wert von Labor
zu Labor. Hinzu kommt, dass es keinen universell anwendbaren Grenzwert gibt [10]. So
können PSA-Werte, wenn sie im Kontext betrachtet werden, zwischen 4ng/ml bis 10 ng/ml
normwertig sein [29]. Abhängig vom Ausgangswert sollten PSA-Kontrollen erfolgen [2].
Der Verlauf des PSA-Wertes ist dann am ehesten aussagekräftig [2][19]. Eine Erhöhung des
PSA-Wertes kann auch bei benigner Prostatahyperplasie, nach Manipulationen an der Pro-
stata oder bei Prostatitis vorliegen [19][26].
Bei einem wiederholt kontrollierten Wert von 4 ng/ml sollte eine Prostatastanzbiopsie er-
folgen [2].
Die Bedeutung des PSA-Wertes beim Screening auf ein Prostatakarzinom bleibt weiter-
hin umstritten und seine Bestimmung daher derzeit keine Kassenleistung in Deutschland
[2][30][31].
Um die Aussagekraft des PSA-Wertes zu verbessern, wird mittlerweile das freie PSA her-
angezogen. Dieses ist im Gegensatz zum normalen PSA nicht an Eiweiße im Blut gebunden
[32]. Das freie PSA hängt vom Gesamt-PSA, der Prostatagröße und auch vom Patientenalter
ab. Trotz der Einflussfaktoren kann das freie PSA Hinweise auf den Ursprung der PSA-
Erhöhung geben [29]. So spricht ein niedriges freies PSA für eine erhöhte Wahrscheinlich-
keit für das Auftreten eines Prostatakarzinoms (siehe Abbildung 1.4) [33].
11Wahrscheinlichkeit für Prostatakarzinom
60%
56%
50%
40%
30%
28%
20% 20%
16%
10%
8%
0%
25%
freies PSA
Abbildung 1.4: Freies PSA und die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms
(basierend auf Daten von Catalona et al.) [29]
Bei Patienten mit bekanntem Prostatakarzinom kann ein erhöhtes PSA ein Hinweis für das
Vorliegen von Lymphknotenmetastasen sein (siehe Abbildung 1.5) [34].
Wahrscheinlichkeit Lymphknotenmetastasen
70%
60% 60%
50%
40%
35%
30%
27%
20% 19%
10%
0%
5 15 25 50
PSA ng/ml
Abbildung 1.5: PSA-Wert und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von
Lymphknotenmetastasen (basierend auf Daten des Memorial Sloan Ketterung Cancer Center) [34]
121.1.5 Diagnostik
Besteht der begründete Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms, sollte eine Pro-
statastanzbiopsie durchgeführt werden [2]. Sollten Zweifel an einem negativen Biopsieer-
gebnis bestehen, kann eine Bildgebung mittels MRT erfolgen und gegebenenfalls durch eine
Fusionsbiopsie ergänzt werden [2][19].
Prostatastanzbiopsie
Bei der Prostatastanzbiopsie sollten laut S3-Leitlinie (Mai 2021) mindestens 10-12 Stanz-
zylinder nach einem vorgegebenen Schema (Apex, Mitte, Basis jeweils medial und lateral)
auf beiden Seiten der Prostata erfolgen [2][20]. Zusätzlich können gezielte Entnahmen aus
auffälligen Regionen entnommen werden. Die Prostataatanzbiopsie wird in Lokalanästhesie
und unter antibiotischem Schutz durchgeführt. Um die Sensititvität bei der Probenentnah-
me zu erhöhen, sollte diese unter sonografischer Sicht und/oder mit palpatorischer Kontrolle
oder als MRT-Fusionsbiopsie erfolgen [2][19][35].
Nach einer Prostatastanzbiopsie sind folgende Komplikationen möglich: Hämatospermie,
Hämaturie, rektale Blutungen, Prostatitis, Fieber, Epididymitis und Harnverhalt [36].
Magnetresonanztomografie
Die Magnetresonanztomografie (MRT) kann zur Diagnostik, aber auch zum Staging ein-
gesetzt werden. So kann die Lokalisation eines Prostatakarzinoms vor einer (Re)-Biopsie
bestimmt werden, die negative Prostatastanzbiopsie bestätigt oder in der Prostatanzbiopsie
nicht erfasste Herde dargestellt werden [2][35].
Um die Befunde besser vergleichen zu können, wurde das Prostate Imaging Reporting and
Data Systems kurz PI-RADS entwickelt. Seit 2014 gilt die aktuelle Version PI-RADS v2
[37].
13Jede Läsion wird in fünf Abstufungen bewertet. In der peripheren Zone werden die Läsionen
zuerst hinsichtlich ihres Signalverhaltens in den diffusionsgewichteten Sequenzen (DWI)
auch unter Bestimmung des Apparent Diffusion Coefficent (ADC) sowie bezüglich der Kon-
trastmittelanflutung (Dynamic contrast enhancement DCE) beurteilt und anschließend mor-
phologisch mit einer T2-gewichteten Sequenz korreliert. In der Transitionalzone beruht die
Beurteilung von Läsionen primär auf einer Bewertung der T2-Bilder, welche anschließend
mit dem Diffusionsverhalten korreliert werden (siehe Abbildung 1.6) [19][37][38].
Zusätzlich liefert die MRT Informationen über morphologische Veränderungen, Hinweise
auf das Vorliegen von Lymphknoten-, aber auch Knochenmetastasen im Untersuchungsge-
biet sowie über eine Infiltration der Samenblasen [19][39].
Abbildung 1.6: Bestimmung der PI-RADS-Kategorie nach Untersuchung der jeweiligen Läsion in
der DWI, T2WI und DCE (erstellt von F. Deng auf radiopedia.org) [40]
Abschließend ergibt sich die PI-RADS-Klassifikation in fünf Abstufungen (siehe Abbildung
1.6) und damit die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms [37][38].
PI-RADS 1 ! sehr geringe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines signifikanten
Prostatakarzinoms
14PI-RADS 2 ! geringe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines signifikanten Pro-
statakarzinoms
PI-RADS 3 ! zweifelhafte Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines signifikanten
Prostatakarzinoms
PI-RADS 4 ! hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines signifikanten Prosta-
takarzinoms
PI-RADS 5 ! sehr hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines signifikanten Pro-
statakarzinoms
1.1.6 Klinik und Metastasierung
Kleinere Prostatakarzinome sind im Frühstadium und bei meist periphere Lage oft symptom-
los. Im Verlauf können in Abhängigkeit von der Ausbreitung unspezifische Symptome wie
Miktionsbeschwerden, Impotenz und Hämaturie auftreten [19][27][28].
Lymphknotenmetastasen treten zunächst in den obturatorischen und internen iliakalen, spä-
ter in den externen iliakalen und in den präsakralen Lymphknoten auf. Die weiter entfernt
liegenden Lymphknotenstationen folgen dem Gefäßverlauf [17][19].
Über hämatogene Ausbreitung können Metastasen in den Knochen und der Lunge, später
auch in der Leber und den Nebennieren, auftreten. So sind Rückenschmerzen als Erstsym-
ptom bei ossärer Metastasierung möglich [2][19][28].
1.1.7 Klassifikation, Staging und Prognose
Die Einteilung des Prostatakarzinoms erfolgt entsprechend der TNM-Klassifikation der Uni-
on internationale contre le cancer (UICC) in der aktuellen achten Version von 2017. Sie ist
Grundlage für die weitere Diagnostik und Therapie [41][42].
Das T steht für die Tumorgröße und beschreibt die lokale Ausbreitung des Tumors [19][41].
Das N steht für Node und beschreibt das Auftreten von regionären Lymphknotenmetastasen
[19][20][41].
15Das M steht für Metastasierung und beschreibt das Vorhandensein von lymphogenen Fern-
metastasen sowie visceralen und ossären Filae [19][41].
Die aktuelle TNM-Klassifikation findet sich in den Tabellen 1.2 bis 1.4.
T-Stadium
pTx Primärtumor kann nicht beurteilt werden
pT0 kein Anhalt für Primärtumor
pT1 klinisch nicht erkennbarer Tumor, der weder tastbar noch in bildgebenden
Verfahren sichtbar ist
pT1a Tumor zufälligen histologischen Befunds in 5% oder weniger des resezier-
ten Gewebes
pT1b Tumor zufälligen histologischen Befunds in mehr als 5% des resezierten
Gewebes
pT1c Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert
pT2 Tumor begrenzt auf Prostata
pT2a Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder weniger
pT2b Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Prostatalappens
pT2c Tumor in beiden Prostatalappen
pT3 Tumor durchbricht Prostatakapsel
pT3a extrakapsuläre Ausbreitung (ein- oder beidseitig) eingeschlossen mikro-
skopisch nachweisbarer Infiltration des Blasenhalses
pT3b Tumor infiltriert Samenblasen
pT4 Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen als Samen-
blasen z.B. Sphincter externus, Rektum, Levatormuskel oder/und ist an
Beckenwand fixiert
Tabelle 1.2: TNM-Klassifikation nach UICC 2017 [20]
N-Stadium
NX regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 regionäre Lymphknotenmetastasen
Tabelle 1.3: TNM-Klassifikation nach UICC 2017 [20]
M-Stadium
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
M1a Metastasen nur in nicht-regionären Lymphknoten
M1b Metastasen in Knochen
M1c Fernmetastasen in anderen Lokalisationen
Tabelle 1.4: TNM-Klassifikation nach UICC 2017 [20]
16Klinisch und in Abhängigkeit von der TNM-Klassifikation kann das Prostatakarzinom in
drei Gruppen eingeteilt werden [2][19].
• lokal begrenztes Prostatakarzinom: T1-2, N0, M0
• lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom: T3-4, N0, M0
• metastasiertes Prostatakarzinom: T1-4, N1/M1
Die Risikoklassifizierung von lokal begrenzten Prostatakarzinomen erfolg entsprechend der
Einteilung nach D‘Amico und gibt an, wie hoch das Risiko für ein Rezidiv ist [2][19].
Abbildung 1.7: Risikoklassifikation nach D‘Amico für das lokal begrenzte Prostatakarzinom in
Abhängigkeit vom klinischen Tumorstadium, Gleason-Score und PSA-Wert (basierend auf den
Daten der aktuellen S3-Leitlinie) [2]
Staging
Beim Staging wird zunächst die lokale Ausbreitung des Prostatakarzinoms bestimmt. Dies
kann durch eine digital rektale Untersuchung (DRU), eine transrektale Sonografie und er-
gänzend durch eine MRT oder CT erfolgen [2][19].
Bei Niedrigrisiko-Karzinomen nach D‘Amico ist kein weiteres Staging erforderlich. Der
17Nutzen eines Stagings bei Patienten mit mittlerem Risiko ist aktuell umstritten. Ein erwei-
tertes prätherapeutisches Staging wird von der aktuellen S3-Leitlinie lediglich bei lokal be-
grenzten Prostatakarzionomen mit hohem Risiko nach D‘Amico sowie bei lokal fortgeschrit-
tenen und metastasierten Prostatakarzinomen empfohlen [2].
Als Standarduntersuchungen zur Beurteilung einer lymphogenen Metastasierung werden die
Becken-CT oder MRT herangezogen. Die Diagnostik von Knochenmetastasen erfolgt übli-
cherweise mittels Skelettszintigrafie [2][19].
Der Stellenwert der PSMA-Bildgebung mittels PET/CT im Primärstaging wurde in einzel-
nen prospektiven Studien untersucht und wird zunehmend in der klinischen Routine etabliert
[43]. So kann laut aktueller Leitlinie bei Patienten mit High-Risk Prostatakarzinomen ein
PSMA-PET/CT zum Staging durchgeführt werden [2]. Die Tabelle 1.5 fasst das Vorgehen
beim Staging in Abhängigkeit von der Risikoklassifikation nach D‘Amico zusammen [2].
Risikogruppen cT- PSA-Wert Gleason- weitere Diagnostik
nach D‘Amico Kategorie Score
gering T1c,T2a 10 ng/ml 6 keine Bildgebung
intermediär T2b 10-20ng/ml 7 unzureichende Daten
hoch T2c 20 ng/ml 8 MRT/CT Becken,
Skelettszintigrafie,
(PSMA-PET/CT)
Tabelle 1.5: Empfohlene Staginguntersuchung für das lokal begrenzte Prostatakarzinom
entsprechend der Risikogruppe nach D‘Amico laut aktueller S3-Leitlinie (Mai 2021) [2]
Prognose
Gemäß der UICC erfolgt die Einteilung von Prostatakarzinomen hinsichtlich der Progno-
se in 4 Stadien (siehe Tabelle 1.6). In das UICC-Stadium IV fällt jeder Patient mit posit-
vem Lymphknoten- und Metastasenstatus. Es hat die schlechteste Prognose mit einer 5-
Jahresüberlebensrate von rund 30% [20][27].
18UICC Stadium TNM-Stadium relative 5-Jahresüberlebensrate
UICC I bis T2a 100%
UICC II T2b oder T2c 99%
UICC III T3 oder T4 98%
UICC IV N1 oder M1 30%
Tabelle 1.6: UICC-Klassifikationen mit entsprechenden TNM-Stadien und relativer
5-Jahresüberlebensrate [42]
1.1.8 Therapie
Die Therapie des Prostatakarzinoms ist von der Tumorklassifikation und -ausbreitung, der
Tumorbiologie mit Hormonrezeptorstatus, der Lebenserwartung, dem aktuellen Gesundheits-
zustand und dem Patientenwunsch abhängig. Die Heilungschance ist im lokalisierten Stadi-
um bei frühzeitiger Diagnosestellung exzellent [2][19].
Eine Therapie sollte interdisziplinär geplant werden [2][10].
Operation
Die radikale retropubische Prostatovesikulektomie, eine komplette Entfernung der Prostata
und Samenblasen, stellt die Operation der Wahl dar. Die Operation kann über einen perinea-
len oder laparoskopischen Zugang erfolgen [2][19]. Ergänzend kann eine Lymphadenekto-
mie durchgeführt werden [2].
Überwiegend wird die offene radikale retrobubische Prostatovesikulektomie durchgeführt.
Eine gleichzeitige pelvine Lymphadenektomie ist dabei möglich [2][19].
Mögliche Komplikationen der Operation sind: Impotenz, Inkontinenz und Anastomosestrik-
turen [2].
Ein Überlebensvorteil durch die Operation zeigt sich beim lokal begrenzten Prostatakarzi-
nom, vor allem für Männer unter 65 Jahren [2][44].
19Bestrahlung Die Bestrahlung kann als alleinige kurative Therapie, nach der Operation oder im fortge- schrittenen Stadium mit palliativer Intention, durchgeführt werden. Dies wird entweder ex- tern, also perkutan, oder von innen, als sogenannte Brachytherapie, durchgeführt. Auch eine Bestrahlung der Lymphabflusswege ist möglich [10] Nachteilig ist, dass keine pathohistolo- gische Sicherung erfolgen kann und somit die Prognose schlechter vorhersagbar ist [19]. Mögliche Nebenwirkungen einer Strahlentherapie sind Miktionsbeschwerden bis zum Harn- verhalt, Durchfall, rektale Blutungen mit Proktitis und Lymphödeme. Auch Spätkomplika- tionen sind denkbar [2][19]. Zusätzlich zur Strahlentherapie sollten Patienten mit einem hohem Risikoprofil eine hor- monablative Therapie erhalten [2][10]. Active Surveillance Der Grundgedanke des Active Surveillance ist, dass das Prostatakarzinom nicht zwangsläufig die Lebenserwartung und -qualität beeinflusst, sondern eher die Diagnostik und Überthera- pie zu einer Belastung des Patienten führen. Aus diesem Grund wird die kurative Therapie so lange wie möglich hinausgezögert [2][19]. Voraussetzungen für das Active Surveillance sind neben der Beschwerdefreiheit des Patien- ten und einem meist fortgeschrittenen Patientenalter: PSA 10 ng/ml, Gleason-Score 6, cT1-2a, 2 positive Stanzen und Infiltration unter 50% je positiver Stanze. Aktuell wird auch der Einschluss von Patienten mit Gleason 7a diskutiert [2]. Sind die Voraussetzungen erfüllt, muss der Patient engmaschig kontrolliert werden. Die ak- tuelle S3-Leitlinie (Stand Mai 2021) sieht folgende Untersuchungen vor [2]: 20
PSA+DRU
• 1-2. Jahr alle 3 Monate
• ab 3. Jahr alle 6 Monate
ohne initiales MRT und Biopsie initiales MRT + Biopsie
• Biopsie + MRT innerhalb von 6 • Re-Biopsie + MRT nach 12
Monaten Monaten
weitere Re-Biospien
• 1-3. Jahr alle 12-18 Monate
• danach bei stabilem Befund alle 3 Jahre
weitere Diagnostik bei Veränderung
des PSA-Wertes, DRU, Gleason-Score
und Beschwerden
Abbildung 1.8: Empfohlene Untersuchungen bei der Active Surveillance (basierend auf den Daten
der aktuellen S3-Leitlinie) [2]
Watchful Waiting
Das Watchful Waiting ist eine Option für Patienten mit einer Lebenserwartung von unter
zehn Jahren. Es ist Teil eines palliativen Behandlungskonzeptes. Der Patient wird auch hier
regelmäßig medizinisch überwacht. Erst bei Beschwerden erfolgt eine symptomorientierte
Therapie [2][19].
Systemische Therapie
Für die systemische Therapie stehen Chemotherapeutika alleine oder in Kombination mit
einer Androgendeprivation zur Verfügung. Chemotherapeutika sind bei hormonrefraktären
oder metastasierten Prostatakarzinomen indiziert. Mittel der Wahl ist Docetaxel [2][19].
Mögliche Nebenwirkungen der Chemotherapie sind: Übelkeit, Erbrechen, Panzytopenie,
21Allergien, Mukositis und Ödeme [2]. Die Androgendeprivation erfolgt durch medikamentöse (LHRH-Agonisten/LHRH-Antagonisten) oder operative Kastration (irreversible bilaterale Orchiektomie). Zusätzlich ist eine Blocka- de der Androgenrezeptoren möglich [2][19]. Es kommt zur Senkung des Androgenspiegels und damit zum Entzug des Wachstumsreizes für hormonabhängig wachsende Prostatakarzi- nomzellen [19]. Die Androgendeprivationstherapie kann adjuvant zur Bestrahlung oder im Rahmen des „Watchful Waiting“-Konzeptes erfolgen [2][19]. Nebenwirkungen, die durch den Androgenmangel entstehen können, sind: Libidoverlust, Hitzewallungen, erektile Dysfunktion, Muskelschwund, Anämie, Osteoporose und Gynä- komastie [2][19]. Bei progredienten kastrationsresistenten oder metastasierten Prostatakarzinom kann zusätz- lich die Gabe der neueren antiandrogenen Medikamente wie Abiraterone, Enzalutamid oder Apalutamid erwogen werden [2][45][46]. Bei Nachweis einer BRCA-1/2-Mutation ist die Anwendung von Olaparib möglich [47]. Die PSMA-gerichtete Radioligandentherapie wird aktuell als Letztlinientherapie nach Ausschöpfung der zugelassenen Therapiealternativen eingesetzt [2]. In einer prospektiven Phase-2-Multicenterstudie konnte bereits eine im Ver- gleich zu Zweitlinienchemotherapie mit Cabacitaxel höhere PSA-Ansprechrate bei besse- rer Verträglichkeit nachgewiesen werden [48]. Die Ergebnisse der Phase 3 Zulassungsstu- die VISION zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatkarzinoms mit 177 Lutetium-PSMA sind aktuell noch ausstehend [49]. 22
1.2 PSMA-Szintigrafie mit SPECT/CT
1.2.1 Gammakamera und Einzelphotonen-Emissionscomputer-
tomographie (SPECT)
Die Gammakamera wurde 1956 von Hal Anger an der University of Berkeley in Kalifornien
entwickelt und hat sich in ihrer Grundfunktion bis heute erhalten [50].
Abbildung 1.9: Aufbau einer Gammakamera (erstellt von Fizzy auf Wikimedia Commons) [51]
Einfallende Gammastrahlen werden durch einen Szintillationskristall (üblicherweise dotier-
tes Natrium-Jodid) in UV-Licht umgewandelt, welches in der Photokathode eines benach-
barten Photomultipliers zur Auslösung eines Elektrons führt. Dieses Elektronensignal wird
durch in Reihe geschaltete Dynoden verstärkt. Von der angeschlossenen Elektronik kann ein
messbares elektrisches Signal ausgelesen und in Bildinformation umgewandelt werden. Das
entstandene zweidimensionale Bild wird als Szintigramm bezeichnet [50][52][53].
Die Single Photon Emission Tomographie, kurz SPECT, von Kuhl et al. 1963 entwickelt,
stellt eine Erweiterung der klassischen Szintigraphie dar. Sie ermöglicht die Detektion einer
dreidimensionalen Verteilung von radioaktiven Zerfällen in einem Patienten. Hierbei rotieren
ein oder mehrere Gammakameraköpfe in Einzelschritten oder kontinuierlicher Bewegung
vollständig um den Patienten. Wie auch bei anderen tomographischen Verfahren, erfolgt an-
schließend eine Umwandlung der Projektionsdaten in einen dreidimensionalen Datensatz
[53][52][54].
23Eine Kombination von SPECT und CT, sogenannte Hybridgeräte, wurden Mitte der Nuller- jahre des 21. Jahrhunderts eingeführt. Sie ermöglichen eine direkte Korrelation von funktio- neller und morphologischer Bildgebung und erlauben so eine genauere Zuordnung von pa- thologischen Zerfällen zu anatomischen Strukturen, wie z.B. von retroperitonealen Lymph- knotenmetastasen [55][56]. In den letzten Jahren erfolgte zusätzlich die Einführung der absoluten Quantifizierung von radioaktiven Zerfällen mit Hilfe der SPECT/CT und damit der Bestimmung der aus der PET bekannten Standardized Uptake Values, kurz SUV. Grundlage hierfür ist die CT-basierte Schwächungskorrektur und eine iterative Rekonstruktion der SPECT-Daten, welche eine ausreichende Rechenleistung voraussetzen. Im Vergleich zur klassischen gefilterten Rück- projektion können zusätzliche Korrekturen wie z.B. die Punktspreizfunktion (PSF) imple- mentiert werden [55][56][54]. Es ist damit auch potentiell möglich, die Messung von SUVs im longitudinalen Verlauf zum Monitoring des Therapieansprechens heranzuziehen [57]. Nachteile der SPECT im Vergleich zum PET liegen in der schlechteren Ortsauflösung sowie einer geringeren Sensitivität. Dies wird durch die bei Gammakameras notwendige Kollima- tion, d.h. dem Herausfiltern von nicht senkrecht auf die Detektorfläche einfallender Gam- maquanten durch Bleisepten, hervorgerufen [50][56]. Die in der PET genutzte Koinzidenz- messung macht eine vorgeschaltete Kollimation überflüssig [55][52]. Die sich in der Entwicklung befindlichen fokussierenden Kollimatoren und Halbleiterdetek- toren, welche den klassischen Szintillationskristall ersetzen sollen, könnten die Sensitivität und Ortsauflösung zukünftiger SPECT/CT Gerätegenerationen deutlich verbessern und so- mit die Lücke zur PET verkleinern [54]. 1.2.2 Prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) Das prostataspezifische Membranantigen ist ein Transmembranprotein mit Carboxypepti- dasefunktion, welches relativ spezifisch von Prostatakarzinomzellen überexprimiert und an deren Zelloberfläche präsentiert wird [6][28]. Das macht es zu einem idealen Ziel für die nu- klearmedizinische Bildgebung und Therapie [5][28]. Außerdem besteht eine direkte Korrela- tion zwischen dem Gleason-Score und dem exprimierten PSMA, siehe folgende Abbildung (1.10) [3][4]. 24
Abbildung 1.10: Zunahme der PSMA-Exprimation und damit verbundene Mehranreicherung des
99m Tc-MIP-1404-Liganden in Abhängigkeit vom steigenden Gleason-Score (Abbildungen von der
Nuklearmedizinischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen zur Verfügung gestellt)
Die rasante Entwicklung von sogenannten „small molecules“, welche PSMA an der Zel-
loberfläche binden, erlaubt eine zielgenaue Lokalisation PSMA-exprimierender Zellen im
Körper von Prostatakarzinompatienten [58]. Eine PSMA-Expression wurde darüber hinaus
in Neovaskularisationen anderer solider Tumore wie z.B. dem Nierenzellkarzinom nachge-
wiesen [3][4][6].
Vor allem die mit Gallium-68 und Flourid-18 gebundenen Compounds haben sich aufgrund
ihrer überlegenen Sensitivität bei niedrigen PSA-Werten in der Rezidivdiagnostik etabliert
[59][60]. 177 Lutetium-DOTA-PSMA-617, ein therapeutischer PSMA-Ligand zur Behan.dlung
des kastrationsrefraktären, metastasierten Prostatakarzinoms, befindet sich aktuell in der kli-
nischen Erprobung [49][61][62].
Aufgrund der im Vergleich zu PET-Geräten größeren Verbreitung von Gammakameras bzw.
SPECT-Systemen sowie von Technetium/Molybdän-Generatoren, erscheint die Entwicklung
eines mit Gammastrahlern, idealerweise 99m Technetium, gebundenen PSMA-Liganden loh-
nend [53][63]. Die im Vergleich zu den üblichen PET-Radioisotopen längere Halbwerts-
zeit von 99m Technetium eignet sich darüber hinaus besser für eine Distribution über länge-
re Strecken bei „Out House“-Produktionen [64]. Ein weiterer Vorteil des 99m Technetium-
gebundenen Compounds liegt in der Unterstützung der „radio-guided surgery“. Mit Hilfe
von Gammasonden können zuvor markierte Lymphknotenmetastasen intraoperativ identifi-
ziert und anschließend entfernt werden [65].
Der von Progenics Pharmaceuticals Inc. New York entwickelte PSMA-Ligand MIP-1404
ist ein kit-basiertes System und ermöglicht eine einfache Markierung mit 99m Technetium.
Damit könnte die PSMA-Bildgebung in der Breite der Nuklearmedizin etablieren werden
[58].
252 Fragestellung Ziel dieser Arbeit ist die Beurteilung der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie hinsichtlich der De- tektion des Primarius sowie von etwaigen Lymphknoten- und Fernmetastasen in einem Kol- lektiv von Patienten mit bioptisch gesicherten Prostatakarzinom vor geplanter Operation. In einer Subanalyse wurde die 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie direkt mit der multiparametri- schen MRT bezüglich der Detektion von Primärtumor und Lymphknotenmetastasen vergli- chen. Darüber hinaus erfolgte eine quantitative Bestimmung der intraprostatischen Tumorlast (Q- Prostata), welche mit der Inzidenz von Lymphknoten- und Fernmetastasen korreliert wurde. Als Goldstandard dienten die histopathologischen Ergebnisse nach radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphknotendissektion. 26
3 Material und Methoden
3.1 Patientenselektion
Zwischen April 2013 und Oktober 2017 wurde in der Nuklearmedizinischen Klinik des Uni-
versitätsklinikums Erlangen bei 475 Männern mit bekanntem Prostatakarzinom eine 99m Tc-
MIP-1404-PSMA-Szinitgrafie mit SPECT/CT durchgeführt. Aus diesem 475 Untersuchun-
gen wurde retrospektiv nach folgenden Kriterien das Patientenkollektiv ausgewählt.
• Einschlusskriterien
– histologisch gesichertes Prostatakarzinom
– Indikation: Primärstaging
– lokal begrenztes Prostatakarzinom (mittleres/hohes Risiko nach D‘Amico) oder
lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom
– radikale Prostatektomie mit/ohne Lymphadenektomie
– pathohistologischer Befund
• Ausschlusskriterien
– vorherige operative oder Strahlentherapie
– Patienten mit geringem Risiko nach D‘Amico
– bekannte Metastasen
3.2 Datenerhebung
Die Daten von insgesamt 35 Patienten erfüllten die vorgenannten Einschlusskriterien und
wurden in die Analyse eingeschlossen. Die Daten wurden aus dem Krankenhausinformati-
27onssystem (KIS) des Universitätsklinikums entnommen:
Patientencharakteristika
Tabelle für die Einzelwerte siehe Anhang A1
• Pateintenalter
– Altersgruppe 51 bis 77 Jahre
– mittleres Alter 67,3 ± 6,4 Jahre
• PSA
– Spanne: 0,16 - 132 ng/ml
– Mittelwert mit Standardabweichung: 17 ± 24,4 ng/ml
– 95% Konfidenzintervall: 8,6 - 35,4 ng/ml
• Gleason-Score präoperativ
Gleason-Score Anzahl der Patienten
6 5
7a 10
7b 8
8 6
9 5
10 1
Tabelle 3.1: Gleason-Score von 35 Patienten präoperativ
28• TNM-Stadien für 20 Patienten
TNM-Stadium Anzahl der Patienten
cT1 8
cT2 6
cT3 5
cT1 1
Tabelle 3.2: TNM-Klassifikation von 20 Patienten vor 99m Tc-MIP-1404-PSMA-Szinitgrafie
• Tumorstadium
– 29 Patienten im lokal begrenztem Stadium
⇤ 16 Patienten mit mittlerem Risiko nach D‘Amico
⇤ 13 Patienten mit hohem Risiko nach D‘Amico
– 6 Patienten im lokal fortgeschrittenen Stadium
• 11 Patienten unter antihormoneller Therapie (Bicalutamid)
MRT-Voruntersuchung
• MRT-Befunde von 22 Patienten
– positiver Befund in Prostata
⇤ Prostatseite
⇤ Befund in den Samenblasen
⇤ PI-RADS von 13 Patienten (gilt ab 4 als positiv)
PI-RADS Anzahl der Patienten
2 1
3 2
4 4
5 6
Tabelle 3.3: PI-RADS von 13 Patienten vor 99m Tc-MIP-1404-PSMA-Szinitgrafie
– morphologische Lymphknotenauffälligkeiten
29PSMA-Szintigrafie
• Abstand PSMA-Szintigrafie zur Operation
– Mittelwert: 32,2 ± 23,2 Tage
– Median: 23 Tage
• applizierte Aktivität
– absolut pro Patient
⇤ Spanne: 606 - 781 MBq
⇤ Mittelwert mit Standardabweichung: 712,2 ± 43,3 MBq
⇤ Median: 725 MBq
– relativ pro Kilogramm Körpergewicht
⇤ Spanne: 6,3 -11,7 MBq/kg KG
⇤ Mittelwert mit Standardabweichung: 8,7 ± 1,3 MBq/kg KG
⇤ Median: 8,3 Mbq/kg KG
• positiver Befund in Prostata
– Prostatseite
⇤ exakte Zuordnung rechts, links, beidseitig = rechts>links/links>rechts
⇤ ungenaue Zuordnung beidseitig 6= rechts, links
– Samenblaseninfiltration
– Q-Prostata zur Quantifizierung
⇤ Q-Prostata = SUVmean · VolumenProstata
• Lymphknoten- oder Fernmetastasen
Histologie nach Prostat- und Lymphadenektomie
• Prostatektomiepräpatat
– Prostataseite
– postoperativer Gleason-Score
30– postoperatives TNM-Stadium
– prozentualer Anteil des Prostatakarzinoms am Prostatavolumen
– Samenblaseninfiltration
• Lymphknotenpräparat
– Lymphknotenemetstasen
3.3 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie plus SPECT/CT
Herstellung
99m Tc-99m-MIP-1404 ist kein zugelassenes Medikament und wird im Sinne eines sogenann-
ten „Compassionate Use“ gemäß §13.2b des Arzneimittelgesetztes angewendet. Die Herstel-
lung erfolgt unter Reinraumbedingungen gemäß den Richtlinien der „Good Manifacturing
Practice“. Die radioaktive Konzentration der 99m Tc-99m-MIP-1404-Injektionslösung betrug
234 ± 19 MBq/ml mit einer radiochemischen Reinheit von 96,5 ± 1,3%. Das ergab eine
spezifische Aktivität von 18,5 ± 1,6 GBq/mg.
Untersuchung
Vor Injektion des Radiopharmakons wurden die Patienten über die Untersuchung aufgeklärt,
die schriftliche Einverständniserklärung wurde dokumentiert.
Die 99m Tc-99m-MIP-1404-Injektionslösung wurde 3-4 Stunden vor Anfertigung der szinti-
graphischen Aufnahmen intravenös appliziert. Im Mittel wurden 717,2 ± 43,3 MBq 99m Tc-
99m-MIP-1404 injiziert, was einer gewichtsbezogenen Aktivitätskonzentration von 8,7 ±
1,3 MBq/kg KG entspricht. Es zeigten sich keine pharmakologischen Nebenwirkungen. Ge-
mäß eines Standardprotokolls wurden zunächst Ganzkörperszintigraphien von ventral und
31dorsal mit einer Scangeschwindigkeit von 12 cm/min angefertigt. Im direkten Anschluss erfolgte die Akquisition einer SPECT/CT des Thorax, Abdomens und Beckens im Step-and- Shot-Mode mit körpernahem Radius mit 60 Ansichten. Die Aufnahmezeit pro Ansicht betrug 12 Sekunden. Die Aufnahmen wurden auf einem Symbia T2 Doppelkopf SPECT/CT System der Firma Siemens (Siemens Healthinieers, Erlangen, Deutschland) angefertigt. Zur Schwä- chungskorrektur und anatomischen Korrelation wurde zusätzlich ein Low-Dose-Nativ-CT (130 kV, 30 mAs) mit adaptiver Röhrenstrommodulation (CareDose4D) angefertigt. Die CT Daten wurden mit einer Schichtdicke von 3 bis 5 mm und mit B08s, B31s und B70s Kernel rekonstruiert. Für die Rekonstruktion der SPECT-Daten wurde das iterative Rekonstruktions- verfahren OSEM3D (Ordered subset and maximization / 8 Iterationen / 4 Subsets / Gauss- Filter 0 mm) mit CT-basierter Schwächungskorrektur sowie einer Korrektur für Scatter- und Punktspreizfunktionen verwendet. Auswertung Die Auswertung der Untersuchung erfolgte durch mindestens einen Facharzt für Nuklearme- dizin an einem dezidierten Befundungssystem mit der Auswertesoftware Syngo.VIA (Sie- mens Healthineers, Erlangen, Deutschland). Ganzkörperszintigrafie sowie SPECT und CT wurden parallel visualisiert, zusätzlich wurden SPECT/CT Fusionen angezeigt. Die Unter- sucher waren hinsichtlich der klinischen Informationen des Patienten nicht verblindet. Auf- fälliger Nukliduptake in der Prostata, den Lymphknoten und anderen Organen wurden do- kumentiert und bewertet. Zur Bestimmung der mittleren Radioaktivitätskonzentration inner- halb der Prostata (SUVmean) wurde eine kugelförmige VOI (Volume-of-Interest) händisch anhand der CT-Daten über der Prostata platziert, welches das komplette Prostatavolumen möglichst genau inkludiert, wobei die Inklusion von angrenzenden Weichteilen möglichst vermieden wurde. Die Bestimmung des Prostatavolumens erfolgte durch eine Messung der maximalen Ausdehnung der Prostata in Länge, Breite und Höhe sowie einer anschließenden Berechnung des Prostatavolumens unter Annahme eines Rotationselipsoid gemäß der For- mel V (cm3 ) = Länge (cm) x Breite (cm) x Höhe (cm) x µ/6. In einer Subgruppe erfolgte ein Vergleich mit den vorhandenen fachärztlichen Befunden ei- ner multiparametrischen MRT der Prostata. 32
3.4 Statistische Methoden
Als Goldstandard dienten die histopathologischen Ergebnisse nach erfolgter radikaler Pro-
statektomie mit pelviner Lymphknotendissektion. Es erfolgte die Untersuchung hinsichtlich
der Detektion des Primarius, Beurteilung der Seitenbeteiligung, einer Infiltration der Sa-
menblasen sowie dem Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Sensitivität,
Spezifität sowie positiver und negativer prädiktiver Wert wurden berechnet.
Für die statistische Auswertung wurden Excel Version 1804 (Windows Office 365) und IBM
SPSS-Statistics 25.0 verwendet.
Es wurde ein einseitiger One-Sample-Proportion-Test durchgeführt, um die statistische Si-
gnifikanz der Detektionsrate zu bestimmen.
Für den Q-Prostata wurde eine Receiver-Operating-Characteristics (ROC) durchgeführt und
die Area under the curve (AUC) und das asymptomatische 95%-Konfidenz-intervall berech-
net. Der Q-Prostata wurde mit dem Gleason-Score, dem PSA-Wert und der Inzidenz von
Metastasen nach Spearman korreliert.
In einer Subgruppenanalyse (n = 22) erfolgte ein Vergleich mit einer dezidierten multipara-
metrischen MRT hinsichtlich der oben genannten Fragestellungen.
334 Ergebnisse
4.1 Beurteilung des Primarius
4.1.1 Detektionsrate in der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
Bei der Auswertung der PSMA-Szintigrafie-Befunde wurden 31 positive Herde in der Pro-
stata detektiert. Die Detektionsrate des stanzbioptisch gesicherten Primarius lag somit bei
88,6%.
Bei vier Patienten wurde der Primarius in der PSMA-Bildgebung nicht detektiert. Drei Pa-
tienten hatten ein lokal begrenztes Karzinom mit mittlerem Risiko und ein Patient ein lokal
fortgeschrittenes Karzinom. Keiner dieser Patienten wies Lymphknotenmetastasen auf. Die
Tabellen 4.1 und 4.2 zeigen die Untersuchungsparameter dieser Patienten im Vergleich zum
gesamten Untersuchungskollektiv.
Gleason- PSA in Prostatagewicht in Tumoranteil in
Score ng/ml g %
Patientenkollektiv 7a (Median) 17 ± 24,4 61,1 ± 23,6 23,6 ± 23,2
negative Patienten 6,0 ± 1,6 53 ± 8,8 12,2 ± 10,5
Patient 3 7a 5,6 68 3
Patient 5 7b 8,0 50 30
Patient 12 7a 6,3 46 7
Patient 31 9 4,2 48 9
Tabelle 4.1: Patienten mit falsch negativem PSMA-Szintigrafie-Befund in der Prostata im Vergleich
zur gesamten Studienpopulation bezüglich Gleason-Score, PSA-Wert, Prostatagewicht und
prozentualem Tumoranteil
34applizierte Q-Prostata anti-
Aktivität in hormonelle
MBq/kg Therapie
Patientenkollektiv 8,7 ± 1,3 113,6 ± 70,3 -
negative Patienten 8,8 ± 1,6 61,6 ± 19,3 25%
Patient 3 10,2 85,1 nein
Patient 5 9,8 38,2 nein
Patient 12 8,3 64,6 nein
Patient 31 6,7 58,5 ja
Tabelle 4.2: Patienten mit falsch negativem PSMA-Szintigrafie-Befund in der Prostata im Vergleich
zur gesamten Studienpopulation bezüglich applizierter Aktivität pro Kilogramm Körpergewicht,
Q-Prostata und der Einnahme antihormoneller Therapien
4.1.2 Vergleich der Detektionsrate zwischen 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
versus MRT
Die Auswertung des MRTs ergab in 18 Fällen einen positiven Befund. Vier MRT-Aufnahmen
ergaben einen PI-RADS kleiner gleich drei und wurden negativ gewertet. Somit lag die De-
tektionsrate des Primarius bei 81,2%.
4.1.3 Beurteilung der Seitenzuordnung in der 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
Die Detektion des Primarius bezüglich der Prostataseite konnte für 29 Patienten ausgewertet
werden. Für sechs Patienten gab es entweder keinen positiven Untersuchungsbefund in der
Prostata oder keine Angabe zur Seitenlokalisation in der Histologie.
Für 18 Patienten konnte die Seite exakt zugeordnet werden, das entspricht 62%. Eine unge-
naue Zuordnung ergab sich für 11 Patienten, das entspricht 38%.
4.1.4 Vergleich der Seitenzuordnung zwischen 99m Tc-MIP-1404-Szintigrafie
versus MRT
Die Detektion des Primarius bezüglich der Prostataseite konnte im direkten Vergleich mit
dem MRT für 16 Patienten ausgewertet werden. Bei den restlichen Patienten konnte entwe-
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