"Risikoarm diagnostizieren" - Eluthia
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62 I laborwelt I Diagnostik. |transkript 4.2019
„Risikoarm
diagnostizieren“
Bisher tummelten sich auf dem deutschen Markt für nichtinvasive
Pränataltests lediglich Tests auf Chromosomenaberration.
Mitte Oktober hat die Heidelberger Eluthia GmbH den ersten Test
auf Einzelgendefekte vorgestellt. LABORWELT sprach mit CEO
Dr. Ramón Enríquez Schäfer.
Laborwelt. Herr Dr. Enríquez Schäfer, Mitte quenzierten DNA. Das ermöglicht eine
Oktober hat Ihr Unternehmen Eluthia einen viel exaktere Quantifizierung von DNA-
nicht-invasiven pränatalen (Blut-)Test (NIPT) Fragmenten als bisher und erlaubt erst-
namens Unity auf den Markt gebracht, der mals die Detektion autosomal-rezessiver
Schwangeren im ersten Trimester sagt, Genvarianten des Fetus im Blut der Mutter.
ob ihr Baby an Mukoviszidose, spinaler Die Methode beruht darauf, dass die Be-
Muskelatrophie, Sichelzellenanämie und reiche, die potentiell mutierte Nukleotide
a- oder b-Thalassämie erkranken wird. beinhalten, mit Multiplex-PCR vervielfältigt
Können Sie bitte das Testprinzip und die werden. Den Primern für die jeweilige
dahinterstehende Technologie erläutern? Einzelreaktion wird ein genetischer Mar-
Dr. Ramón ker zugesetzt, das Quantitative Counting
Enríquez Schäfer. Einer der kritischs- Enríquez Schäfer Template, kurz QCT. Da das QCT mit der
ten Punkte bei nichtinvasiven Pränatal- ist der Gründer und Geschäftsführer gleichen Effizienz amplifiziert wird wie
tests (NIPTs) ist, dass zellfreie fetale DNA der Eluthia GmbH in Heidelberg. das gesuchte PCR-Produkt und weil die
(cffDNA), die sich im Blut der Mutter be- Ausgangskonzentration des QCT bekannt
findet, quantifiziert wird. Im Schnitt sind ist, erlaubt diese Methode über die Quan-
etwa 12% der zellfreien DNA (cfDNA) im statistisch relevante Ergebnisse zu erhal- tifizierung mittels Sequenzierung eine ex-
Blut der Schwangeren fetalen Ursprungs. Es ten. Weiter erschwert wird die Analyse, akte Bestimmung der mutationstragenden
gibt kein verlässliches Kriterium, um fest- wenn es nicht um ganze Chromosomen Fragmente im analysierten Plasma.
zustellen, ob ein DNA-Stück mütterlichen geht, sondern lediglich um Chromoso-
oder fetalen Ursprungs ist. Daher muss menbruchstücke, Mikrodeletionen oder LABORWELT. Wie genau ist der Test sta-
man, um festzustellen, ob der Fetus zum Duplikationen. Am schwierigsten ist die tistisch betrachtet in den unterschiedlich
Beispiel ein überzähliges Chromosom hat, Analyse, wenn es lediglich um einzelne Ba- häufigen einzelnen Indikationen und wo
die cfDNA-Stücke aus einer Probe zählen, senaustausche geht, die einen Großteil der liegt sein medizinischer Nutzen?
dem jeweiligen Chromosom zuordnen und genannten autosomal-rezessiv vererbten
die Anzahl dann mit jener eines Referenz- Erkrankungen verursachen. Bis jetzt war Enríquez Schäfer. Der Unity-Test be-
Chromosoms vergleichen. So lässt sich fest- es nur möglich, diese Mutationen mit Hilfe steht aus zwei Einzeltests. Im ersten Schritt
stellen, ob das Zahlenverhältnis stimmt oder von invasiven Verfahren wie der Amnio- wird festgestellt, ob die Mutter Trägerin
hinsichtlich eines Chromosoms verschoben zentese zu erkennen, nicht aber mit NIPT. einer krankheitsauslösenden Genvariante
ist. Chromosom 21 macht beispielsweise Ein neues, revolutionäres Testprinzip, das ist, denn nur dann kann auch das Kind
nur 1,5% der Gesamt-DNA des menschli- die Gründer von BillionToOne entwickelt betroffen sein, da alle gesuchten Syndrome
chen Genoms aus. Wenn die Schwangere und patentiert haben, ändert die Situation rezessiv sind. Dabei ist die Detektionsrate
obendrein eine geringe fetale Fraktion hat grundlegend: Es erlaubt erstmals die ex- für die Mukoviszidose größer als 99%, für
Bildnachweis: Eluthia
– so nennt man den Anteil der cffDNA an akte, absolute Quantifizierung von DNA- die SMA ca. 95%, und für die Sichelzeller-
der gesamten zirkulierenden DNA – kann Fragmenten in einem bestimmten Blutplas- krankung bzw. die Thalassämien größer als
man sich unschwer vorstellen, wie viele ma-Volumen der Schwangeren, ausgehend 99% bzw. größer als 95%. Ist die Mutter
Fragmente man sequenzieren muss, um von der mit PCR vervielfältigten und se- Carrier, wird der zweite Schritt durchge-
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führt: die Analyse der cf-DNA des Fetus. die Erkennung der Trisomie 21 durch das IQWiG nach Auswertung der Studi-
Die analytische Sensitivität und Spezifität nichtinvasive Verfahren abzulösen. Den enlage unlängst festgestellt: „Der Effekt
liegen für diesen Schritt bei größer als Eltern erlaubt das Testergebnis eine Ent- durch die frühe Diagnose einer Sichel-
98,5%, bzw. größer als 99%. scheidung über den weiteren Verlauf ih- zellkrankheit in Verbindung mit frühen
Eine hohe Genauigkeit ist gerade bei rer Schwangerschaft auf der Basis einer Interventionsmaßnahmen ist sehr deut-
seltenen Syndromen entscheidend. Hier aussagefähigen Datengrundlage. Dieser lich, denn die Sterblichkeit sinkt um den
sind die Sensitivität und Spezifität allein Aspekt spielt beim UNITY-Test sicher Faktor 10“.
wenig aussagekräftig. Neben der hohen auch eine Rolle. Entscheidend ist aber,
Genauigkeit der Quantifizierung durch dass es etwa bei der besonders schweren LABORWELT. Sie haben den Test von
die QCT-Methode wird das Verfahren SMA Typ I, der bereits in den ersten Le- der US-Firma BilliontoOne Inc lizenziert.
dadurch noch viel exakter, dass der benswochen bis -monaten auftritt, erst- Für welche Märkte?
NIPT erst im zweiten Schritt nach Be- mals die Möglichkeit einer kausalen The-
stimmung des Trägerstatus erfolgt. Die rapie, möglicherweise sogar Heilung gibt Enríquez Schäfer. Eluthia besitzt ex-
Wahrscheinlichkeit, dass der Fetus eine - und zwar durch die antisense-Therapie klusiv die Lizenzrechte für die Märkte
krankheitsauslösende Variante trägt, Spinraza oder das Gentherapeutikum Deutschland, Österreich, die Schweiz und
wird dadurch deutlich größer. Der po- Zolgesma. Voraussetzung für die Thera- die Niederlande. Das Marktpotential ist
sitive Vorhersagewert (PPV), also die pie ist eine frühe Diagnose; pränatal ist sehr groß und kann anhand der Entwick-
Wahrscheinlichkeit, dass der Fetus tat- sie insofern sinnvoll, als dass es sich um lung von NIPTs auf die Trisomien 21, 18
sächlich betroffen ist, liegt bei 95% bei Therapien handelt, die sehr teuer sind und 13 (NIPT1) abgeleitet werden. Da der
einer fetalen Fraktion von 10% und bei und bei denen einiges an Planung erfor- NIPT1-Markt in den Niederlanden und in
immer noch exzellenten 70% für eine fe- derlich ist. Auch bei den anderen Erkran- der Schweiz durch die Erstattungssituation
tale Fraktion von nur 5 %. kungen ist eine möglichst frühe Diagnose bereits als erschlossen gilt, genießen wir
Ausgangspunkt für die Entwicklung sehr wichtig, um möglichst rasch mit der dort den Vorteil, dass die sinnvolle Er-
von NIPTs war die Überlegung, poten- Therapie beginnen zu können. Für die gänzung durch unseren UNITY-Test auf
tiell gefährliche invasive Methoden für Sichelzellerkrankung hat beispielsweise fruchtbaren Boden fallen sollte. In den
MUNICH
27 - 28 APRIL 2020
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Center // LMU Munich // Max Planck Innovation // Netval // PROvendis // TransferAllianz //
University of Pardubice // VIS www.biovaria.org
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Niederlanden entscheiden sich mehr als Ähnlich wie beim Screening auf die Tri- vieler Tests verzögert, die sinnvollerweise
50% der Frauen für einen NIPT1, der auf somien 21, 18 und 13, verfolgen wir die nachgeburtlich zum Einsatz kämen, wie
deutlich mehr Syndrome screent als auf die Argumentation, dass invasive Tests ver- beispielsweise unser ProviaTest zum Er-
Trisomien 21, 18 und 13. In Deutschland mieden werden sollen, da dort ein kleines kennen des Turner-Syndroms oder Kline-
und Österreich haben wir das Potential Restrisiko einer Fehlgeburt, das mit etwa felter-Syndroms. Stattdessen wird weiterhin
eines stark wachsenden Marktes für NIPT1. bis zu 0,5% beziffert wird, existiert. vorgeburtlich getestet, was die Zahl der
Dieses Wachstum sollte durch die Ankündi- Wir werden bis Mitte nächsten Jah- Abbrüche tatsächlich erhöht.
gung, das Screening von Risikopatientinnen res so weit sein, den Erstattungsantrag Basierend auf den Erfahrungen bei der
zu erstatten, weiteren Schub erhalten. Der zu stellen. Mitte September ist die Pu- Einführung des Trisomie 21-Screenings
Markt für NIPT1 ist in den letzten drei Jah- blikation zum Test in Nature Scientific rechne ich auch bei der Einführung des
ren um durchschnittlich 30% pro Jahr ge- Reports erschienen. UNITY-Tests mit einer polemischen De-
wachsen, wodurch wir für den UNITY-Test batte. Wir wünschen uns, dass diese et-
konservativ in den ersten zwei Jahren von LABORWELT. Erwarten Sie als Reaktion was differenzierter geführt wird und auch
einem Marktpotential von 15% bis 20% des auf die Einführung Ihres Unity-Tests eine den neuen gentherapeutischen Möglich-
Gesamt-NIPT-Marktes ausgehen. Das sind ähnlich ablehnende Reaktion von Teilen keiten Rechnung trägt.
mindestens 20.000 Tests im Jahr 2020/2021. der gesellschaftlichen Entscheidungsträger
Nach einer Erstattungsentscheidung gehen wie bei den NIPT-Tests auf die Trisomien LABORWELT. Wie wird sich der Markt für
wir von einem NIPT1-Markt von 350.000 21, 13 und 18, die unlängst in die Regel- NIPTs in Zukunft global – und in Eluthias
Tests pro Jahr aus, so dass sich etwa 70.000 versorgung aufgenommen wurden? Zielmärkten – entwickeln?
UNITY-Tests zusätzlich zu dem erstattungs-
fähigen NIPT1 ergeben. Enríquez Schäfer. Die gesellschaftliche Enríquez Schäfer. Wie verschiedene
Debatte ist leider regelmäßig von Unwis- Marktforschungsunternehmen rechnen
LABORWELT. Im Jahr 2018 hat sich die senheit und Polemik geprägt. In der Regel auch wir in den nächsten Jahren mit einem
Erstattungssituation für sequenzierungsba- wird von einigen Beteiligten sehr schnell Inanspruchnahme der NIPTs auf die Triso-
sierte Diagnostik in Deutschland geändert. die Eugenik-Keule ausgepackt, was mehr mien 21, 18 und 13 von 75% aller Schwan-
Will Eluthia dies für das Unity-Testpanel, als ärgerlich ist und dem Ernst des Themas geren. Dies gilt übrigens auch für Länder,
das mit Next-Generation- und konfirma- nicht gerecht wird. NIPTs haben gegen- in denen solche Tests in der Vergangenheit
torischem Sanger-Sequencing bestimmt über der Situation vor ihrer Einführung konservativer eingesetzt wurden. Wir ge-
wird, nutzen? Wenn ja, wie und wann? die Entscheidungsgrundlage schwangerer hen davon aus, dass mindestens 50% aller
Frauen für oder wider die Fortsetzung ih- Schwangeren, die sich für ein Screening
Enríquez Schäfer. Ja, das ist geplant. rer Schwangerschaft verbessert. Die Tests auf Trisomie 21, 18 und 13 entscheiden,
Wir halten das Screening auf die Syn- tragen aber nicht notwendigerweise dazu zusätzlich für ein Screening auf weitere
drome, die der UNITY-Test abdeckt für bei, dass es mehr Schwangerschaftsabbrü- relevante genetische Abweichungen ent-
extrem wichtig. Von daher liegt uns sehr che gibt. Nicht hilfreich ist in Deutschland scheiden, etwa auf Mikrodeletionen oder
am Herzen, dass die neue Testmöglichkeit auch das Gendiagnostikgesetz, das sehr Einzelgen-Screenings. Dies bedeutet, dass
jeder Schwangeren, die sich ein risikoloses hohe Hürden für das Screening von Neuge- der UNITY-Test sich in einem Markt mit
Screening auf diese Syndrome wünscht, borenen setzt, nicht aber für das pränatale sehr großen Potential etablieren können
zugänglich gemacht wird. Screening. Dadurch wird die Einführung wird. TG
Funktionsprinzip des Einzelgen-NIPT. Aus: Tsao et al: A novel high-throughput molecular counting method with single base-pair resolution
enables accurate single-gene NIPT. Nature Scientific Reports (2019) 9:14382
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